专利名称：左乙拉西坦在制备益智药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及左乙拉西坦在制备益智药物中的用途，属于医药技术领域。
技术背景脑血管病又称脑血管意外，脑中风或脑卒中。是由脑部血液循环障碍，导致以局部神经功能缺失为 特征的一组疾病。见于中老年人。发生脑血管意外后多产生以瘫痪、失语、失认、痴呆为主要表现形式 的功能障碍和留下各种不同程度的后遗症,既给本人造成极大的痛苦,又给家庭带来沉重的负担。较大范围或复发多次的脑血管病，可留有精rf和智力障碍。表现为记忆力和计算力下降、反应迟钝、 不能看书写字，最后发展为痴呆。甚至连吃饭、大小便均不能自理。还有的病人会出现胡言乱语、抑郁 狂躁、哭笑无常等病态人格。目前对于智能损害疾病，无特效治疗，重点在于护理和维持治疗。目前用于改善脑功能，益智的药 物主要有抗缺氧类，胆碱酯酶抑制剂，钙离子拮抗剂。抗缺氧类药物疗效较好，代表药物为吡拉西坦， 它能激活、保护脑神经元，改善各种类型脑缺氧及理化因素造成的脑损伤。促进大脑利用磷脂、氨基酸、 葡萄糖和储存能量。改善微循环，促进红细胞柔韧性，抑制血小板凝集等。用于脑动脉硬化及脑血管意 外所致的记忆和思维功能减退。对弱智儿童和轻中度老年痴呆亦有益智作用。左乙拉西坦是比利时ucb (优时比)公司开发研制的一种新型抗癫痫药，于2000年4月获FDA批 准，在美国和欧盟上市，主要用于治疗局限性及继发性全身性癲痫。目前在全球超过66个国家和地区 上市，全球有超过100万人的治疗记录,是目前美国癫痫治疗中应用最多的新型抗癲痫药物。2007年3 月10日正式在中国上市。左乙拉西坦的化学名称为(S)-a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，结构式为左乙拉西坦是一种吡咯垸酮衍生物，化学结构与现有的抗癫痫药无相关性。抗癲痫作用机制与其它抗癫痫药的作用机制不同.主要和脑内的特殊受体一突触囊泡蛋白SV2A结合，具有中枢选择性，通过参与囊泡的聚合与泡吐作用调节神经递质释放而发挥作用，对于此受体水平之上的作用机制尚在进一研究中。为了进一步探索左乙拉西坦在脑益智方面的作用，为改善脑功能治疗提供一种新型的，疗效更确切、 更安全可靠、使用方便的药物，现将本发明介绍如下 发明内容本发明为左乙拉西坦在制备益智药物中的用,，是左乙拉西坦新的临床应用 所述的用途，其益智作用为，治疗智力损伤 所述的用途，其智力损伤由脑血管病、脑外伤引起 所述的用途，左乙拉西坦可口服，每日2 3次 所述的用途，左乙拉西坦的单次服用剂量为500~1500mg 所述的用途，左乙拉西坦可与药学上可接受的辅料制成口服制剂 所述的用途，其口服制剂可为片剂，胶囊剂，颗粒剂中的任意一种。 通过以下实验进一步说明左乙拉西坦在脑益智方面的作用-1.左乙拉西坦长期大剂量用药对小鼠学习记忆的影响 药理实验l:方法(1)小鼠学习能力测试采用Y迷宫^:在暗室中进行。将小鼠移至暗室中适应30 min后开始 训练，开始时先将小鼠放入I臂端部，给予灯光信号使之适应60 s，然后在另外两臂中任一臂给予灯光信 号，示为安全区，操纵电击控制器，予以卯V， 10次/s的电刺激，以小鼠直接逃至安全区为正确反应，否 则为错误。待小鼠逃至安全区后灯光继续亮15s再熄灭，结束一次训练。此时该安全区作为一次训练的起 步点，如此连续训练25次。记录错误次数。训练时电迷宫仪电压为38V。小鼠73只，分为4组。第一第三组 ig生理盐水(Ns)，第二、第四组ig左乙拉西坦(Pir) 600mg/kg,连续30天，于第30天给药后1小时进行 迷宫训练，第一、第二组于训练前10分钟ig Ns,第三、四组ig氯胺酮(ket) 8. 5mg/kg。 结果左乙拉西坦对小鼠学习能力的影响见表l。表l左乙拉西坦对小鼠空间辨别学习能力的影响 药物 '例数 结果NS+NS 22 24.2±19.6Pir+NS 16 8.0 ±12.5NS+ket 17 25.2±16.6Pir+ket 18 18.6±12.4由表1可见，与NS+Ns组相比，Pir+NS组训练次数明显减少(P〈0.01),其余组差别均无显著性。Pir+ket 组与Ns+ket组相比差别无显著性。这些均提示左乙拉西坦能明显提高小鼠的空间辨别学习能力，氯胺酮单独应用没有造成学习记忆障碍，但此剂量的氯胺酮已可拮抗左乙拉西坦的促进记忆作用。药理实验2方法1. 1分组给药成年SD大鼠，体重180~200 g随机分为3组假手术组、脑缺血组和左乙拉西坦治 疗组，每组10只。左乙拉西坦治疗组用左乙拉西坦600mg/kg灌胃，l次/d，从手术当天开始，持续37d。 1.2手术脑缺血组和吡拉西坦治疗组大鼠用IO水合氯醛(350mg/kg)腹腔麻醉，4号手术丝线分离并双 结扎双侧颈总动脉，于远近结扎点间剪断动脉，缝合切口。假手术组仅分离双侧颈总动脉即缝合。术中维 持大鼠体温在37. 0 37. 5'C 。1.3Morris水迷宫实验术后第32天开始进行习得性实验，每天训练1次，连续4 d。每次训练时轻柔地将 大鼠从随机选取的起始点面壁放入水中，让其自由寻找平台，记录潜伏期。若大鼠在60 S内未找到平台， 人为地将其放置于平台上。无论大鼠找到平台与否，均让其在平台上停留15S。最后一次习得性实验结束 后，次日进行探索性实验。将动物在撤去平台的迷宫内自由游泳60S，以大鼠在原平台所在象限(Q3)停留 的时间占总时间(60s)的百分比作为衡量记忆保持能力的指标。为排除视觉损伤对游泳成绩的影响，进行 可视平台实验，即让平台露出水面l cm，观察大鼠l min内到达平台的时间。2结果习得性实验中，脑缺血组大鼠到达平台的时间明显长于假手术组EFP〈0. 01，而左乙拉西坦治疗 组的大鼠与脑缺血组大鼠相比，逃离潜伏期显著缩短P〈0. 01,见图l。探索性实验中，脑缺血组大鼠在Q3 象限游泳的时间百分比明显低于假手术组(21. 49±4. 13)SVS(31. 86 4-5. 24)S， P<0. 01，左乙拉西 坦灌胃可显著增加大鼠在靶象限中的游泳时间(30. 65 4-9. 31)S VS (21. 494-4. 13)S, P<0. 01，与 脑缺血组相比有显著性差异。所以左乙拉西坦可提高小鼠的学习和记忆能力。
具体实施方式
实施例l片剂处方组分用量左乙拉西坦500g淀粉35g硬脂酸镁5gCMS-Na10g90%乙醇适量共制成1000片按照常规制剂工艺制成片剂。用法口服，每次l-2片，每天2-3次实施例2:胶囊剂处方组分用量左乙拉西坦500g微晶纤维素20g微粉硅胶5g90%乙醇适量共制成1000粒按照常规制剂工艺制成胶襄剂。用法口服，每次1-2粒，每天2-3次实施例3:咀嚼片剂处方组分用量左乙拉西坦500g木糖醇200山梨醇250甜橙香精15g阿斯巴甜15g2%PVP-k30乙醇溶液适量共制成1000片按照常规制剂工艺制成咀嚼片剂。用法口服，每次l-2片，每天2-3次实施例4:泡腾片剂处方组分用量左乙拉西坦1000g柠檬酸250g碳酸氢钠280g蔗糖1500g牛奶香精50g甜橙香精10g微粉硅胶 75%乙醇溶液 共制成按照常规制剂工艺制成泡腾剂 用法口服，每次1片，每天1一2次
图l为习得性大鼠的逃离潜伏期示意图。其中系列l为脑缺血组，系列2为左乙拉西坦治疗组，系列3为假手术组。10g 适量 1000袋
权利要求
1. 本发明为左乙拉西坦新的临床应用，其特征在于，是在制备益智药物中的用途。
2. 权利耍求l中所述的用途，其特征在于，其益智作用为，治疗智力损伤。
3. 权利耍求2中所述的用途，其特征在？，其智力损伤由脑血管病、脑外伤引起。
4. 权利耍求l中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦可口服，每日2 3次。
5. 权利耍求l中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦的单次服用剂量为500 1500mg。
6. 权利耍求1-4中所述的用途，其特征在T",左乙拉两坦可与药学上可接受的辅料制成口服制剂。
7. 权利耍求5中所述的用途，其特征在于，其口服制剂包括但不仅限于片剂，胶囊剂，颗粒剂、咀嚼 片、泡腾片中的任意一种。
全文摘要
本发明涉及左乙拉西坦在制备益智药物中的用途，左乙拉西坦目前是一种疗效很好的抗癫痫药物，由于其与脑益智药吡拉西坦结构存在很大相似性，所以本发明意在进一步探索左乙拉西坦在脑益智方面的作用。为脑血管疾病造成的智力损伤寻找一种疗效更为显著，更安全可靠的治疗药物。左乙拉西坦的正常服用剂量为500～1500mg/次，每日2～3次，左乙拉西坦可与药学上可接受的辅料制成口服片剂，胶囊剂，颗粒剂。
文档编号A61P9/10GK101239059SQ20081005581
公开日2008年8月13日 申请日期2008年1月9日 优先权日2008年1月9日
发明者姚勇敢 申请人:北京润德康医药技术有限公司