专利名称：：一种治疗小儿外感发热的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗小儿外感发热的药物组合物，该组合物可用于治疗小儿上呼吸道感染以及上呼吸道感染引起的高热等症状。本发明还涉及这些药物组合物的任何一种药学上可接受的剂型——特别是颗粒剂、口服液、泡腾冲剂、泡腾片剂等，以及这些药物组合物及其剂型的制备方法。
背景技术：
：小儿外感发热的特点为发病急、病程短、热势重，常伴恶寒、咳嗽、咽痛、流涕等肺卫表证。小儿为纯阳之体，具有传变迅速的病理特点，故邪气易从阳化热，从温化火，迅速传变深入气分，出现高热、烦躁、口渴、大便秘结等症状，而一旦出现高热，多出现表证、半表半里证、里证等三证同时存在的情况，故须解表、和解少阳及清解里热。因小儿脏腑娇嫩，一遇感邪，则脾胃枢机不利，饮食易于积滞，蕴而助热，使热邪缠绵难退，故消积导滞之品不可不用。又因小儿形体未充，发病后"易虚易实"、"易寒易热"，因此病势若进一步发展，邪气则可由气入营入血，出现热扰神明或热入厥阴的惊厥、昏迷、出血等危急变证。因此，须急予疏风解表、清热解毒之重剂以挫其热势，防患于未然。本发明的药物组合物中，本发明药物组合物之柴胡、葛根辛凉解肌，透表泄热而解外来风热；银花味甘,与连翘相须，功擅轻宣疏散，四者相合则上焦风热可除。黄芩苦寒,泻火解毒，清泄肺热，合水牛角、板蓝根则清热凉血解毒之力更著；方中大黄苦寒，功擅荡涤胃肠实热，奏效迅捷，方中借其苦寒降泻之力，以治火热炎上之证。肺与大肠相表里，胃与大肠相连属，今肺胃积热,故取大黄泄热通腑，直泻肺胃火热之邪，此系脏病治腑，上病治下之法。临床上，本病患儿常有大便秘结或数日未大便者，胃肠实热之证熠然，今以大黄通下，使腹腔充血，反射性地使人体上部充血减轻,更加大黄本身及其他清热解毒药的抗菌消炎作用，而使上部炎症迅速控制与消退。便秘时肠内腐败物产生的毒素吸收入血，加重全身不适，今腑气一通，积秽尽下,邪热与毒素得以排出，故全身为之轻快，病机旋即逆转。本发明药物组合物各成分配伍清热解毒，泻火利咽，能迅速退热,减轻症状,縮短病程。
发明内容本发明的目的在于提供一种治疗小儿外感发热的药物组合物。该组合物可用于治疗小儿上呼吸道感染以及上呼吸道感染引起的高热等症状。本发明的目的还在于提供上述药物组合物的药学上可接受的剂型。本发明的另一个目的在于提供上述药物组合物的制备方法。本发明的目的是通过下述技术方案来实现的其中所述的药效成分是由下列原料制成的(份为重量单位)1、处方柴胡10-45份黄萃5-35份板蓝根100-300份水牛角5-35份连翘30-70大黄5-20份优选其中各原料的重量配比为柴胡25份黄芩15份板蓝根200份水牛角15份连翘50份大黄12份本发明的药物组合物，更优选其中包含下述重量配比的原料柴胡10-45份黄芩5-35份板蓝根100-300份葛根10-45份金银花5-35份水牛角5-35份连翘30-70份大黄5-20份最优选其中各原料的重量配比为柴胡25份黄芩15份板蓝根200份葛根25份金银花13份水牛角15份连翘50份大黄12份2、制备工艺:本发明的药物组合物，可以按照常规的药剂学制备工艺，制备成任何一种适合于临床上使用的药物剂型，如汤剂、片剂、袋泡茶、口服液剂、丸剂、散剂、胶囊剂、滴丸剂、合剂、酊剂、气雾剂、灌肠剂、薄膜剂、针剂、饮料剂、颗粒剂、外用膏剂等。本发明的药物组合物可以制成的剂型，优选以颗粒剂、口服液、泡腾冲剂、泡腾片剂等形式存在。在制备成本发明上述的药物剂型过程中，可以加入常规的药物赋型剂，例如崩解剂、粘合剂、调味剂、防腐剂、填充剂、增溶剂、助溶剂、润滑剂、色素等。本发明的药物组合物可以如下制备将上述本发明药物组合物中的各种成分按照药剂学方法制备成制剂。本发明的药物组合物颗粒剂和泡腾冲剂可以如下制备将上述本发明药物组合物中的各种成分粉碎、过筛、混合、加入适量的润湿剂或粘合剂，搅拌均匀，制成团块，用机械挤压通过筛网，干燥、过筛整粒，分级、分装即得。在制粒时加入泡腾崩解剂，可得泡腾冲剂。本发明的药物组合物泡腾片剂可以如下制备将本发明药物组合物各组方粉碎，加40%乙醇提取，提取液减压浓缩、真空干燥,制成80目干粉,加辅料混匀，加配以泡腾崩解剂(柠檬酸、碳酸氢钠)，干颗粒压片制成。本发明的药物组合物口服液可以如下制备将本发明药物组合物中柴胡提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；水牛角加水先煎煮，再与蒸馏后的药渣及连翘等四味加水煎煮合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓縮，待冷至室温，加乙醇，取上清液回收乙醇，浓縮，与挥发油合并，加入矫味剂，调节PH值至规定范围，再加水至lOOOml，搅匀，静至，滤过，灌装，灭菌，即得。将本发明药物组合物各原料按照所述比例配好，干燥、研末，混合，也可以是将上述原料加以提取制得，提取方法可以是中药制药领域的常规方法，如水提醇沉法或醇提水沉法等。依照中国药典2000年版二部制剂标准，即可制成丸剂(水丸、水蜜丸、蜜丸)、硬胶囊剂、片剂、合剂、口服液、酊剂等各种临床上可以使用的剂型。具体实施例方式下面结合实施例进一步说明本发明技术方案的实施。实施例是对发明的进一步解释，而不是限制本发明的范围。实施例l:口服液的制备方法(1)取柴胡提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；(2)水牛角加水先煎煮2次，第一次3小时、第二次2小时，再与柴胡提蒸馏后的药渣及连翘、大黄、黄芩、板蓝根等四味加水煎煮2次，第一次3小时、第二次2小时合并煎液，滤过；(3)滤液与上述水溶液合并，浓縮，待冷至室温，加乙醇，取上清液回收乙醇，浓縮，与挥发油合并，加入矫味剂，调节PH值至规定范围，再加水至1000ml，搅匀，静至，滤过，灌装，灭菌，即得。实施例2:颗粒剂的制备方法(1)取柴胡、水牛角、连翘、大黄、黄芩、板蓝根粉碎、过筛、混合、加入适量的润湿剂或粘合剂，搅拌均匀，制成团块；(2)将药粉团块用机械挤压通过筛网，干燥、过筛整粒，分级、分装即得；实施例3:泡腾片剂的制备方法(1)取柴胡、水牛角、连翘、大黄、黄芩、板蓝根粉碎；(2)药材粗粉加40%乙醇回流2—3次，每次2—3小时，滤过，滤液回收乙醇，提取液备用；(3)提取液减压浓縮、真空干燥，制成80目干粉,加辅料混匀,加配以泡腾崩解剂(柠檬酸、碳酸氢钠)，干颗粒压片制成。药理实验研究1.解热动物实验证明，本发明药物组合物口服液对啤酒酵母所致家兔发热有明显降温作用，能明显降低伤寒、副伤寒、甲乙三联菌苗所引起的家兔体温的升高。2.抗炎实验证明，本发明药物组合物口服液对二甲苯所致小白鼠耳壳炎症有明显抑制作用，对大鼠蛋清性足肿胀亦有明显抑制作用。3.抗菌体外抗菌试验结果表明，本发明药物组合物颗粒与改变剂型前的口服液,对金黄色葡萄球菌、流感杆菌、肺炎双球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、福氏痢疾杆菌等，皆有不同程度的抑制作用，其中对金黄色葡萄球菌、流感杆菌和肺炎双球菌的抑制作用，本品优于口服液。体内抗菌试验结果表明，能显著降低感染金黄色葡萄球菌小白鼠死亡率，明显延长小鼠生存时间，其效果优于口服液。4.抗病毒有报导，本发明药物组合物口服液对流感病毒甲1、甲3及乙型在鸡胚中繁殖均有明显抑制作用。本发明药物组合物口服液对FM1病毒感染后的小鼠有一定保护作用。5.镇咳、祛痰本发明药物组合物口服液可延长二氧化硫所致小鼠咳嗽的潜伏期，可减少2分钟内小鼠咳嗽次数。有促进小鼠支气管排泄酚红的作用。6.增强免疫功能动物实验证明，本发明药物组合物口服液可提高正常小鼠脾指数和胸腺指数，可促迸小鼠腹腔巨噬细胞对鸡红细胞的吞噬；且能促进正常小鼠溶血素形成。证实本品有增强免疫的功能。临床实验例为确切评价本发明的临床疗效和药物的安全性，本发明在实际临床应用中，共总结病例426例，均为有效病例并收到显著的疗效。未发现任何毒副作用，现将临床试验情况总结如下。其具体临床试验方案为(一)诊断标准1.西医诊断标准(依据全国防治感冒科研协作座谈会标准拟定)(1)临床表现以局部症状为主，全身症状可有或不明显。①局部症状流涕、喷嚏、鼻塞、有时咳嗽、咽痛、声嘶、流泪。②全身症状全身不适，畏寒，发热，头痛，头昏，四肢及腰背酸痛。(2)临床分型①轻型有明显的上呼吸道感染症状，鼻分泌物明显增加，全身症状轻微或无，自然病程2-4天。②中型局部症状较轻型严重，且有一定的全身症状，如畏寒，发热，头痛，全身不适等，自然病程l周左右。③重型有明显的上呼吸道感染症状及全身症状，如发热、全身不适、食欲不振、倦怠无力、头痛、常有咳嗽，鼻部症状较以上各型更加显著。2.中医诊断标准(依据国家中医药管理局《中医病症诊断疗效标准》1994年拟定)(1)以发热恶寒、鼻塞流涕、喷嚏等症为主，多兼咳嗽，可伴呕吐、腹泻或高热惊厥。(2)四时均有，多见于冬春，常因气候骤变而发病。(3)白细胞总数正常或减少，中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增加，单核细胞增加。3.中医证侯诊断标准(依据国家中医药管理局《中医病症诊断疗效标准》1995年)本发明主要针对于中医所认为的风寒束表证，风热犯表证，暑湿袭表证及兼证等，因此，拟定中医症候诊断标准为(1)征候①风寒束表证主症发热轻，恶寒重。次症鼻塞流涕，喷嚏。咳嗽，无汗，肢体疼痛，头痛，舌苔薄白，脉浮紧。②风热犯表证主症发热重，恶寒轻。次症有汗或无汗，头痛，鼻塞，流稠涕，咳嗽，烦热口渴，舌红苔薄黄，脉浮数。③暑湿袭表证主症高热不退，汗出不畅。次症头痛，鼻塞，流涕，咳嗽，倦怠，泛恶。舌尖红苔白腻，脉数。兼证夹痰兼有咳嗽，咳声重浊，喉中痰鸣，舌苔白腻，脉浮滑。夹食兼有腹胀，不思饮食，或伴呕吐，口中气秽，大便溏臭或秘结，舌苔垢或黄厚，脉滑。夹惊兼有惊惕，惊叫，甚至惊厥，舌尖红，脉弦数。(2)症状分级量化表l:分级量化表症状轻中重发热37.5-38°C38-39°C>39°C恶寒略感恶寒，喜偎母怀明显怕冷，须加衣被寒战，加衣被仍不解咽红肿体肿胀口呼吸流涕多喷嚏咳嗽响睡眠咯痰中痰鸣漉漉倦怠床不起泛恶能进食咽部轻度充血轻微鼻塞，不影响呼吸偶有少量流涕偶有喷嚏咳嗽轻浅，偶有咳嗽咳时偶有少量痰涎稍有疲倦，不影响活动稍有恶心，不影响进食咽峡及咽后壁充血潮红鼻塞，呼吸鼻鸣间断流涕间断喷嚏间断咳嗽，次数不频咳时有痰，喉中少量痰鸣倦怠明显，不愿活动时时泛恶，进食减少咽充血，扁桃鼻塞不通，张流涕不止，量喷嚏连连频频作咳，影咳时痰多，喉精神倦怠，卧恶心欲吐，不(二)纳入标准对象及纳入标准按照国家中药新药临床指导原则在该医院中选择符合小儿外感发热的病人，符合西医诊断标准和中医证候诊断标准者，选择1-12岁病人，并签有知情同意书的病人，共426例，其中治疗组230例，对照组196例。(三)疗效判定1.总体疗效判定标准(1)临床痊愈服药24-48小时内体温恢复正常(腋温37'C，不再回升)，临床症状、体征消失，异常理化指标恢复正常，积分值减少》95%。(2)显效服药24-48小时内体温恢复正常，临床主要症状、体征积分值减少》70%。(3)有效服药48-72小时内体温恢复正常，临床主要症状、体征积分值减少》30%。(4)无效未达到以上标准者、积分值减少不足30%。2.主要症状疗效判定标准(1)痊愈主要症状完全消失，积分值减少》95%。(2)显效主要症状积分值减少》70%。(3)有效主要症状、体征积分值减少》30%。(4)无效未达到以上标准者、积分值减少不足30%。3.对有兼夹证者，应进行合理评价。(四)治疗结果表l:疾病疗效试验结果(例(％))<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>通过以上数理统计学分析，根据表2可知，本发明药物无论其在治疗小儿外感发热病例的临床疗效方面明显高与对照组(P〈0.01，或P〈0.05)，说明本发明药物用于治疗小儿外感发热效果显著。临床实验例2依据《小儿耳鼻咽喉科》诊断标准(1)症状畏寒、咽痛、咳嗽；(2)体检咽充血、扁桃体红肿,可见黄白色脓点，脓点位于隐窝内，偶可融合成片；(3)辅检WBC10-30X107L，N0.8-0.95，CRP15-柳g/L。选取82例患儿，其中治疗组38例，年龄5-7岁24例，8-10岁14例。病程1天20例，2天16例，3天2例。外周血白细胞10-20X107L32例，〉20X109/L6例。血CRP15-25Pg/L32例，26-卿g/L6例。对照组34例，年龄5-7岁20例，8-10岁14例。病程1天19例，2天11例，3天4例。外周血白细胞10-20X107L29例，〉20X109/L5例。血CRP15-25Pg/L29例,26-40Pg/L5例。治疗方法两组均予卧床休息，多饮水，温盐水嗽口等对症处理及辅助疗法。治疗组在上述治疗基础上加服本发明药物，5-7岁10ml/次，1日3次；8-10岁10ml/次，1日4次。对照组在上述治疗基础上加服头孢噻肟抗感染治疗。疗效标准显效为治疗后1天热退，白细胞、CRP下降；有效为治疗2-3天热退，白细胞、CRP下降;无效为治疗3天不退热，白细胞、CRP未见下降。治疗结果治疗组显效17例，有效15例，无效6例，总有效率84.2%;对照组显效6例，有效9例，无效19例，总有效率44.1%。两组疗效差异有显著性意义(P〈0.01)。权利要求1、一种治疗小儿外感发热的药物组合物，其特征在于包含下述重量配比的原料柴胡10-45份黄芩5-35份板蓝根100-300份水牛角5-35份连翘30-70大黄5-20份。2、根据权利要求1所述一种治疗小儿外感发热的药物组合物，k中所述各原料的重量比为柴胡25份黄芩15份板蓝根200份水牛角15份连翘50份大黄12份3、根据权利要求1所述一种治疗小儿外感发热的药物组合物，其中还包含下述重量配比的原料-葛根10-45份金银花5-35份4、据权利要求3所述一种治疗小儿外感发热的。药物组合物，其中所述各原料的重量比为葛根25份金银花13份。5、按照权利要求1-4的药物组合物，其中所述的药学上可接受的剂型是颗粒剂、口服液、泡腾冲剂、泡腾片剂。6、一种制备权利要求1-4中任何一项的药物组合物的口服液的制备方法(1)取柴胡提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；(2)水牛角加水先煎煮2次，第一次3小时、第二次2小时，再与柴胡提蒸馏后的药渣及连翘、大黄、黄芩、板蓝根等四味加水煎煮2次，第一次3小时、第二次2小时合并煎液，滤过；(3)滤液与上述水溶液合并，浓縮，待冷至室温，加乙醇，取上清液回收乙醇，浓縮，与挥发油合并，加入矫味剂，调节PH值至规定范围，再加水至1000ml，搅匀，静至，滤过，灌装，灭菌，即得。一种制备权利要求1-4中任何一项的药物组合物的泡腾片剂的制备方法将本发明药物组合物各组方粉碎,加40%乙醇提取，提取液减压浓縮、真空干燥,制成80目干粉,加辅料混匀,加配以泡腾崩解剂(柠檬酸、碳酸氢钠)，干颗粒压片制成。7、一种制备权利要求1-4中任何一项的药物组合物的颗粒剂的制备方法(1)取柴胡、水牛角、连翘、大黄、黄芩、板蓝根粉碎、过筛、混合、加入适量的润湿剂或粘合剂，搅拌均匀，制成团块；(2)将药粉团块用机械挤压通过筛网，干燥、过筛整粒，分级、分装即得。8、一种制备权利要求1-4中任何一项的药物组合物的泡腾片剂的制备方法(1)柴胡、水牛角、连翘、大黄、黄芩、板蓝根粉碎；(2)药材粗粉加40%乙醇回流2—3次，每次2—3小时，滤过，滤液回收乙醇，提取液备用；(3)提取液减压浓縮、真空干燥,制成80目干粉,加辅料混匀，加配以泡腾崩解剂(柠檬酸、碳酸氢钠)，干颗粒压片制成。全文摘要本发明是公开了一种治疗小儿外感发热的药物组合物及其制备方法，本发明的有效成分可以与药学上可接受的辅料一起制备成口服制剂如颗粒、胶囊、片剂、口服液、泡腾片、分散片等。本发明特点是柴胡提取挥发油在与其它药材的提取清膏混合粉碎，制成不同剂型。本发明的目的是丰富用药品种，进一步满足和保障了人们的用药需求。该药物组合具该药具有清热解毒，泻火利咽的功效，用于治疗小儿上呼吸道感染以及上呼吸道感染引起的高热等症状。文档编号A61K36/634GK101485730SQ20081005629公开日2009年7月22日申请日期2008年1月16日优先权日2008年1月16日发明者王丽娟申请人:北京天科仁祥医药科技有限公司