专利名称：：盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸左旋沙丁胺醇口服药物制剂，特别是一种在口腔内不需用水即能崩解且释放缓慢的盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片及其制备方法。(二)
背景技术：
：沙丁胺醇由2个对映异构体组成，即左旋沙丁胺醇和右旋沙丁胺醇。左旋沙丁胺醇是沙丁胺醇的单一旋光异构体，左旋沙丁胺醇的药效是右旋沙丁胺醇的80倍，左旋沙丁胺醇在体内的吸收率要比右旋沙丁胺醇高，右旋体可与(3受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等卩受体相关的副作用。与消旋沙丁胺醇相比，左旋沙丁胺醇具有疗效更好、副作用更小、服用量更少等优点，左旋沙丁胺醇将取代沙丁胺醇成为缓解急性哮喘发作的首选药物。口腔速崩片(rapidlydisintegratingoraltablets,RDT)简称口崩片，是近年来国内外市场上出现的一种新型口服速释固体制剂，服用时不需用水或用极少量水，将片剂置于舌面，无需咀嚼，遇唾液即能在口腔内60s内崩解成小颗粒，患者仅需几个吞咽动作即可完成服药过程。与普通片剂相比较，口崩片具有服用方便、起效快、生物利用度高、对胃肠道的刺激作用小等特点，从而方便特殊人群如老人、婴幼儿、吞咽困难者或特殊情况下患者服用，可大大改善患者的服药依从性。口腔速崩片已成为当前新剂型领域倍受关注的研究热点，现欧美、曰本已有几十个产品上市，具有广阔的市场前景。缓释制剂(sustainedreleasepreparation)也叫长效制剂或延效制剂，系指通过适当的方法，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而达到延长药物作用、减少毒副作用等目的的一类制剂。其每日用药次数与相应普通制剂相比，至少减少一次或用药间隔有所延长，从而方便了病人用药。缓释制剂己成为新药研发的一个热点，其研制的工艺原理主要是基于溶出速度的减小(Noyes-Whitney方程)和扩散速度的减慢(Fick第一扩散定律)，但对于一个具体的制剂，往往这两方面的因素同时起作用。缓释制剂由于具有给药次数少、峰谷血药浓度波动小、胃肠道刺激反应轻、疗效持久安全等优点，而且由于开发周期短、需要投入少、技术含量增加而附加价值显著提高，越来越引起人们的重视，并得到了迅速的发展，使临床用药提高到了一个新水平。(三)
发明内容本发明的目的在于提供一种服用方便、口感好、崩解快、释放慢、生物利用度高、对胃肠道刺激作用小的盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片。本发明盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的技术方案为它包括药物活性成分盐酸左旋沙丁胺醇和辅料，辅料包括缓释材料、崩解剂、填充剂和矫味剂，按重量比的原料组成为盐酸左旋沙丁胺醇2.06份~4.12份，缓释材料24份~24.72份，崩解剂40份50份，填充剂15份~30份和矫味剂10份~15份。本发明盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的技术方案还包括这样一些技术特征1、所述的缓释材料为乙基化P-环糊精；2、所述的崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯垸酮；3、所述的填充剂为甘露醇或乳糖；4、所述的矫味剂为柠檬酸和阿斯巴甜。本发明的另一个目的在于提供一种工艺简单，成本低，适合工业化大生产的盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的制备方法。本发明盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片制备方法的技术方案为首先制备乙基化p-环糊精，再采用研磨法制备盐酸左旋沙丁胺醇乙基化(3-环糊精包合物，然后将盐酸左旋沙丁胺醇乙基化p-环糊精包合物与崩解剂、填充剂和矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片制得盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片，最后测定体外及口腔崩解时间和溶出度。本发明盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的制备方法还包括这样一些技术特征1、所述的乙基化(3-环糊精的制备方法为取卩-环糊精2.5g，溶于10mol/LNaOH溶液18.7ml中，加95%乙醇2ml，于55°C不断搅拌下，滴加硫酸二乙酯24ml，滴毕继续搅拌12h。加氨水4ml，35。C搅拌5h(使过量的硫酸二乙酯分解完全)，用盐酸中和至pH6，氯仿提取3次，分别为30ml、25ml、25ml，提取液用水洗两次，以无水硫酸钠干燥，用垫脱脂棉的漏斗过滤，减压回收氯仿，残留物用无水乙醇10ml溶解，经4号垂熔玻璃漏斗过滤，滤液减压浓縮，得白色粉末状结晶，80。C干燥24h后称重；2、所述的盐酸左旋沙丁胺醇乙基化(3-环糊精包合物的制备方法为取质量比为1:41:6盐酸左旋沙丁胺醇lg及相应量的乙基化P-环糊精放入乳钵中，加50%乙醇8mL为溶剂，研磨25min，室温减压干燥12h，其中无水氯化钙为干燥剂，少量水洗，室温减压干燥24h，过40目筛；3、所述的混合前需按处方的规定量称取各种辅料过80目筛，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇乙基化(3-环糊精包合物与崩解剂、填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法，选用0^6mm冲进行压片，片重70mg，硬度控制在25kgf，即得盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片。本发明的结论是通过如下实验得到的1、乙基化P-环糊精的制备取卩-环糊精2.5g，溶于10mol/LNaOH溶液18.7ml中，加95%乙醇2ml，于55°C不断搅拌下，滴加硫酸二乙酯24ml，滴毕继续搅拌12h。加氨水4ml，35°C搅拌5h(使过量的硫酸二乙酯分解完全)，用盐酸中和至pH6，氯仿提取3次(30、25、25ml)，提取液用水洗两次，以无水硫酸钠干燥，用垫脱脂棉的漏斗过滤，减压回收氯仿，残留物用无水乙醇(10ml)溶解，经4号垂熔玻璃漏斗过滤，滤液减压浓縮，得白色粉末状结晶，80°C干燥24h后称重为2.2g，重量收率88%。2、盐酸左旋沙丁胺醇乙基化P-环糊精包合物的制备取盐酸左旋沙丁胺醇lg及相应量的乙基化l3-环糊精(质量比为1:41:6)，放入乳钵中，加50。/。乙醇8mL为溶剂，研磨25min，室温减压干燥12h(无水氯化钙为干燥剂)，少量水洗，室温减压干燥24h，过40目筛。3、盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的处方及制备工艺处方组成盐酸左旋沙丁胺醇2.06%4.12%，缓释材料(乙基化0-环糊精)8.24%~24.72%，崩解剂(微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯垸酮)40%50%，填充剂(甘露醇或乳糖)15%30%，矫味剂(柠檬酸和阿斯巴甜)l0%~15%。制备工艺按处方的规定量称取各种辅料过80目筛，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇乙基化P-环糊精包合物与崩解剂、填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法，选用0二6mm冲进行压片，片重70mg，硬度控制在2-5kgf，即得盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片。4、盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的考察指标(1)体外崩解时间测定方法因口腔速崩片的崩解十分迅速，很难依照药典方法进行测定，根据速崩片的特性，对中国药典崩解时间的测定方法作了适当修改。即每次取l片速崩片于吊篮中，选用2mL水为介质，温度为(37士0.5)'C，从速崩片接触水面开始用秒表记时，直至颗粒完全通过筛网，每批测定6片。(2)口腔崩解时间测定方法将每批样品由6名健康志愿者品尝，允许有舌动，用秒表记录片剂在口腔中完全崩解的时间，并记录口感。(3)溶出度测定取盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片，按溶出度测定法(《中国药典》2005版二部附录XC第三法)，以0.1mol丄"250mL为溶出介质，转速lOOr'min-1，分别于0.5，1，5，10，15，20，30，45，60，120min取样5mL，同时补液，用0.45nm微孔滤膜滤过。由于盐酸左旋沙丁胺醇含量小，采用紫外法测定比较困难，因此采用显色法测定。取样品4ml加4。/。的4-氨基安替比林乙醇液0.4ml混匀，再加1%铁氰化钾溶液0.8ml混匀，最后加ln/。碳酸钠溶液0.4ml混匀，放置5min，在506nm波长处测定吸收度，并以蒸馏水加试剂作空白对照。盐酸左旋沙丁胺醇浓度在0.5~12pg/ml范围内测得的标准曲线为C=28.98lA+0.0575(r=0.9998)，平均回收率为(IOI.8±1.3)%。根据标准曲线，计算不同时间盐酸左旋沙丁胺醇的溶出量。本发明的优点在于1、本发明的主药为盐酸左旋沙丁胺醇，目前临床应用的沙丁胺醇为消旋体，沙丁胺醇由2个对映异构体组成，即左旋沙丁胺醇和右旋沙丁胺醇，其中只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，右旋体无此作用，但右旋体可与卩受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等(3受体相关的副作用。与消旋沙丁胺醇相比，左旋沙丁胺醇具有疗效更好、副作用更小、服用量更少等优点。2、本发明制备了乙基化p-环糊精，采用研磨法制备盐酸左旋沙丁胺醇乙基化P-环糊精包合物，不仅能使主药释放缓慢，不影响崩解速度，而且还能掩盖盐酸左旋沙丁胺醇的苦味，提高药物的稳定性，使盐酸左旋沙丁胺醇不易发生变旋。3、本发明选用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯垸酮三种崩解剂联合应用，使片剂具有良好的崩解性能。4、本发明采用拧檬酸、阿斯巴甜来矫味改善口感，柠檬酸的酸味能麻痹味蕾，掩盖药物的苦味和微晶纤维素的沙砾感，使片剂具有酸甜可口、入口即化的口感。5、本发明的制备方法采用粉末直接压片法，工艺简单，成本低，适合工业化大生产。6、本发明服用方便，在口腔内不需用水即能崩解，为患者提供了一种新的药物服用方式，从而方便特殊人群服用，它可以极大提高患者的顺应性，有利于有效治疗。本发明还具有崩解快，释放慢，生物利用度高，对胃肠道的刺激作用小等特点。7、本发明采用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮三种崩解剂联合应用，使片剂具有更好的崩解性能，而砂砾感则通过柠檬酸麻痹味蕾即可克服。本发明的片剂不需用水送服，服用方便，崩解快，释放慢，生物利用度高，对胃肠道的刺激作用小，适用于防治支气管哮喘，哮喘性支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。(四)图1为第一种实施方式的溶出度曲线示意图；图2为第二种实施方式的溶出度曲线示意图。具体实施方式下而结合实施例进一步描述本发明的具体实施方式。实施例1:本实施例中盐酸左旋沙丁胺醇乙基化P-环糊精包合物制备方法为取盐酸左旋沙丁胺醇lg及4g乙基化p-环糊精，放入乳钵中，加5(P/。乙醇8mL为溶剂，研磨25min，室温减压干燥12h(无水氯化钙为干燥剂)，少量水洗，室温减压干燥24h，过40目筛。盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的处方为盐酸左旋沙丁胺醇4.12份，乙基化(3-环糊精16.48份，微晶纤维素32份，低取代羟丙基纤维素8份，交联聚乙烯吡咯垸酮10份，甘露醇15.4份，柠檬酸6份，阿斯巴甜8份。制备工艺按处方的规定量称取各种辅料过80目筛，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇乙基化P-环糊精包合物与崩解剂、填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法，选用(D-6mm冲进行压片，片重70mg，硬度控制在3kgf，即得盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片。盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的考察指标(1)体外崩解时间测定方法因口腔速崩片的崩解十分迅速，很难依照药典方法进行测定，根据速崩片的特性，对中国药典崩解时间的测定方法作了适当修改。即每次取l片速崩片于吊篮中，选用2mL水为介质，温度为(37i0.5)'C，从速崩片接触水面丌始用秒表记时，直至颗粒完全通过筛网，每批测定6片，体外平均崩解时间为28秒。(2)口腔崩解时间测定方法将每批样品山6名健康志愿者品尝，允许有舌动，用秒表记录片剂在口腔中完全崩解的平均时间为25秒，该片剂崩解快，口感好，酸甜可口，无苦味，未感觉到沙砾感。(3)溶出度测定取盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片，按溶出度测定法(《中国药典》2005版二部附录XC第三法)，以0.1mol七-'250mL为溶出介质，转速lOOrmin",分别于0.5，1,5，10，15，20，30，45，60，120min取样5mL，同时补液，用0.45|im微孔滤膜滤过。取样品4ml加4。/0的4-氨基安替比林乙醇液0.4ml混匀，再加1%铁氰化钾溶液0.8ml混匀，最后加1%碳酸钠溶液0.4ml混匀，放置5min，在506nm波长处测定吸收度，并以蒸馏水加试剂作空白对照，计算不同时间盐酸左旋沙丁胺醇的溶出量，溶出度曲线如图l。实施例2:本实施例中盐酸左旋沙丁胺醇乙基化P-环糊精包合物制备方法为取盐酸左旋沙丁胺醇lg及6g乙基化P-环糊精，放入乳钵中，加50Q/。乙醇8mL为溶剂，研磨25min，室温减压干燥2h(无水氯化钙为千燥剂)，少量水洗，室温减压干燥24h，过40目筛。盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的处方为盐酸左旋沙丁胺醇2.06份，乙基化(3-环糊精12.36份，微晶纤维素32份，低取代羟丙基纤维素8份，交联聚乙烯吡咯烷酮10份，甘露醇25.58份，柠檬酸4份，阿斯巴甜6份。制备工艺按处方的规定量称取各种辅料过80目筛，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇乙基化卩-环糊精包合物与崩解剂、填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法，选用0-6mm冲进行压片，片重70mg，硬度控制在2kgf，即得盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片。盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的考察指标(1)体外崩解时间测定方法因口腔速崩片的崩解十分迅速，很难依照药典方法进行测定，根据速崩片的特性，对中国药典崩解时间的测定方法作了适当修改。即每次取l片速崩片于吊篮中，选用2mL水为介质，温度为(37i0.5)X:，从速崩片接触水面开始用秒表记时，直至颗粒完全通过筛网，每批测定6片，体外平均崩解时间为25秒。(2)口腔崩解时间测定方法将每批样品由6名健康志愿者品尝，允许有舌动，用秒表记录片剂在口腔中完全崩解的平均时间为22秒，该片剂崩解快，口感好，酸甜可口，无苦味，未感觉到沙砾感。(3)溶出度测定取盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片，按溶出度测定法(《中国药典》2005版二部附录XC第三法)，以0.1mol.L"250mL为溶出介质，转速lOOrmiif1,分别于0.25，0.5，1，5，10，15，20，30，45，60min取样5mL，同时补液，用0.45pm微孔滤膜滤过。取样品4ml加4%的4-氨基安替比林乙醇液0.4ml混匀，再加1%铁氰化钾溶液0.8011混匀，最后加1%碳酸钠溶液0.4ml混匀，放置5min，在506nm波长处测定吸收度，并以蒸馏水加试剂作空白对照，计算不同时间盐酸左旋沙丁胺醇的溶出量，溶出度曲线如图2所示。权利要求1、一种盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片，其特征在于它包括药物活性成分盐酸左旋沙丁胺醇和辅料，辅料包括缓释材料、崩解剂、填充剂和矫味剂，按重量比的原料组成为盐酸左旋沙丁胺醇2.06份～4.12份，缓释材料24份～24.72份，崩解剂40份～50份，填充剂15份～30份和矫味剂10份～15份。2、根据权利要求l所述的盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片，其特征在于所述的缓释材料为乙基化(3-环糊精。3、根据权利要求l所述的盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片，其特征在于所述的崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。4、根据权利要求l所述的盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片，其特征在于所述的填充剂为甘露醇或乳糖。5、根据权利要求l所述的盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片，其特征在于所述的矫味剂为柠檬酸和阿斯巴甜。6、一种盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的制备方法，其特征在于首先制备乙基化卩-环糊精，再采用研磨法制备盐酸左旋沙丁胺醇乙基化(3-环糊精包合物，然后将盐酸左旋沙丁胺醇乙基化p-环糊精包合物与崩解剂、填充剂和矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片制得盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片，最后测定体外及口腔崩解时间和溶出度。7、根据权利要求6所述的盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的制备方法，其特征在于所述的乙基化j3-环糊精的制备方法为取P-环糊精2.5g，溶于10mol/LNaOH溶瓶18.7ml中，加95。/。乙醇2ml，于55。C不断搅拌下，滴加硫酸二乙酯24ml，滴毕继续搅拌12h。加氨水4ml，35。C搅拌5h(使过量的硫酸二乙酯分解完全)，用盐酸中和至pH6，氯仿提取3次，分别为30ml、25ml、25ml，提取液用水洗两次，以无水硫酸钠干燥，用垫脱脂棉的漏斗过滤，减压回收氯仿，残留物用无水乙醇10ml溶解，经4号垂熔玻璃漏斗过滤，滤液减压浓縮，得白色粉末状结晶，80。C干燥24h后称重。8、根据权利要求6所述的盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的制备方法，其特征在于所述的盐酸左旋沙丁胺醇乙基化P-环糊精包合物的制备方法为取质量比为1:41:6盐酸左旋沙丁胺醇lg及相应量的乙基化P-环糊精放入乳钵中，加50%乙醇8mL为溶剂，研磨25min，室温减压干燥12h，其中无水氯化钙为干燥剂，少量水洗，室温减压干燥24h，过40目筛。9、根据权利要求6所述的盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片的制备方法，其特征在于所述的混合前需按处方的规定量称取各种辅料过80目筛，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇乙基化P-环糊精包合物与崩解剂、填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法，选用0二6mm冲进行压片，片重70mg，硬度控制在25kgf，即得盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片。全文摘要本发明涉及一种盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片及其制备方法。其中，盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片包括药物活性成分盐酸左旋沙丁胺醇和辅料，辅料包括缓释材料、崩解剂、填充剂和矫味剂，按重量比的原料组成为盐酸左旋沙丁胺醇2.06份～4.12份，缓释材料24份～24.72份，崩解剂40份～50份，填充剂15份～30份，矫味剂10份～15份，采用粉末直接压片法制成。本发明的片剂不需用水送服，服用方便，崩解快，释放慢，生物利用度高，对胃肠道的刺激作用小，适用于防治支气管哮喘，哮喘性支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。文档编号A61K31/137GK101283990SQ20081006384公开日2008年10月15日申请日期2008年1月11日优先权日2008年1月11日发明者蕾于,张宁宁,汲晨峰,胡淑娟,范玉玲,翔邹申请人:哈尔滨商业大学