一种聚酯类药物洗脱性涂层血管支架的制备方法

专利名称：一种聚酯类药物洗脱性涂层血管支架的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种材料的表面处理方法，具体地说是一种血管支架的涂层 的制备方法，属于医疗器械的技术领域。(二) 背景技术1977年Gruntzig进行了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)， 开创了介入心脏病学的新纪元。在此后的20多年中，以PTCA为基础的经皮冠状 动脉介入治疗(PCI)技术迅速发展，成为冠心病血管重建的重要手段，其疗效己 经循证医学大规模临床试验所证实。在PCI发展历程中面临的最主要问题是再狭 窄。PTCA后再狭窄发生率高达30X 50X，研究表明，再狭窄的机制主要为-①血管弹性回縮；②血管负性重塑；③血栓形成并机化；④平滑肌细胞过度增生， 细胞外基质聚集。血管内超声(IVUS)研究表明，球囊扩张术后再狭窄主要由于血 管大小的縮小.而血管壁面积的变化很小。在6个月随访中73%的晚期管腔丧 失是由于外弹力膜縮小所致。支架植入术有效地制止了血管弹性回縮及负性重 塑，使再狭窄发生率降低至20% 30%左右。但支架置入后仍有平滑肌细胞增 生，且由于不锈钢异物的存在，其平滑肌细胞增生的程度较单纯球囊扩张更为明 显。近年携带释放抑制平滑肌细胞增生药物的药物洗脱支架(DES)的临床应用， 使再狭窄率进一步显著降低。现今血管支架表面药物洗脱性涂层通常采用喷涂的方法，专利申请号为 200510045668.9的专利申请文件中公开的技术方案中，采用了自行设计的静电 喷涂装置，其原理是利用高压泵将涂料增大压力，增压后的涂料从喷嘴急速喷出， 瞬间降压，剧烈膨胀物化成极小的雾滴，并由静电发生器放电而带上电荷，在电 场引力和高压推力的共同作用下，吸附于血管支架表面。申请号为200610054046.7的专利申请文件中公开的技术方案中，采用了自 行设计的超声雾化喷涂装置，其超声雾化喷涂装置仅限于简单的控制，其不能精 确的控制涂层溶液的注入量和往复行程的速度与位移。另外专利申请号为200710021454.7的专利申请文件中公开的技术方案中，采用的超声雾化方法在血管支架表面制备了聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物为药物 载体的药物洗脱性涂层。但针对聚酯类聚合物作为药物载体(例如聚乳酸(PLA)、 聚乙交酯(PGA)、聚乳酸羟基乙酸或聚丙交酯乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL) 等以及由以上聚合物通过嵌段、接枝、共混等方式所得到的聚合物等)的涂层血 管支架的制备方法并未见公开报道。因为聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物的结构中 同时含有刚性的聚砜链段和柔性的聚氧化乙烯链段。聚氧化乙烯是一种水溶性聚 合物，具有极好的生物相容性。聚氧化乙烯与疏水性聚砜组成嵌段共聚物同时具 有亲水部分和疏水部分，因此具有两亲性。而聚酯类聚合物一般亲水性差，但水 解速度可通过分子量、单体配比调节，具有优良的生物相容性和生物可吸收性。 所以两者分属两类性质不同的聚合物，在喷涂工艺上有明显区别。不可能将超声 雾化方法在血管支架表面制备聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物为药物载体的药物洗 脱性涂层的方法直接引用到在血管支架表面制备聚酯类聚合物作为药物载体的 药物洗脱性涂层中。
发明内容本发明的目的在于提供一种可以实现对超声雾化喷涂中各个要素的精确控 制，喷涂均匀，涂层不易脱落，提高涂层材料的使用率的一种聚酯类药物洗脱性 涂层血管支架的制备方法。本发明的目的是这样实现的本发明的血管支架聚酯类药物洗脱性涂层按以下步骤进行:(1) 血管支架的清洗不锈钢支架分别用丙酮、无水乙醇、去离子水超声波振荡清洗5 15分钟，吹干、备用；NiTi合金支架先采用氢氟酸浓硝酸水=1: 8: 16 1: 2: 7或冰醋酸浓硝酸=3:7 5:5,侵蚀5 7min，之后分别用无水乙醇、去离子水超声 波振荡清洗5 15分钟，吹干、备用；(2) 涂层溶液的配制按药物聚合物载药材料=5%至40%的比例，将两者溶解到有机溶剂中，配 成浓度为0.1 10% (w/v%，即聚合物和药物的总重量与溶剂体积的比例)的均匀 涂层溶液，备用；(3) 药物洗脱性涂层的喷涂首先将配制好的涂层溶液灌制于注射器中，调节超声波发生器功率为0.1 5W、注射器中涂层溶液的注入速度为0.001 0. lml/min以及压縮气体压力为 0.2 10psi;其次，将预先清洗过的金属裸支架装夹于特定夹具上，在程序软件 界面下设定支架水平移动速度为0.01 lcm/s、支架旋转速度为10 350r/min、 旋转方向、支架运动往复次数为1 200次、、干燥气体压力为0.2 10psi、排风 系统的排风速度10 1000CFM;最后调用并启动喷涂程序，超声波发生器产生超 声波，通过传感器传至微雾化喷嘴上，涂层溶液在注射泵的动力下由注射器通过 管道输送至喷嘴的雾化面上，超声波将液体雾化成细小液滴，液滴在低速压縮气 体的带动下飞向血管支架表面，在支架表面形成一层很薄的液体层，待液体层中 有机溶剂挥发后，支架表面沉积上一层很薄的药物洗脱性涂层，其间支架在喷嘴 下方往复运动。(4)药物洗脱性涂层的干燥与消毒将喷涂后的血管支架置于室温下干燥24小时，再放入真空干燥箱中30 40 。C下干燥48小时，待干燥完毕后用环氧乙烷消毒后封装。所述的聚合物药物载体包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚乳酸羟基乙 酸或聚丙交酯乙交酯(PLGA)或聚己内酯(PCL)中的一种以及由以上聚合物通 过嵌段、接枝、共混方式所得到的聚合物。所述的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氧六 环中的一种。—所述的药物包括紫杉醇、雷帕霉素、姜黄素、肝素、环孢素A、更生霉素或 地塞米松种的一种或几种药物的复合。本发明选择聚酯类聚合物为聚合物药物载体，与聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚 物相比该类聚酯类聚合物在体内经过3-6个月最终被降解为二氧化碳和水，并被 人所代谢和排出体外。这一设计特点，使涂覆有该涂层的支架在保持了降低再狭 窄发生的同时，又有效地降低了支架术后亚急性血栓形成和血管瘤的发生，保证 了支架术后远期临床的安全性和有效性。在支架的外表面涂携带抗增生药物的聚 合物载体，在血管和组织一侧发挥其减少内膜增生的作用。同时，在面向血管在本发明中，是利用超声波震动的方式使涂料雾化，这时的雾化效率更高。同时， 支架不是固定不动的，而是可以旋转和往复运动的，使得涂层更均匀，无喷涂死 角产生。与专利申请号为200610054046.7的专利申请文件中公开的技术方案相 比，本发明中，控制注入量可以精确到0.01ml/min，水平移动速度可以精确到 0.01cm/s，可以得到更好的涂层溶液利用效率。(四)


图l-a为金属裸支架的光学形貌照片 图l-b为涂敷有PLGA药物涂层的血管支架光学形貌照片； 图2-a为涂敷有PLGA药物涂层的血管支架SEM形貌照片(30倍形貌)； 图2-b为图2中A处局部250倍形貌； 图2-c为图2中B处局部250倍形貌； 图2-d为图2中C处局部250倍形貌；图3-a为涂敷有PLGA药物涂层的血管支架球囊扩张试验后SEM形貌(为 球囊扩张后药物涂层支架30倍下表面SEM形貌)； 图3-b为图3-aA处250倍下表面SEM形貌； 图3-c为图3-aB处250倍下表面SEM形貌； 图3-d为图3-aC处250倍下表面SEM形貌。
具体实施方式
下面举例对本发明做更详细地描述实施例1血管支架聚酯类药物洗脱性涂层按以下步骤进行(1) 血管支架的清洗不锈钢支架分别用丙酮、无水乙醇、去离子水超声波振荡清洗5 5分钟，吹干、备用；NiTi合金支架先采用氢氟酸浓硝酸水=1: 8: 16 1: 2: 7或冰醋酸浓硝酸=3:7 5:5，侵蚀5 7min，之后分别用无水乙醇、去离子水超声 波振荡清洗5 15分钟，吹干、备用。(2) 涂层溶液的配制按药物聚合物载药材料=5%至40%的比例，将两者溶解到一定体积的有机 溶剂中，配成浓度为0.1 10% (w/v%，即聚合物和药物的总重量与溶剂体积的比例)的均匀涂层溶液，备用。其聚合物药物载体包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、 聚乳酸羟基乙酸或聚丙交酯乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)等以及由以上聚合 物通过嵌段、接枝、共混等方式所得到的聚合物等；有机溶剂包括二氯甲垸、氯 仿、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环等的一种；药物包括紫杉醇、雷帕霉 素、姜黄素、肝素、环孢素A、更生霉素、地塞米松等具有抗再狭窄功能的一种 或几种药物的复合。(3) 药物洗脱性涂层的喷涂 药物洗脱性涂层采用超声波雾化喷涂的方法，首先将配制好的涂层溶液灌制于注射器中，调节超声波发生器功率(超声波发生器功率调节范围为0.1 5W)、 注射器中涂层溶液的注入速度(注射器中涂层溶液的注入速度为0.001 0.1ml/min)以及压縮气体压力(压縮气体选用高纯氮气，压力为0.2 10psi) 等相关参数，使超声波雾化喷嘴处产生的溶液雾化现象达到最佳；其次，将预先 清洗过的金属裸支架装夹于特定夹具上，在程序软件界面下设定支架水平移动速 度(支架水平移动速度为0.01 lcm/s)、支架旋转速度(支架旋转速度为10 350r/min)、旋转方向(旋转方向为逆时针方向(CCW， counter-clockwise)旋转)、 支架运动往复次数(往复次数为1 200次，可获得厚度为1 200微米的药物洗 脱性涂层)、干燥气体压力(干燥气体选用高纯氮气，压力为0.2 10 ^)、排风 系统的排风速度(排风速度为10 1000CFM)等相关参数；最后调用并启动喷涂程 序，超声波发生器产生超声波，通过传感器传至微雾化喷嘴上，涂层溶液在注射 泵的动力下由注射器通过管道输送至喷嘴的雾化面上，超声波将液体雾化成细小 液滴，液滴在低速压縮气体的带动下飞向血管支架表面，在支架表面形成一层很 薄的液体层，待液体层中有机溶剂挥发后，支架表面沉积上一层很薄的药物洗脱 性涂层，从而实现药物洗脱性涂层的定向喷涂，其间支架在喷嘴下方往复运动， 支架表面不断沉积涂层，通过改变往复次数可以获得不同厚度的均匀药物洗脱性 涂层。(4) 药物洗脱性涂层的干燥与消毒 将喷涂后的血管支架置于室温下干燥24小时，再放入真空干燥箱中30 40 °C 下干燥48小时，待干燥完毕后用环氧乙烷消毒后封装。实施例2(5) 血管支架的清洗不锈钢支架分别用丙酮、无水乙醇、去离子水超声波振荡清洗15分钟，吹干、备用；NiTi合金支架先采用氢氟酸浓硝酸水=1: 8: 16或冰醋酸浓硝酸-3:7,侵蚀7min，之后分别用无水乙醇、去离子水超声波振荡清洗15分钟， 吹干、备用。(6) 涂层溶液的配制按紫杉醇聚乳酸羟基乙酸或聚丙交酯乙交酯(PLGA) =35%的比例，将两 者溶解到一定体积的有机溶剂中，配成浓度为1% (w/v%，即聚合物和药物的总 重量与溶剂体积的比例)的均匀涂层溶液，备用。(7) 药物洗脱性涂层的喷涂 药物洗脱性涂层采用超声波雾化喷涂的方法，首先将配制好的涂层溶液灌制于注射器中，调节超声波发生器功率到4W、注射器中涂层溶液的注入速度为 0.052ml/min以及压縮气体压力为5psi，使超声波雾化喷嘴处产生的溶液雾化现 象达到最佳；其次，将预先清洗过的金属裸支架装夹于特定夹具上，在程序软件 界面下设定支架水平移动速度为0.35cm/s、支架旋转速度为450r/min、旋转方向 为CCW、支架运动往复次数为20次、干燥气体压力为5psi、排风系统的排风速 度为50CMF;最后调用并启动喷涂程序，超声波发生器产生超声波，通过传感 器传至微雾化喷嘴上，涂层溶液在注射泵的动力下由注射器通过管道输送至喷嘴 的雾化面上，超声波将液体雾化成细小液滴，液滴在低速压縮气体的带动下飞向 血管支架表面，在支架表面形成一层很薄的液体层，待液体层中有机溶剂挥发后， 支架表面沉积上一层很薄的均匀药物洗脱性涂层，从而实现药物洗脱性涂层的定 向喷涂。(8) 药物洗脱性涂层的干燥与消毒 将喷涂后的血管支架置于室温下干燥24小时，再放入真空干燥箱中35 。C下干燥48小时，待干燥完毕后用环氧乙烷消毒后封装。从图1中可以看出，金属裸支架与药物涂层支架之间在光学形貌上无明显差 别，表面都呈现光亮色泽。同时，药物涂层支架表面无丝挂、粘连等现象出现， 这说明采用本工艺参数所制备的药物涂层均匀，无聚合物的堆积。均匀地分布在金属裸支架表面。从图3中可以看出，药物涂层支架表面均未出现裂纹，同时也未出现涂层剥落现象，支架表面药物涂层完好。结果表明，这种药物涂层支架在球囊扩张试验 过程中，支架表面药物涂层能够承受住相应的拉压变形，药物涂层具有良好的柔 韧性与界面结合强度。
权利要求
1. 一种聚酯类药物洗脱性涂层血管支架的制备方法，其特征是(1)血管支架的清洗不锈钢支架分别用丙酮、无水乙醇、去离子水超声波振荡清洗5～15分钟，吹干、备用；NiTi合金支架先采用氢氟酸∶浓硝酸∶水＝1∶8∶16～1∶2∶7或冰醋酸∶浓硝酸＝3∶7～5∶5，侵蚀5～7min，之后分别用无水乙醇、去离子水超声波振荡清洗5～15分钟，吹干、备用；(2)涂层溶液的配制按药物聚合物载药材料＝5％至40％的比例，将两者溶解到有机溶剂中，配成浓度为0.1～10％的均匀涂层溶液，备用；(3)药物洗脱性涂层的喷涂首先将配制好的涂层溶液灌制于注射器中，调节超声波发生器功率为0.1～5W、注射器中涂层溶液的注入速度为0.001～0.1ml/min以及压缩气体压力为0.2～10psi；其次，将预先清洗过的金属裸支架装夹于特定夹具上，在程序软件界面下设定支架水平移动速度为0.01～1cm/s、支架旋转速度为10～350r/min、旋转方向、支架运动往复次数为1～200次、干燥气体压力为0.2～10psi、排风系统的排风速度10～1000CFM；最后调用并启动喷涂程序，超声波发生器产生超声波，通过传感器传至微雾化喷嘴上，涂层溶液在注射泵的动力下由注射器通过管道输送至喷嘴的雾化面上，超声波将液体雾化成细小液滴，液滴在低速压缩气体的带动下飞向血管支架表面，在支架表面形成一层很薄的液体层，待液体层中有机溶剂挥发后，支架表面沉积上一层很薄的药物洗脱性涂层，其间支架在喷嘴下方往复运动；(4)药物洗脱性涂层的干燥与消毒将喷涂后的血管支架置于室温下干燥24小时，再放入真空干燥箱中30～40℃下干燥48小时，待干燥完毕后用环氧乙烷消毒后封装。
2、 根据权利要求1所述的一种聚酯类药物洗脱性涂层血管支架的制备方 法，其特征是-所述的聚合物药物载体包括聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸羟基乙酸、聚丙交酯乙交酯或聚己内酯中的一种以及由以上聚合物通过嵌段、接枝、共混方式所 得到的聚合物。
3、 根据权利要求1或2所述的一种聚酯类药物洗脱性涂层血管支架的制备方法，其特征是所述的有机溶剂包括二氯甲垸、氯仿、丙酮、四氢呋喃、乙 酸乙酯或二氧六环中的一种。
4、 根据权利要求1或2所述的一种聚酯类药物洗脱性涂层血管支架的制备 方法，其特征是所述的药物包括紫杉醇、雷帕霉素、姜黄素、肝素、环孢素 A、更生霉素或地塞米松种的一种或几种药物的复合。
5、 根据权利要求3所述的一种聚酯类药物洗脱性涂层血管支架的制备方法，其特征是所述的药物包括紫杉醇、雷帕霉素、姜黄素、肝素、环孢素A、 更生霉素或地塞米松种的一种或几种药物的复合。
6、 根据权利要求1所述的一种聚酯类药物洗脱性涂层血管支架的制备方法，其特征是(1) 血管支架的清洗不锈钢支架分别用丙酮、无水乙醇、去离子7jC超声波振荡清洗15分钟，吹 干、备用；NiTi合金支架先采用氢氟酸浓硝酸水=1: 8: 16或冰醋酸浓硝酸二3:7，侵蚀7min，之后分别用无水乙醇、去离子水超声波振荡清洗15分钟， 吹干、备用；(2) 涂层溶液的配制按紫杉醇聚乳酸羟基乙酸或聚丙交酯乙交酯=35%的比例，将两者溶解到 一定体积的有机溶剂中，配成浓度为1%的均匀涂层溶液，备用；(3) 药物洗脱性涂层的喷涂 药物洗脱性涂层采用超声波雾化喷涂的方法，首先将配制好的涂层溶液灌制于注射器中，调节超声波发生器功率到4W、注射器中涂层溶液的注入速度 为0.052ml/min以及压縮气体压力为5psi，使超声波雾化喷嘴处产生的溶液雾化 现象达到最佳；其次，将预先清洗过的金属裸支架装夹于特定夹具上，在程序 软件界面下设定支架水平移动速度为0.35cm/s、支架旋转速度为450r/min、旋 转方向为CCW、支架运动往复次数为20次、干燥气体压力为5psi、排风系统 的排风速度为50CMF;最后调用并启动喷涂程序，超声波发生器产生超声波，通过传感器传至微雾化喷嘴上，涂层溶液在注射泵的动力下由注射器通过管道 输送至喷嘴的雾化面上，超声波将液体雾化成细小液滴，液滴在低速压縮气体 的带动下飞向血管支架表面，在支架表面形成一层很薄的液体层，待液体层中 有机溶剂挥发后，支架表面沉积上一层很薄的均匀药物洗脱性涂层； (4)药物洗脱性涂层的干燥与消毒将喷涂后的血管支架置于室温下干燥24小时，再放入真空干燥箱中35 t下 干燥48小时，待干燥完毕后用环氧乙烷消毒后封装。
全文摘要
本发明提供的是一种聚酯类药物洗脱性涂层血管支架的制备方法。它包括血管支架的清洗；涂层溶液的配制；药物洗脱性涂层的喷涂；药物洗脱性涂层的干燥与消毒等过程。本发明选择聚酯类聚合物为聚合物药物载体，该类聚酯类聚合物在体内经过3-6个月最终被降解为二氧化碳和水，并被人所代谢和排出体外。这一设计特点，使涂覆有该涂层的支架在保持了降低再狭窄发生的同时，又有效地降低了支架术后亚急性血栓形成和血管瘤的发生，保证了支架术后远期临床的安全性和有效性。在支架的外表面涂携带抗增生药物的聚合物载体，在血管和组织一侧发挥其减少内膜增生的作用。同时，在面向血管腔侧则携带较少药物，起到了促进内皮的愈合的作用。
文档编号A61L31/12GK101279111SQ200810064508
公开日2008年10月8日 申请日期2008年5月15日 优先权日2008年5月15日
发明者孙宏涛, 莉 李, 郑玉峰 申请人:哈尔滨工程大学