专利名称：一种替比夫定咀嚼片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种口感好、服用方便、吸收迅速，能使药物吸收迅速、提高生物利用度、 快速起效的口服替比夫定口服咀嚼片的制每方法及其应用。
背景技术：
乙肝是乙型肝炎病毒感染引起的常见传染病乙肝的发病机理为乙肝病毒感染人体后病 毒本身并不直接引起肝细胞的病变只是在肝细胞内生存复制其所复制的抗原表达在肝细胞膜上激发人体的免疫系统来辨认从而对已感染发生攻击和清除反应。其中急性乙肝是机体 的免疫功能健全免疫系统被激活后识别乙肝病毒攻击已感染病毒的肝细胞并清除之；慢性 乙肝是乙肝病毒入侵后机体的免疫功能被激活但处于低下或者耐受状态机体对已感染病毒 的肝细胞反复攻击但是又不能完全清除之导致肝组织慢性炎症反复发作。慢性肝炎限定为病程至少6个月，病情无改善的持续或复发性肝炎。慢性肝炎有众多 的病因，我国当前主要是慢性乙型肝炎。我国不仅慢性肝炎的极大多数由乙型肝炎病毒(HBV) 引起，大多数其它慢性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌(HCC)，也由慢性HBV感染进展而来。 由急性乙型肝炎慢性化的慢性乙型肝炎很少，转为慢性肝炎的急性期常是轻症。急剧发病 的急性乙型肝炎很少慢性化；生存下来的暴发性乙型肝炎几乎均可完全恢复。很少数慢性 乙型肝炎由急性乙型肝炎迁延转化；绝大多数由慢性无症状HbsAg携带者(AsC)发展而来， 就这一点而言，可以认为慢性无症状携带是慢性乙型肝炎的"潜伏期"；但也有发病即是 慢性乙型肝炎表现的所谓原发性慢性乙型肝炎。世界各地HBV感染的表现不同。我国因多 在婴幼儿期感染而免疫耐受，表现长时期的病毒血症而病变轻微。临床稳定的病人也可 复发加重，常与HBe血清转换和病毒清除相关。慢性乙型肝炎常表现"沉默"，临床表现 并不经常与病变的重度一致。即使已发展为失代偿的慢性肝病，也常无急性发作的过去史。HBeAg及HBVDNA在血清中存在的时间越长，进展为肝纤维化的可能性越大。因此必须 加强抗病毒治疗，预防肝纤维化形成和发展。目前疗效肯定的抗病毒药物有两大类——干 扰素和核苷类似物。目前国内外已批准用于抗HBV治疗的核苷类似物包括拉米夫定(LAM)和恩替卡韦(ETV), 以及核苷酸类似物阿德福韦酯(ADV)。现有的核苷类似物能在短期内能有效抑制病毒复制， 服用方便而且副作用少；但治疗时间一长，病毒和宿主之间的复杂而动态的关系决定了耐 药发生的必然性。所以研发一种快速有效的抗病毒药物，尽量降低耐药发生的几率，是目 前抗乙肝研究中主要目标。替比夫定是一种新型的核苷类似物，由瑞士诺华公司于07年引入中国，目前正在进行 III期临床研究。该试验为随机、双盲、双模拟试验，对332名成年慢性乙型肝炎患者使 用替比夫定或拉米夫定的治疗效果进行为期两年的对比。该试验中大部分患者为朋eAg阳 性(290)。比夫定在抗病毒及临床疗效方面明显优于拉米夫 定。替比夫定能显著降低病毒水平(HBV DNA),下降幅度为6.22 loglO,与拉米夫定的下 降幅度5.4 loglO相比，几乎超出100万倍(pW. 0004)。此外，接受替比夫定治疗的患者 中体内病毒载量达到低于可检测病毒水平的比例也远远超过使用拉米夫定治疗的患者(分 别为70%和43%; p〈0.0001)。与使用拉米夫定治疗的患者相比，接受替比夫定治疗的患者 的治疗应答程度明显较高(分别为87%和54%; p<0.0001)。治疗应答的定义为HBV DNA水 平降低到5 loglO拷贝/mL水平以下，并伴有HBeAg转阴或ALT复常。在使用替比夫定的患者中肝酶(ALT)复常的比例高于使用拉米夫定治疗的患者(分别 为89%和76%; p=0.0033)。另外，统计显示，使用替比夫定治疗组中HBeAg转阴(仅限 于HBeAg阳性患者，是一种潜在的长期治疔应答指标)的比例也高于使用拉米夫定的治疗 组(分别为31%和20%; p=0.0473)。替比夫定治疗组的血清转换率(仅针对HBeAg阳性 患者)为25%，而拉米夫定为18%。治疗中耐药性发生的比例替比夫定为4.5%，而拉米夫 定为10%。该试验得出的数据支持了替比夫定具有良好安全性的结论。而且，该试验显示的替比 夫定和拉米夫定的总体安全性与最近公布的GLOBE研究结果十分接近。在临床不良反应方 面，替比夫定和拉米夫定的两个治疗组的结果相似，均较低。常见的不良反应包括鼻咽炎、 上呼吸道感染及乏力。正如GLOBE研究结果所示，与替比夫定相比，使用拉米夫定治疗的 患者的血清ALT升高的比例更高；与拉米夫定相比，使用替比夫定治疗的患者血清肌酸激 酶升高(无需改变用药方案)的比例更高。经检索查询，国内未见以本发明所述的替比夫定的咀嚼片制剂，也未见相关的报道。发明内容本发明的目的是提供一种口感好、服用方便、吸收迅速，能使药物吸收迅速、提高生物利 用度、快速起效的口服替比夫定口服咀嚼片的制备方法及其应用。本发明替比夫定咀嚼片除了主药替比夫定外，还含有辅料。辅料可以包括填充剂、粘合剂、 矫味剂、润滑剂等，必要时还可以加入适量色素。每个口服制剂单位中，活性成分为替比夫定， 单位制剂中活性成分的量为150 1200mg，优选为300 900mg,更优选为600mg。如果仅将 以上活性成分进行量的加倍或减半，而其本身比例不便，则应视为制剂单位活性成分与本发明 等同。由于咀嚼片要求口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择非常重要。本发明经过选择，找到了本发明咀嚼片的药用辅料，填充剂包括但不仅限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、e环糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙等中的任意一种或混合物；粘合剂包括但不仅限于水、水/醇溶液、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等中的一种或其混合物；矫味剂包括但不仅限予香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香 蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物；润滑剂包括但不仅限于微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、超微粉碎的聚 乙二醇等中的一种或几种；必要时还可以在其中添加适量的着色剂，着色剂包括但不限于如日 落黄、胭脂红、姜黄色素、果绿等。本发明所述的替比夫定咀嚼片，其制备方法可以采用粉末直接压片和湿法造粒后压片。采 用粉末直接压片，对于物料的流动性、可压性有较高的要求，因此对于物料的含水量、助流剂 的选择必须谨慎，而且在进行混合前，所有原辅料都应该进行相应的干燥。本发明所述的替比夫定咀嚼片，采用湿法造粒工艺压片时，可按照常规制剂工艺进行。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明的替比夫定咀嚼片做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。 实施例1 处方-替比夫定 600g甘露醇380g山梨醇腦g70%乙醇溶液适量纯化水适量桔子香精20g共制成1000片制备方法1. 将以上所有固体原辅料过65目筛，备用；2. 取处方量替比夫定与其他辅料混合均匀后，加入70%乙醇溶液适量制软材.16目筛制 粒，60'C干燥，16目筛整粒，备用3. 在以上颗粒中，加入桔子香精，总混均匀后，调节片重及压力7—12kgN,压片。 实施例2处方替比夫定 600g山梨醇550g预胶化淀粉100阿司帕坦20g柠檬香精10微粉硅胶20共制成1000片制备方法.-1. 取替比夫定、山梨醇、预胶化淀粉8(TC干燥0.5 1小时；2. 取微粉硅胶、拧檬香精、阿司帕坦及50g预胶化淀粉混合均匀，再采用等量递增法预 其他的原辅料混合均匀。3.混合均匀后，调节片重及压力，粉末直接压片。
实施例3
处方
替比夫定600g
蔗糖300g
微晶纤维素600g
安赛蜜20g
柠檬香精20g
滑石粉20g
2.5Xpvp505^醇溶液适量
姜黄色素适量
共制成1000片
制备方法
1. 将以上所有固体原辅料过65目筛，备用；
2. 取姜黄色素溶解于2.5^pvp50^醇溶液，搅拌均匀；
3. 取处方量替比夫定与其他辅料混合均匀后，加入上述含色素的粘合剂溶液适量制软 材.16目筛制粒，60'C干燥，16目筛整粒，备用；
4. 将以上颗粒，加入安赛蜜、拧檬香精、滑石粉，总混均匀后，调节片重及压力7—12kgN, 压片。
权利要求
1. 一种替比夫定咀嚼片，其特征在于以替比夫定为活性成分，还包含有其他的药用辅料，包括填充剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等。
2. 如权利要求1所述的咀嚼片剂，其特征在于:单位制剂中活性成分的量为150 1200mg， 优选为300 900mg,更优选为600mg。
3. 如权利要求1所述的咀嚼片剂，其特征在于所述的填充剂包括但不仅限于淀粉、微 晶纤维素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、P环糊精、碳酸钙、 磷酸氢钙、磷酸钙等中的任意一种或混合物。
4. 如权利要求1所述的咀嚼片剂，其特征在于所述的粘合剂包括但不仅限于水、水/醇溶液、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧 甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等中的一，或其混合物。
5. 如权利要求1所述的咀嚼片剂，其特^在于所述的矫味剂包括但不仅限于香草、樱杉fe、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、 蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物。必要时还可以 在其中添加适量的着色剂，如日落黄、胭脂红、姜黄色素、果绿等。
6. 如权利要求1所述的咀嚼片剂，其特征在于所述的润滑剂包括但不仅限于微粉硅胶、 硬脂酸镁、滑石粉、超微粉碎的聚乙二醇等中的一种或几种。
7. 如权利要求1所述的咀嚼片剂的制备方法，其特征在于可以采用粉末直接压片和湿 法造粒后压片。采用粉末直接压片前应将各原辅料干燥；采用湿法造粒工艺压片时，可 按照常规制剂学进行。
全文摘要
本发明以替比夫定为活性成分，还包含有其他的药用辅料，包括填充剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等。目的是提供一种口感好、服用方便、吸收迅速，能使药物吸收迅速、提高生物利用度、快速起效的口服替比夫定口服咀嚼片的制备方法及其应用。
文档编号A61K31/7042GK101254177SQ200810103350
公开日2008年9月3日 申请日期2008年4月3日 优先权日2008年4月3日
发明者陈瑞晶 申请人:北京润德康医药技术有限公司