专利名称：一种尼莫地平静脉制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及到一种用于抗高血压药用静脉制剂及其制备方法。
背景技术：
尼莫地平属双氢吡啶类钙拮抗剂。正常情况下，平滑肌的收縮依赖于Ca2'进入细胞内， 引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效地阻止Ca2进入细胞内、抑制平滑肌收縮，达到 解除血管痉挛之目的。动物实验证明，尼莫地平对脑动脉的作用远较全身其他部位动脉的作 W强L亇多，并且由于它具有很高的嗜脂性特点，易透过血脑屏障.当用F蛛网股卜隙出血的治 疗时，脑脊液中的浓度可达12. 5ng/mL容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。药理 特性是选择性扩张脑血管，而无盗血现象，在增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可拮抗 K、 5-HT、花生四烯酸，过氧化氢、TXA2、 DGF2a和蛛网膜卜腔出血所致脑血管痉挛。有向 精神性作用即抗抑郁和改善学习、记忆功能。另有降低红血球脆性，血浆粘稠性和抑制血小 板聚集作用。
尼莫地平为选择性地作用于脑血管平滑肌的钙离子拮抗剂，对缺血性脑损伤冇保护作 用，尤其是对缺血性脑血管痉孪的作用更明显，可以改善脑血流量，促进脑细胞恢复，冇保 护和促进记忆的作用，同时又可用于多种临床适应症等特点。主要用T治疗和预防蛛网膜卜 腔出血所致的脑血管痉挛，脑梗塞缺血性中风、偏头痛、突发性耳聋、老年性痴呆、脑外伤 恢复期，也可用于轻中度高血压，对高血压合并脑血管病的患者可优先选用。P，此，尼莫地 平相关制剂尤其是注射剂一直为国内临床市场一线上处方数量较多的心脑血管用药。
由丁-尼莫地平本身为一种水难溶性的分子，因此均相清澈溶液的制成是静脉注射剂制备 的研究重点，这里选择与尼莫地平相容性好且安全性好的相关辅料是处方绚成的关键，是恰 当的l:艺技术成型制剂的关键。
市售相关注射剂制备处方不一，但差异不大。处方多见丁-以不同的增溶剂、表面活性剂、 辅助增溶剂、PH调节剂、赋性剂、防腐剂、稳定剂等辅料以及一定量的溶剂纟目成，通过采 用成"助溶法"、或"包合技术"、或"脂质体制备技术"、或"纳米技术"的应川来制成澄 清液，之后制成相应剂型的注射剂。其中增溶剂一般有泊洛沙姆、吐温-80、聚氧乙烯氢化 蓖麻油、聚乙烯吡咯垸酮、丙二醇等，表面活性剂包括吐温类、司盘类及磷脂类，，辅助增 溶剂有聚乙二醇类、羟丙基-e-环糊精等，赋性剂有葡萄糖、甘油和甘露醇，溶剂有酒精、 注射用水等。
这里，吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇等辅料用輩较大时可能会产生溶血现象，
聚乙烯吡咯烷酮静脉注射时能妨碍凝血的过程，酒精对血管有一定的刺激作用，羟丙基-e -环糊精也有一定的肾毒性和致癌性的文献报道。因此，这些存在安全性问题辅料的应用，使 得市售相关注射剂难以更好地保证临床上安全用药。另外，市售一些相关溶液注射剂，虽成品本身具有良好的溶解性和稳定性，但在其使用 过程中，常出现遇冷(例如冬季)或加入稀释剂或静脉滴加过程而出现析结品的现象，这是 闪为低温或稀释或输液器壁管吸附，使得原溶液的相平衡体系被打破而致结晶析山。使用时 的结晶问题不仅会降低药品的药效，更可怕的是这会引起静脉炎、血管堵塞等严重副反应， 甚至造成致命危险。
综上所述，找到一种更安全的尼莫地平处方组成和更好更适合的注射剂制备技术和方 法，对保证临床安全用药是十分必要的。
针对尼莫地平水溶性难点的解决，国内有数篇不同方法的相关专利申请。目前有关专利 情况检索诸见于，申请号03150786.7，发明组合物含有尼莫地平和泊洛沙姆以及其他共 表面活性剂；申请号200310110369. X,组合物由尼莫地平，聚乙二醇400,吐温-80， 羟丙基-P-环糊精和注射用水组成；中请号200310112724. 7，其特征是由尼莫地平、磷 脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧剂组成；申请号 200410090422.9，注射液组合物包括 尼莫地平、磷脂、注射用精制油、等渗调节剂和适量注射用水；申请号200510119789.3， 组合物由尼莫地平、表面活性剂、聚乙二醇类溶剂、甘油和甘露醇等赋性剂组成；申请 号200710143387.6，组合物尼莫地平、山梨醇或失水山梨醇脂肪酸单脂类表面活性剂、 尼莫地平的良性溶剂、辅助增溶剂和注射用水组成；申请号02155645.8，组合物中还含 有磷脂、环糊精及其衍生物或表面活性剂。
总之，经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见本发明相同的内容报道。
发明内容
本发明的目的在于克服尼莫地平注射剂现有的制剂技术不足，为临床上本类药物的使用 提供一种疗效好且更安全、更可靠的注射剂及其制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的。本发明组分及其重量百分比为尼莫地平 0. 2mg/ml，氯化钠O. 0广10。/。(w/w)，余量为注射用水
本发明的尼莫地平静脉制剂的制备方法包括如下步骤
① 处方量的氯化钠溶于处方量适量的注射用水中，保温至一定温度恒温；
② 加入处方量的尼莫地平搅拌，使其充分溶解，然后于一定温度保温一定时间；
③ 用常用pH调节剂调节pH值5. 5 7. 5，测定含量，加注射用水定容；
④ 经0.22um的滤膜过滤，灌封于棕色安瓿瓶(或灌装于输液瓶，加塞，压盖)，115 。C灭菌30min，检漏，即得。
所述的常用pH调节剂调包括有机/无机酸类、有机/无机碱类ra调节剂及其溶液，优
选盐酸或氢氧化钠及其溶液。
所述的一定温度保温为50 80°C ,优选60 70°C 。 所述的保温一定时间是指1 4小时，优选2 3小时。本发明具有下列优点本发明组分采用"过饱和"技术制备注射剂的均相澄洁溶液，使 得处方组成更加简练。所得成品本身既具有良好的溶解性和稳定性，又不会出现贮藏和临床 使用过程中的结晶问题，可安全用于临床治疗老年性痴呆症、高血压、脑血管病、偏头痛-、 脑血管痉挛、中风等疾病并且药效显著。
具体实施方式
实施例1 处方
氯化钠 8.9g 尼莫地平0.2g
1000ral(10ml/支)
工艺将处方量的氯化钠溶于处方量2/3的注射用水中，于6(TC保温至恒温，加入处 方量的尼莫地平搅拌40min，使充分溶解，然后保温3h。然后，用盐酸调节pH值6. 0，测 定含量，加注射用水定容。经0.22um的滤膜过滤，灌装于棕色安瓿瓶中，融封，115°C 灭菌30min，检漏，即得水针制剂。
实施例2
处方
氯化钠 8.8g 尼莫地平0. 2g
1000ml(10ml/支)
T:艺将处方量的氯化钠溶于处方量2/3的注射用水中，于7(TC保温至恒温，加入处 方量的尼莫地平搅拌40min，使充分溶解，然后保温3h。然后，用氢氧化钠调节pH值6. 5， 测定含量，加注射用水定容。经O. 22um的滤膜过滤，灌装于棕色安瓿瓶中，融封，115 'C灭菌30min，检漏，即得水针制剂。
实施例3 处方
氯化钠 8. 8g 尼莫地平0.2g
1000ml(100ml/瓶)
:l:艺将处方量的氯化钠溶于处方量2/3的注射用水中，于7(TC保温至恒温，加入处 方量的尼莫地平搅拌40min，使充分溶解，然后保温3h。然后，用氢氧化钠调节pH值6. 8, 测定含量，加注射用水定容。经0.22um的滤膜过滤，灌装于棕色输液瓶中，加塞，压盖, 115。C灭菌30min，检漏，即得输液制剂。
5实施例4 处方
氯化钠 8. 7g 尼莫地平0. 2g
1000ml(100ml/瓶)
工艺将处方量的氯化钠溶于处方量2/3的注射用水中，于5(TC保温至恒温，加入处 方量的尼莫地平搅拌40min,使充分溶解，然后保温4h。然后，用氢氧化钠调节pH值7. 1 ， 测定含量，加注射用水定容。经0.22ura的滤膜过滤，灌装于棕色输液瓶中，加塞，压盖， 115。C灭菌30rain，检漏，即得输液制剂。
成品验证如下
1、主要指标检测结果 方法水针按实施例2的处方和制备工 制备样品，分别取连续三批样品按SFDA颁
指标名称 标准要求
水针无色澄明液体，味甜 外观性状输液无色澄明液体，味甜 pH值 5. 5 7. 5
澄明度 符合规定 含量 90% 110%
结论相关指标质量检测符合国家标准
:制备样品，输液按实施例3的处方和制备i:艺
的国家标准进行相关检测。结果如卜 检测结果
S080104 S080105 S080106 符合规定符合规定符合规定 符合规定符合规定符合规定
6.0 6.0 6.0 符合规定符合规定符合规定
100. 9 100. 9 100. 9
2、成品低温时溶液稳定性实验结果
方法取上述水针连续三批样品，在不同温度下放置3个月后观察。结果如下:
温度围(°C) 溶液稳定性
S080104 S080105 S080106
25 均相澄清液 均相澄清液 均相澄清液
15 均相澄清液 均相澄清液 均相澄清液
10 均相澄清液 均相澄清液 均相澄清液
5 均相澄清液 均相澄清液 均相澄清液
结论成品低温时溶液稳定性好。
3、成品加入稀释剂(氯化钠或葡萄糖)中结晶现象观察结果
方法取上述水针连续三批样品，加入稀释剂后放置12个小时后观察。结果如下:
稀释剂 结晶现象S080104 S080105 S080106
5°/。葡萄糖溶液 无结晶 无结晶 无结晶
5%葡萄糖生理盐水溶液 无结晶 无结晶 无结晶 结论成品加入稀释剂无结晶析出。
4 、不同材质静脉输液器滴加过程中结晶现象观察结果
方法取上述输液连续三批样品，用不同材质静脉输液器滴加后观察。结果如下:
输液器材质 聚氯乙烯(PVC)输液器 聚乙烯(PE)输液器
滴加时间结晶现象
H中)S080104S080105S080106S080104S080105S080106
30无结晶无结晶无结晶无结晶无结晶无结晶
60无结晶无结晶无结晶无结晶无结晶无纟n晶
90无结晶无结晶无纟吉晶无结晶无结晶无结晶
120无结晶无结晶无结晶无结晶无结晶无结晶
结论不同材质静脉输液器滴加过程中无结晶析出。
权利要求
1、一种尼莫地平静脉制剂及其制备方法，其特征在于，组分及其重量百分比为尼莫地平0.2mg/ml，氯化钠0.01~10％(w/w)，余量为注射用水。
2、 根据权利要求l，其特征在于所述的一种尼莫地平静脉制剂包括水针和输液。
3、 根据权利要求1，其特征在于所述的一种尼莫地平静脉制剂的制备方法包括如下步骤① 处方量的氯化钠溶于处方量适量的注射用水中，于一定温度保温；② 加入处方量的尼莫地平搅拌，使其充分溶解，然后于一定温度保温一定时间；③ 用常用PH调节剂调节pH值5. 5 7. 5，测定含量，加注射用水定容；④ 经0.22um的滤膜过滤，灌封于棕色安瓿瓶(或灌装于输液瓶，加塞，压盖)、灭菌、 检漏等:l:序加工，即得水针(或输液)。
4、 根据权利要求3所述的方法，其特征在于常用ra调节剂包括有机/无机酸类、有机/无机碱类pH调节剂及其溶液，优选盐酸或氢氧化钠及其溶液。
5、 根据权利要求3所述的方法，其特征在于其所述的一定温度为50 80°C，优选60 70°c。
6、 根据权利要求3所述的方法，其特征在于其所述的保温一定时间是指1 4小时，优 选2 3小时。
全文摘要
本发明涉及一种尼莫地平静脉制剂(包括水针和输液)及其制备方法。其特征在于原料是尼莫地平、氯化钠；将处方量的尼莫地平加入处方量适量的氯化钠溶液中，制备成浓溶液备用，用常用pH调节剂调pH值5.5～7.5，加注射用水定容，再经过滤、灌封(或灌装，加塞，压盖)、灭菌、检漏等工序加工，即得水针(或输液)。所得成品于低温贮藏或在临床使用时的稳定性较好，不会出现浑浊或结晶现象。
文档编号A61P9/12GK101574317SQ200810105790
公开日2009年11月11日 申请日期2008年5月5日 优先权日2008年5月5日
发明者英 安 申请人:北京瑞伊人科技发展有限公司;安 英