专利名称：来氟米特缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于类风湿性关节炎治疗的药物组合物，特别涉及以来氟米特为原料制 备而成的一种口服滴丸缓释制剂。
背景技术：
来氟米特是一种嘧啶合成抑制药，最近被广泛用于治疗类风湿关节炎，效果良好，主要 通过抑制DNA合成过程中促进嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶活性而抑制嘧啶核苷酸的合成， 同时抑制酪氨酸磷酸化，抑制白细胞介素(IL)-2基因的启动转录，从而抑制(IL)-2的产生，阻 断活化淋巴细胞的增生及细胞周期进展，减少抗体生成。来氟米特还是一种有效的各种炎症 刺激诱导的NF-kB激活的抑制剂，可抑制炎症和免疫活性，通过抑制Thl效应细胞的活化及 调节Thl淋巴细胞向Th2淋巴细胞的分化而产生对T淋巴细胞增生的抑制作用。实验观察来 氟米特对MRL/Ipr鼠有较强的抑制抗dsDNA抗体产生的作用，并能明显减轻肾小球肾炎的 病理表现，减少IgG免疫复合物在肾小球内的沉积。另椐报道，来氟米特在器官移植，红斑 狼疮等领域都有较成功的应用资料。来氟米特(Leflunomide )对治疗类风湿性关节炎效果 显著，目前市场上仅有来氟米特片剂。由于制备技术等原因，来氟米特片剂在服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、 服药次数多，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着 治疗效果。另外，片剂在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染， 一定 程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，片剂的生产工 艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能 力，也不利于提高社会的总体健康水平。发明内容本发明的目的，在于补充现有用于治疗类风湿性关节炎的口服药物一来氟米特片剂之不 足，提供一种生物利用度高，并具有快速显效，药物含量高，释药充分，释药可控，服药次 数少，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的来氟米特缓释滴丸。本发明所涉及的来氟 米特缓释滴丸，以来氟米特为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质的可药用 载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的来氟米特缓释滴 丸制备方法1.原料来氟米特[英文名]Leflunomide[化学名]5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯萄-4-异恶唑甲酰胺 [分子式]C12H9F3N202 [分子量]270.21[化学结构式]<formula>formula see original document page 4</formula>
2. 基质亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成2.1亲水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；2.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八垸醇上述可药用载体 中的一种或两种以上的混合物；3. 组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的来氟米特缓释滴丸由10-40%来氟米特和60-90%的基质，基质包括40-80%亲水性骨架材料和10-30%疏水性骨架材料。4. 制备方法按照上述组分构成，准确称取来氟米特与亲水性骨架材料和疏水性骨架 材料，预先将亲水性骨架材料和疏水性骨架材料置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后 在搅拌的同时分次加入来氟米特，直至得到含有来氟米特和基质的熔融液和/或乳浊液和/ 或混悬液备用；5. 采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴 丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在5CTC 85'C，冷 凝液的温度冷却，并保持冷凝液上部温度为4(rC l(TC，底部温度为10'C -5'C的状态；6. 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有来氟米特 和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝液中收縮成形， 即得。注冷凝液可以是液体石蜡、二甲基硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。 [有益效果来氟米特是一种嘧啶合成抑制药，最近被广泛用于治疗类风湿关节炎，效果良好，主要 通过抑制DNA合成过程中促进嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶活性而抑制嘧啶核苷酸的合成， 同时抑制酪氨酸磷酸化，抑制白细胞介素(IL)-2基因的启动转录，从而抑制(IL)-2的产生，阻 断活化淋巴细胞的增生及细胞周期进展，减少抗体生成。来氟米特还是一种有效的各种炎症 刺激诱导的NF-kB激活的抑制剂，可抑制炎症和免疫活性，通过抑制Thl效应细胞的活化及调节Thl淋巴细胞向Th2淋巴细胞的分化而产生对T淋巴细胞增生的抑制作用。来氟米特 (Leflunomide )对治疗类风湿性关节炎效果显著，目前仅有片剂。由于制备技术等原因，来氟米特片剂在服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、 服药次数多，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着 治疗效果。另外，片剂在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染， 一定 程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，片剂的生产工 艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能 力，也不利于提高社会的总体健康水平。本发明所涉及的来氟米特滴丸与其片剂相比具有以下有益效果1. 利用本发明所提供的制备方法制备而成的来氟米特缓释滴丸，所制得的产品圆整率 高、丸重差异小，完全能够满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准，因此使得 临床上用药量的准确性大为提高，生产成本降低，因此也具备了真正的工业实用性。2. 本发明所涉及的来氟米特缓释滴丸，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基 质，与来氟米特一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物 的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液， 因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效等作用。又因基质 具有疏水性骨架材料，使药物具有缓释释药，达到长效功能。3. 本发明所涉及的来氟米特缓释滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收， 不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留 的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。4. 本发明所涉及的来氟米特缓释滴丸，把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相 混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是 在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。5. 制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效 率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
具体实施方式
现以几组具体实施例，就本发明所述来氟米特缓释滴丸的制备方法作进一步说明。第一组以总重量100g计，称取基质PEG6000 20X, PEG4000 40%,硬脂酸13%，单硬脂酸甘油酯7%,原 料来氟米特20 %;按上述制备方法制备。所得产品，2小时累积释放百分率为42 54%, 6小时累积释放百分率为67 87%, 10小时累积释放 百分率为79 ％%，硬度较好，圆整度较好。第二组以总重量100g计，称取基质PEG1500 35X， PEG6000 10%， PEG4000 15%,聚乙烯吡格烷酮5%,单硬脂酸甘油酯20%，原料来氟米特15%;按上述制备方法制备。所得产品，2小时累积释放百分率为34% 47%， 6小时累积释放百分率为53 72%， 10小时累积释 放百分率为79 91%，硬度较好，圆整度较好。第三组以总重量100g计，称取基质PEG4000 30X， PEG1500 20%，硬脂酸10%，十八垸醇10%,原料来 氟米特30%;按上述制备方法制备。所得产品，2小时累积释放百分率为43% 58%， 6小时累积释放百分率为70 84%， 10小时累积释 放百分率为82 95%，硬度较好，圆整度较好。第四组以总重量1 OOg计，称取基质PEG4000 16%, PEG 1500 20 % ， PEG6000 11%,微晶纤维素3 %,硬脂 酸25%，巴西棕桐酸5%，原料来氟米特20%;按上述制备方法制备。所得产品，2}1累积释放百分率为35% 55%， 6h累积释放百分率为59 78X, 10h累积释放百分率 为79 93%,，硬度较好，圆整度较好。第五组以总重量100g计，称取基质PEG4000 40X,聚乙烯吡咯烷酮17%,硬脂酸13%，单硬脂酸甘油酯7 巴西棕桐酸6%，原料来氟米特17%;按上述制备方法制备。所得产品，2h累积释放百分率为38% 63%， 6h累积释放百分率为61 87%, 10h累积释放百分率 为75 94%，硬度较好，圆整度较好。第六组以总重量100g计，称取基质PEG6000 26X，微晶纤维素14%,巴西棕桐酸7%，十八烷醇13%，原 料来氟米特40%;按上述制备方法制备。所得产品，21!累积释放百分率为40% 68%, 6h累积释放百分率为72 85X, 10h累积释放百分率 为83 96%，硬度较好，圆整度较好。第七组以总重量100g计，称取基质PEG1500 30%, PEG4000 15%,单硬脂酸甘油酯10%,硬脂酸10%， 原料来氟米特35%;按上述制备方法制备。所得产品，2h累积释放百分率为45% 66%， 6h累积释放百分率为65 84%, 10h累积释放百分率 为81 96%，硬度较好，圆整度较好。第八组以总重量100g计，称取基质PEG1500 20%, PEG6000 20%，微晶纤维素10%,单硬脂酸甘油酯10 %，巴西棕桐酸13%，十八垸醇7%，原料来氟米特20%;按上述制备方法制备。所得产品，2h累积释放百分率为33% 57%， 6h累积释放百分率为63 79X, 10h累积释放百分率 为80 91%，硬度较好，圆整度较好。
权利要求
1. 一种用于治疗类风湿性关节炎的来氟米特缓释滴丸及其制备方法，其特征在于以来氟米特为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，按一定的组分构成一起制备而成，其中1.1所述亲水性骨架材料是由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.2所述疏水性骨架材料是由硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.3所述组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的来氟米特缓释滴丸由10-40％来氟米特和60-90％的基质组成，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。
2. 根据权利要求1所述来氟米特缓释滴丸的其制备方法，其特征在于由下述方法制备； 2.1按照权利要求1.3所述组分构成，准确称取来氟米特与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，预先将亲水性骨架材料和疏水性骨架材料置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后 在搅拌的同时分次加入来氟米特，直至得到含有来氟米特和基质的熔融液和/或乳浊液和/ 或混悬液备用；2.2采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴 丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50°C 85°C，冷 凝液的温度冷却，并保持冷凝液上部温度为4(rC l(TC，底部温度为1(TC -5r的状态；2.3待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝液的温度分别稳定达到上述状态时，将含有来氟米特 和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收缩成形， 即得。
3. 如权利要求2所述的来氟米特缓释滴丸制备方法，其特征在于所述冷凝液是二甲 基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明公开了一种用于类风湿性关节炎治疗的药物组合物。本发明的目的，在于补充现有用于治疗类风湿性关节炎的口服药物—来氟米特片剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速显效，药物含量高，释药充分，释药可控，服药次数少，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的来氟米特缓释滴丸。本发明所涉及的来氟米特缓释滴丸，以来氟米特为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质的可药用载体一起制备而成。
文档编号A61P29/00GK101269018SQ200810111778
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司