专利名称：磷酸川芎嗪缓释滴丸及其制备方法
磷酸川芎嗪缓释滴丸及其制备方法[技术领域] 本发明属于磷酸川芎嗪药用制剂的技术领域，具体涉及一种磷酸川芎嗪缓释 滴丸及其制备方法。[背景技术] 川芎嗪为伞形科植物川芎的成分之一，现为人工合成产品。常用其盐酸盐或 磷酸盐，由于其磷酸盐较为稳定，不易升华，较盐酸盐更有优势，本品具有抗血小板聚集的 作用，并对已聚集的血小板有结聚作用；尚能扩张小动脉，改善微循环和脑血流，产生抗血 栓形成和溶血栓作用。适用于闭塞性血管疾病，脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛等。 对缺血性脑血管疾病的急性期恢复期及其后遗症，如脑供血不足、脑血栓形成，脑栓塞、脑 动脉硬化等。另据有关报道，川芎嗪因具有钙拮抗剂样作用，其临床新用途不断被发掘出来1. 穴位注射治疗冠心病取背部膈俞穴将4毫升药液在进针得气后沿脊柱方向进入2 3 厘米再注药，每円l次，连用10天，不仅可明显改善患者的自觉症状，且心功能和血流变指 标亦明显进步。2. 宫腔内给药治疗输卵管不通川芎嗪直接宫腔内给药可活血消肿改善局部微循环，促 进斑痕粘连吸收而再通输卵管。方法为500毫克加生理盐水10毫升，用双腔管将药液缓缓注 入子宫腔流经输卵管，于停经后3 7天给药，3天1次，共3次，月经前15天停药。l疗程 再通率达66%， 2疗程再通率达88%。3. 膝关节骨性关节炎患者关节囊和滑膜静脉内均有红细胞堆积，微循环瘀滞，而使软 骨退变，本剂可对抗上述病变。可于常规穿刺抽尽关节积液后，注入4毫升药液，每周1次， 6次为1疗程，有效率90%。4. 止痛利用本剂的中枢镇静、钙拮抗作用，每次40毫克肌注，对急性胃肠炎、溃疡病、 原发性痛经等导致的急性腹痛有效率83. 8%，肾绞痛有效率90%。5. 肺间质纤维化大剂量川芎嗪能改善肺泡及肺间质血液循环，解除毛细血管和支气管 痉挛，减少局部渗出，降低肺动脉高压，从而改善肺功能。以1.0克加入500毫升液体中静 滴，每天1次，20次为1疗程，2 3疗程即有明显效果。6. 小儿哮喘及支气管肺炎在常规疗法的基础上加用本品3 5毫克/每公斤体重静滴， 每日1次，可迅速缓解症状，縮短病程。7. 病毒性肝炎每日静滴200毫克，对改善患者的肝功能、縮短病程有显著疗效。 一般 3周为l疗程。8. 术后粘连性肠梗阻方法为100毫克加入250毫升液体中静滴，肌注冬眠灵25毫克， 一日重复用2次， 一日用药缓解66%， 3天内缓解88%。9. 肾脏疾病对急慢性肾炎、肾病、慢性肾衰及糖尿病肾损害，在常规治疗的基础上加 用本剂，每日静滴160 200毫克(糖尿病肾病用400 1000毫克)，14天为1个疗程，2疗 程后对降低血压、增加尿量、改善肾功能和血液生化代谢指标均有较好效果。由上可见，川芎嗪对于多种疾病的治疗都具有良好的效果，是医学界不可或缺的一种主 要治疗药物。利用现有技术得到的川芎嗪制剂，常用的有注射液、输液剂以及片剂等。由于制备技术 等原因，片剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度 较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。川芎嗪注射液和输液，不良 反应较少且轻微，偶有胃部不适、口干、嗜睡等，脑出血及有出血倾向者忌用。同时也还存 在着操作难度大，患者痛苦也大的缺点。[发明内容] 本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，药效 稳定，作用时间长久，服用次数少，无毒、副作用，且使用携带方便的膦酸川芎嗪缓释滴丸 及其制备方法。可采取下述方法得到本发明所涉及的膦酸川芎嗪缓释滴丸。以磷酸川芎嗪为主要原料，按照一定的比例，加入亲水性骨架材料和疏水性骨架材料等 作为基质配置而成。具体如下(1)处方磷酸川芎嗪中文名磷酸川芎嗪，正式品名为2， 3， 5， 6-四甲基吡嗪磷酸盐制备方法1. 组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的磷酸川芎嗪缓释滴丸由10-35%磷 酸川芎嗪和50-90%的基质组成，基质包括30-55%亲水性骨架材料和20-40%疏水骨架材料。2. 上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG)6000或脂酸聚烃氧(40)酯它们的混合物组成。3. 上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸它们的混合物组成。4. 制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并 搅拌使之溶融，加入相应比例的磷酸川芎嗪，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药 液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。5. 上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55'C 85'C。6. 上述制备方法中，所述冷凝液是大于150#二甲基硅油。7. 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为40'C 6(TC，底部的温度为-2'C 5。C。[有益效果]本发明所涉及的药物制剂，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质与磷酸川芎 嗪原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积 增大，且基质具有亲水、疏水两重性，对药物不但具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒 或溶液，使药物的溶解和吸收加快。同时也具有缓释释药作用，使血药浓度平稳，药物作用 时间持久，从而提高了生物利用度，发挥速效、长效作用等。与传统"片剂、胶囊、注射液"等给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制 备的缓释滴丸，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入 循环系统。由于不经肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有了疗效迅 速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性 毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广。与口服的片剂或胶囊相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂、胶囊等 口服制剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化， 并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更准确 地掌握用药剂量，可有效地避免片剂的每次服用半片或四分之一片等模糊概念的缺点。制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、 劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护；制备滴丸需要采用高科技手 段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片 剂的50%以下。本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此， 药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影 响，从而保证了药品的质量。对于易氧化或易挥发的药物溶于基质后，可增加其稳定性，掩 盖不良味道。[最佳实施方式]本发明所涉及的膦酸川芎嗪缓释滴丸的制备工艺，最佳实施方式如下 称取一定比例的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，将基质置于加热容器内边 加热边搅拌使之溶融，再加入相应比例的膦酸川芎嗪，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或 混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55 — 85'C，冷凝液 上部的温度为40 — 60'C，底部的温度为-2 — 5'C;成形后取出。实施例一以总重量100g计，称取基质PEG4000 30%， ^嗪27%;按上述方法制备。所得产品，释放度合格，圆整度较好。PEG6000 10%，硬脂酸33%，原料膦酸川实施例二以总重量100g计，称取基质PEG4000 40X， PEG6000 15%,硬脂酸35%，原料膦酸川 芎嗪10%;按上述方法制备。 释放度合格，圆整度较好。实施例三以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯20%， PEG6000 10%，单硬脂酸甘油酯43%，原料膦酸川芎嗪27%;按上述方法制备。 所得产品，释放度合格，圆整度较好。实施例四以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯30%， PEG6000 15%，单硬脂酸甘油酯20%，原料膦酸川芎嗪35%;按上述方法制备。 所得产品，释放度合格，圆整度较好。实施例五以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯10%， PEG4000 10%， PEG6000 10%，硬脂酸30%，单硬脂酸甘油酯10%，原料膦酸川芎嗪30%;按上述方法制备。 所得产品，释放度合格，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。
权利要求
1. 一种磷酸川芎嗪缓释滴丸及其制备方法，其特征在于按照重量百分比计算，本发明所涉及的磷酸川芎嗪缓释滴丸由10-35％磷酸川芎嗪和50-90％的基质组成，基质包括30-55％亲水性骨架材料和20-40％疏水性骨架材料。
2. 根据权利要求1所述亲水性骨架材料，其特征在于由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二 醇(PEG)6000或脂酸聚烃氧(40)酯它们的混合物组成。
3. 根据权利要求1所述的疏水骨架材料，其特征在于由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸它们 的混合物组成。
4. 根据权利要求1所述磷酸川芎嗪缓释滴丸，其特征在于制备方法为先称取所述的亲 水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的磷 酸川芎嗪，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中， 成形后取出，即得。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为55'C 85'C。
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于150#二甲基硅油。
7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为4(TC 6(TC， 底部的温度为-2'C 5'C。
全文摘要
本发明属于磷酸川芎嗪缓释制药技术领域，具体涉及一种磷酸川芎嗪缓释滴丸及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速显效，药效稳定，奏效时间长久，服用次数少，无毒、副作用，且使用携带方便的膦酸川芎嗪缓释滴丸及其制备方法。
文档编号A61P7/00GK101269031SQ20081011182
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司