专利名称：右旋布洛芬缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于抗炎、镇痛、解热的药物制剂，特别涉及以右旋布洛芬为原料制备而成 的一种口服缓释药物制剂。
背景技术：
右旋布洛芬为非甾体类消炎药，主要是抑制环氧化酶及前列腺素的合成而达到抗炎、镇痛作 用，并通过下丘脑体温调节中心而起解热作用。极具推广应用价值。目前临床上多用于l.缓解类 风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发 作期或持续性的关节肿痛病状，无病因治疗及控制病程的作用；2.治疗非关节性的各种软组织风 湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等；3.急性的轻、中度疼痛如； 手术后、创伤后、老损后、原发性痛经、牙痛、头痛等4.对成人和儿童的发热有解热作用。目前，上市的右旋布洛芬仅有片剂、胶囊和栓剂，而片剂及胶囊剂等口服制剂存在着吸收缓 慢、首过效应强、生物利用度低、不便于老年人等特殊病症时的减量服用等缺点。栓剂的主要问 题是服用不方便，其适用人群仅规定在小儿患者。并无任何缓释制剂见诸报道。固体分散体(soliddispersion, SD)是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系，通 常采用速释性固体分散体载体材料如水溶性高分子载体获得的SD，能大幅度减小难溶性药物的 粒度，增大其扩散面积，显著增加其溶解度和溶出速度，从而提高药物的生物利用度。SD可进 一步制成滴丸剂、片剂等。近年来，为满足长效目的，出现了采用缓释性固体分散体载体材料即 难溶性载体制得的SD，能延缓或控制药物释放，从而使SD的研究应用进入了新的发展阶段，同 时为制备缓释制剂开辟了 一条新途径(唐春发.水飞蓟素缓释滴丸的研制及其体外释放特性.中国 药师2005年第8巻第4期第273页)。利用固体分散体技术，采用易溶性和/或难溶性材料为载体，以熔融法或溶剂熔融法等技术 制备的固体分散体，即缓释滴丸，实为一种固态的液体制剂。从制备过程和成本角度考虑，缓释 滴丸与目前市场上使用的缓释片剂或缓释胶囊等比较滴丸仅需混合、溶料，滴制过程；无需制 软材、制粒、干燥、整粒、压片或装囊等过程，因此，缓释滴丸的工艺更简单，工序更少，由于 滴丸是在液体的状态下制备的，所以在生产中无污染、无粉尘，自动化程度更高，成本明显低于 片剂和胶囊剂。以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点， 但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一 些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而成的右旋布洛芬缓释滴丸，在长期室温贮存 条件下有关物质增多等。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使 右旋布洛芬本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多，使得释 药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。发明内容本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种右旋布洛芬缓释滴丸制剂。本发明所涉及 的右旋布洛芬缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素E，有效的克服了 现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释 药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。采用下述制备方法即可制得本发明所涉及的右旋布洛芬缓释滴丸。主要成分原料右旋布洛芬化学名S (+) -2 (4-isobutylphenyl) Propionic acid英文名Dexibuprofen分子式C13H1802分子量206.28结构式<formula>formula see original document page 4</formula>制备方法1. 组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的右旋布洛芬缓释滴丸由10-40%右旋布 洛芬和60-90%的基质和0.5-5%稳定剂组成，基质包括40-80%亲水性骨架材料和10-30%疏水骨 架材料。2. 上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000 或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合物组成。3. 上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素 或它们的混合物组成。4. 上述组分中，所述的稳定剂由维生素E组成。5. 制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌 使之溶融，加入相应比例的右旋布洛芬，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下， 将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。6. 上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55'C 85"C。7. 上述制备方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。8. 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20'C 30'C,底部的温度为-4'C l(TC。布洛芬由等量的右旋布洛芬和左旋布洛芬组成，作为抗炎和镇痛药临床应用已有30年，被认 为是最安全的非甾体类抗炎药(NSAID〉，而且是一种非处方药。但是布洛芬仍然有包括胃肠道毒 性、水钠潴留、肾灌注降低及过敏反应等多种副反应,发生率达15^ 30M。为开发更安全的NSAID, 两种药物被推荐环氧化酶-2抑制剂和NSAID的纯空间对应体，尤其是右旋布洛芬。1996年，右 旋布洛芬在奥地利开始广泛用于治疗类风湿性关节炎，作为一种新的NSAID,由于它是布洛芬的纯 空间对应体，而且人们对布洛芬已有大量临床经验，因此很快被接受认可(沈灏.右旋布洛芬 的临床应用.现代诊断与治疗.2003; 14(3) :175)。右旋布洛芬为非甾体类消炎药，主要是抑制环氧化酶及前列腺素的合成而达到抗炎、镇痛作 用，并通过下丘脑体温调节中心而起解热作用。极具推广应用价值。目前临床上多用于l.缓解类 风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发 作期或持续性的关节肿痛病状，无病因治疗及控制病程的作用；2.治疗非关节性的各种软组织风 湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等；3.急性的轻、中度疼痛如；有益效果手术后、创伤后、老损后、原发性痛经、牙痛、头痛等；4.对成人和儿童的发热有解热作用。据文献报道，右旋布洛芬缓释胶囊是一种有利于保持平稳血药浓度，保持有效的镇痛效果的 缓释口服剂型，可减少服用中的副作用，减少服药次数，对提高患者的依从性具有实际意义。但 缓释胶囊的制备工艺复杂，对设备的要求高。 一般要先制备空白丸，再在此基础上制成含药丸芯， 再进一步包衣、装囊等过程，还会带来一定的污染，从而给环境和生产工人的健康造成影响。然 而，目前国内外还尚无右旋布洛芬的缓释制剂问世。以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点， 但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期C存中就会产生一 些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而成的右旋布洛芬缓释滴丸，在长期室温贮存 条件下有关物质增多等。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使 右旋布洛芬本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多、色泽变 化，使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种右旋布洛芬缓释滴丸制剂。本发明所涉及 的右旋布洛芬缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了维生素E,有效的克服了现有技 术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分， 释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。具体实施方法第一组以总重量100g计，称取基质PEG4000 40%, PEG6000 10%, PEG10000 10%,硬脂酸ll %，单硬脂酸甘油酯17%,稳定剂维生素E2X，原料右旋布洛芬10%;将基质于置于加热容 器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的右旋布洛芬，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅 拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔 融时的温度为55'C，冷凝液上部的温度为20'C，底部的温度为-4'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为35 55%, 6小时累积释放百分率为62 82%， 10小 时累积释放百分率为75 95%,连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第二组以总重量100g计，称取基质PEG4000 10%, PEG6000 20%, PEG 10000 30%，硬脂酸ll %,单硬脂酸甘油酯8.5%,稳定剂维生素E0.5X，原料右旋布洛芬20%;将基质于置于加热 容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的右旋布洛芬，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E 搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热 熔融时的温度为65'C，冷凝液上部的温度为30'C,底部的温度为O'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为48% 68%, 6小时累积释放百分率为75 95%, 10 小时累积释放百分率为80 100%,连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第三组以总重量00g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 10%, PEG10000 20%,硬脂酸10%，羟丙甲基纤维素7%，稳定剂维生素E3X,原料右旋布洛芬40%;将基质 于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的右旋布洛芬，充分搅拌，再加入稳定剂 维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中， 其中，加热熔融时的温度为75'C,冷凝液上部的温度为2(TC，底部的温度为0'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为35% 55%， 6小时累积释放百分率为60 80%， 10 小时累积释放百分率为70 卯％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第四组-以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 15%, PEG10000 30%,单硬脂酸甘油酯2%，羟丙甲基纤维素8%,稳定剂维生素E5X，原料右旋布洛芬30%; 将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的右旋布洛芬，充分搅拌，再加入 稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝 柱中，其中，加热熔融时的温度为85°C,冷凝液上部的温度为30°C，底部的温度为5t:;成形 后取出。所得产品，211累积释放百分率为39% 59%， 6h累积释放百分率为64 84M， 10h累积释 放百分率为76 96%，，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第五组-以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 10%， PEG6000 30%,硬脂酸5%，单硬脂酸甘油酯3%，羟丙甲基纤维素10%，稳定剂维生素E2X，原料右 旋布洛芬30%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的右旋布洛芬， 充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有 二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65'C,冷凝液上部的温度为2(TC，底部的 温度为4'C;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为42% 62%, 6h累积释放百分率为69 89X, 10h累积释 放百分率为76 96%,连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第六组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%， PEG4000 20%, PEG6000 20%, PEG10000 20%,硬脂酸11%,单硬脂酸甘油酯7%,稳定剂维生素E2M,原料右旋布 洛芬10%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的右旋布洛芬，充分 搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲 基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为7(TC，冷凝液上部的温度为3(TC,底部的温度 为0'C;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为40% 60%， 6h累积释放百分率为70 88X， 10h累积释 放百分率为80 95%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。
权利要求
1. 一种用于解热镇痛的右旋布洛芬缓释滴丸，按照重量百分比计算，本发明所涉及的右旋布洛芬缓释滴丸由右旋布洛芬和基质组成；组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的右旋布洛芬缓释滴丸由10～40％右旋布洛芬和60～90％的基质和0.5～5％稳定剂组成，基质包括40～80％亲水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。
2.如权利要求1所述的右旋布洛芬缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的亲水性骨架材 料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烃氧 (40)酯(S-40)它们的混合物组成。
3. 如权利要求1所述的右旋布洛芬缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的疏水骨架材料由单 硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素或它们的混合物组成。
4. 如权利要求1所述的右旋布洛芬缓释滴丸，其特征在于，所述的稳定剂由维生素E组成。
5. 如权利要求1所述的右旋布洛芬缓释滴丸，其特征在于制备方法如下先称取所述的亲水 性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的右旋布 洛芬，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有 二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
6. 如权利要求5所述右旋布洛芬缓释滴丸的制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度 为55。C 85。C。
7. 如权利要求5所述右旋布洛芬缓释滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于150# 的二甲基硅油。
8. 如权利要求5所述右旋布洛芬滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为 20。C 30。C，底部的温度为-4。C 10。C。
全文摘要
本发明公开了一种用于抗炎、镇痛、解热的药物制剂，特别涉及以右旋布洛芬为原料制备而成的一种口服缓释制剂。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种右旋布洛芬缓释滴丸。本发明所涉及的右旋布洛芬缓释滴丸，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效储存期内不会发生明显质量变化，同时也具有释药时间可控，释药充分，生物利用度高的优点。
文档编号A61K47/34GK101269041SQ20081011184
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者任鲁华, 彭晓云, 曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司