含有烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂和α-糖苷酶抑制剂的药物组合物的制作方法

专利名称：：含有烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂和α-糖苷酶抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂、a-糖苷酶抑制剂和药剂学可接受的载体的药物组合物，以及该组合物在制备用于预防或治疗糖尿病、预防或治疗糖尿病肾病的药物中的用途。本发明属于药学领域。
背景技术：
：糖尿病(diabetesmellitus,DM)是由多种病因引起的代谢紊乱，其特点是慢性高血糖，伴有胰岛素分泌不足和/或作用障碍，导致碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢紊乱，造成多种器官的慢性损伤、功能障碍衰竭。随着糖尿病的发展，在年龄、糖尿病病程、血糖控制质量、饮食控制、血压水平、吸烟以及遗传易感性等多种因素的影响下，糖尿病患者易形成各种血管并发症，包括大血管并发症和微血管并发症。糖尿病大血管并发症如合并冠心病的发生率比普通人群高26倍，缺血性脑卒中及下肢动脉硬化的发生率比普通人群高3-4倍。糖尿病微血管并发症如肾脏损害以及视网膜病变更是明显高于普通人群。多年的研究和观察表明，糖尿病血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因之一。高血脂症是2型糖尿病大血管并发症的最主要危险因素，英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS拨现，在平均10年的随访中，强化治疗组比常规治疗组糖化血红蛋白(HbAlc)降低了0.9个百分点，导致微血管终点事件下降了25%(P<0.01)，但大血管病事件无明显减少，M的发生率呈下降趋势(P二0.052)。良好的控制血糖可以减少微血管病的并发症，但能否预防冠心病仍不确定。烟酸(nicotinicacid，NA)属于B族维生素，是一种体内代谢过程中的辅助因子。大剂量的烟酸可有明显的调节血脂作用。一般认为烟酸在体内转化为烟酞胺后发挥药理作用，后者是辅酶I和辅酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖无氧分解的过程。烟酸还可降低辅酶A的利用通过抑制极低密度蛋白的合成而影响胆固醇的合成，大剂量尚可降低血清胆固醇及甘油三酯的浓度，且有周围血管扩张作用。体内外试验证明烟酸有直接抑制细胞脂解的作用，引起血浆游离脂肪酸(FFA)水平急剧降低(〉10倍)。FFA是肝脏合成TG的原料，FFA减少，影响肝脏合成TG和VLDL，而VLDL是LDL的前身，因此烟酸降低血清TG和VLDL水平也弓I起LDL水平的降低。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂简称他汀类(statins)药物，是特异性地作用于肝脏合成胆固醇的限速酶，可使胆固醇合成减少，低密度脂蛋白(LDL)受体活性增强，从而使血清中LDL清除增加，同时还有提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及降低三酰甘油(TC)的作用。a-糖苷酶抑制剂全称为a-葡萄糖苷酶抑制剂，是一类具有独特降糖机制的抗高血糖药物，其主要作用是通过延缓肠道对葡萄糖的吸收达到控制血糖过高的目的，并具有心血管的保护作用。目前a-糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)、米格列醇(Miglitol)3种。
发明内容本发明的目的是提供一种在预防或治疗糖尿病、预防或治疗糖尿病肾病方面具有优势的药物组合物。为实现本发明的上述目的，本发明采用以下技术方案一种药物组合物，由药用剂量的烟酸、药用剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂、药用剂量的a-糖苷酶抑制剂和药剂学可接受的载体组成。在本发明中，烟酸的含量为251000mg，HMG-CoA还原酶抑制剂的含量为180mg，a-糖苷酶抑制剂的含量为10600mg。根据本发明，HMG-CoA还原酶抑制剂包括辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、阿托伐他汀(Atovastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、罗苏伐他汀(Rosuvastatin)禾B匹伐他汀(Pitavastatin)等。其中，洛伐他汀含量为2mg-80mg，辛伐他汀含量为2mg-80mg，普伐他汀含量为2mg-40mg，美伐他汀含量为2mg-80mg，氟伐他汀含量为10mg-80mg，阿托伐他汀含量为5mg-80mg，西立伐他汀含量为0.1mg-0.3mg，瑞舒伐他汀含量为10mg-40mg，匹伐他汀含量为lmg-10mg。根据本发明，a-糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等。其中，阿卡波糖含量为25mg-600mg、伏格列波糖含量为0.05mg-0.6mg、米格列醇含量为25mg-300mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、辛伐他汀和阿卡波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，辛伐他汀的含量为lmg-15mg，阿卡波糖的含量为25mg-100mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、普伐他汀钠和阿卡波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，普伐他汀钠的含量为2mg-10mg，阿卡波糖的含量为25mg-100mg。提供的药物组合物由烟酸、氟伐他汀和阿卡波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，氟伐他汀的含量为2mg-20mg，阿卡波糖的含量为25mg-100mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、洛伐他汀和阿卡波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，洛伐他汀的含量为3mg-20mg，阿卡波糖的含量为25mg-100mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、阿托伐他汀钙和阿卡波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，阿托伐他汀钙的含量为2mg-20mg，阿卡波糖的含量为25mg-100mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、美伐他汀和阿卡波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，美伐他汀的含量为10mg-40mg，阿卡波糖的含量为25mg-100tng。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、罗苏伐他汀和阿卡波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，罗苏伐他汀的含量为lmg-10mg，阿卡波糖的含量为25mg-100mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、匹伐他汀和阿卡波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，匹伐他汀的含量为0.5mg-4mg，阿卡波糖的含量为25mg-100mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、辛伐他汀和伏格列波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，辛伐他汀的含量为lmg-15mg，伏格列波糖的含量为0.05mg-0.6mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、普伐他汀钠和伏格列波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，普伐他汀钠的含量为2mg-10mg，伏格列波糖的含量为0.05mg-0.6mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、氟伐他汀和伏格列波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，氟伐他汀的含量为2mg-20mg，伏格列波糖的含量为0.05mg-0.6mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、洛伐他汀和伏格列波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，洛伐他汀的含量为3mg-20mg,伏格列波糖的含量为0.05mg-0.6mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、阿托伐他汀钙和伏格列波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，阿托伐他汀钙的含量为2mg-20mg,伏格列波糖的含量为0.05mg-0.6mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、美伐他汀和伏格列波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，美伐他汀的含量为10mg-40mg，伏格列波糖的含量为0.05mg-0.6mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、罗苏伐他汀和伏格列波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，罗苏伐他汀的含量为lmg-10mg，伏格列波糖的含量为0.05mg-0.6mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、匹伐他汀和伏格列波糖作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，匹伐他汀的含量为0.5mg-4mg，伏格列波糖的含量为0.05mg-0.6mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、普伐他汀钠和米格列醇作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，普伐他汀钠的含量为2mg-10mg，米格列醇的含量为25mg-300mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、氟伐他汀和米格列醇作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，氟伐他汀的含量为2mg-20mg，米格列醇的含量为25mg-300mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、洛伐他汀和米格列醇作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，洛伐他汀的含量为3mg-20mg,米格列醇的含量为25mg-300mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、阿托伐他汀钙和米格列醇作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，阿托伐他汀钙的含量为2mg-20mg，米格列醇的含量为25mg-300mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、美伐他汀和米格列醇作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，美伐他汀的含量为10mg-40mg，米格列醇的含量为25mg-300mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、罗苏伐他汀和米格列醇作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，罗苏伐他汀的含量为lmg-10mg，米格列醇的含量为25mg-300mg。作为本发明的一种药物组合物，本发明提供的药物组合物由烟酸、匹伐他汀和米格列醇作为活性成分，其中烟酸的含量为25mg-1000mg，匹伐他汀的含量为0.5mg-4mg，米格列醇的含量为25mg-300mg。术语"药用剂量"是指为达到有效治疗、预防或延缓疾病的目的，临床医生根据患病个体病情严重程度对患病个体施与药物的剂量。应当理解本发明提供的药物药用剂量不是对本发明的限制，而是对本发明的优选。通常情况下，在该剂量优选范围内，该药物能够对患者所患疾病产生有效的治疗、预防或延缓效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用剂量或药用剂量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用剂量或剂量范围。根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来自于烟酸，第二个活性成分来自HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐中的一种，第三个活性成分来自a-糖苷酶抑制剂。该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂和a-糖苷酶抑制剂的药物组合物制成片剂或胶囊。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药剂学可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如淀粉、蔗糖、糊精、微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、m类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二垸基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的PH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以"组合药盒"形式存在。"组合药盒"是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。在本发明中优选所述的烟酸、所述的HMG-CoA还原酶抑制剂及其可药用盐中的一种和所述的a-糖苷酶抑制剂组成的复方片剂。本发明提供的药物组合物中的化合物在不相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物也可以变通的以"组合药盒"形式存在。"组合药盒"是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。本发明的另一个目的是提供含有药用剂量的烟酸、药用剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐中的一种、药用剂量的a-糖苷酶抑制剂和可药用载体的药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的用途。本发明的另一个目的是提供含有药用剂量的烟酸、药用剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐中的一种、药用剂量的a-糖苷酶抑制剂和可药用载体的药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病肾病的药物中的用途。在本发明提供的所有用途中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、美伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀中的一种，优选阿托伐他汀、辛伐他汀.在本发明提供的所有用途中，a-糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，优选阿卡波糖。本发明的优点是本发明提供了含有药用剂量的烟酸、药用剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂、a-糖苷酶抑制剂和可药用载体的药物组合物。烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂和a-糖苷酶抑制剂的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单加和，而是在治疗或预防糖尿病及糖尿病并发症方面具有更加显著的效果。也就是说，烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂和a-糖苷酶抑制剂联合给药取得了协同效果。本发明提供的药物组合物在降低血糖的治疗效果上，具有明显的优势,并且具有明显的预防糖尿病并发症的有益效果，因此是更适宜的治疗或预防糖尿病及糖尿病并发症药物。下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本
发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。具体实施例方式以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。实施例h制备复方烟酸辛伐他汀阿卡波糖片(1000片量)处方烟酸500g辛伐他汀5g阿卡波糖100g微晶纤维素10g羧甲基淀粉钠20g低取代经丙基纤维素20g5%聚维酮$(-30(95%乙醇溶液)适量硬脂酸镁1%制备方法(1)取处方量的烟酸、辛伐他汀和阿卡波糖分别过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；(2)将其它辅料分别过100目筛后，于75'C干燥约2h;(3)取处方量的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素混匀，然后与混好的原料药按等量递增法混合均匀；(4)加入5%聚维酮1(-3095%乙醇溶液适量制成软材，24目筛制粒，4(TC干燥，控制颗粒的含水量为2-3%，20目筛整粒；(5)将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，含量测定后压片，铝塑泡罩包装。实施例2:制备复方烟酸普伐他汀钠阿卡波糖片(1000片量)处方烟酸500g普伐他汀钠5g阿卡波糖100g微晶纤维素10g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素20g5%聚维酮K-30(95°/。乙醇溶液)适量硬脂酸镁1%制备方法同实施例l。实施例3:制备复方烟酸阿托伐他汀钙伏格列波糖片(1000片量)处方烟酸500g阿托伐他汀转10g伏格列波糖0.2g微晶纤维素10g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素20g5。/o聚维酮K-30(95%乙醇溶液)适量硬脂酸镁1%制备方法同实施例l。实施例4:制备复方烟酸氟伐他汀阿卡波糖胶囊(1000粒)处方烟酸500g氟伐他汀10g阿卡波糖100g乳糖100200g羧甲基淀粉钠1525g5%聚维酮5(-30(95%乙醇溶液)适量硬脂酸镁1%制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取处方量的烟酸、氟伐他汀、阿卡波糖按照等量递增法混合均匀，加入100200g乳糖、1525g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均匀混合，用10%聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，6(TC干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3%，将干燥后的颗粒与处方量硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊，即得1000粒胶囊。制备过程中注意避光。成品检验合格后铝塑泡罩包装，避光保存。实施例5:制备复方烟酸洛伐他汀阿卡波糖胶囊(1000粒)处方烟酸500g洛伐他汀8g阿卡波糖100g乳糖100200g羧甲基淀粉钠20g5W聚维酮K-30(95%乙醇溶液)适量硬脂酸镁1%制备方法同实施例4。实施例5:制备复方烟酸美伐他汀米格列醇颗粒剂处方烟酸500g美伐他汀8g米格列醇25g乳糖850950g羧甲基淀粉钠1020g阿拉伯胶2g10%聚维酮水溶液适量甜橙香精2g阿斯巴甜5g聚乙二醇1%制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取处方量的烟酸、美伐他汀、米格列醇按照等量递增法混合均匀，加入850950g乳糖、1020g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均匀混合，用10%聚维酮乙醇溶液制成软材，18目筛制粒，6CTC干燥约2h，16目筛整粒，控制颗粒的含水量为2%以下，将干燥后的颗粒与处方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入铝袋即得1000袋。制备过程中注意避光。实施例6:烟酸阿托伐他汀钙阿卡波糖组合物对糖尿病大鼠血糖的影响90只Wistar雄性大鼠给予普通饲料喂养，10d后尾静脉取血，测定空腹血糖值。选取空腹血糖值小于7.8mmol/L的大鼠88只，随机抽取15只大鼠作为空白对照组。其余大鼠停食24h后，均按0.3g/kg腹腔内注射四氧嘧啶生理盐水溶液l次，恢复正常喂食，继续饲养10d后测定空腹血糖值，从中选取血糖值在11.116.8mmol/L之间的糖尿病大鼠60只，随机分成4组，即模型组、烟酸+阿托伐他汀钙组、阿卡波糖组及烟酸+阿托伐他汀钙+阿卡波糖组，每组15只。空白对照组、模型组大鼠每日按10ml/kg灌服1次生理盐水溶液；烟酸+阿托伐他汀钙组大鼠每日灌服烟酸100mg/kg阿托伐他汀钙10mg/kg1次；阿卡波糖组大鼠每日灌服阿卡波糖100mg/kg1次；烟酸+阿托伐他汀钙+阿卡波糖组每日灌服烟酸100mg/kg、阿托伐他汀钙10mg/kg和阿卡波糖100mg/kg。各组存活大鼠给药15d后断头取血，再次测定血糖值。血糖值采用改良的邻甲苯胺法进行测定。表l烟酸阿托伐他汀钙阿卡波糖组合物对糖尿病大鼠空腹血糖的影响(5士S，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注与空白对照组比较，林P〈0.01;与模型组比较，ttftP〈0.01;与烟酸+阿托伐他汀钙组比较，▲▲P<0.01;与阿卡、波糖纟且比较，$P<0.05由表1可知，与空白对照组比较，经腹腔内注射四氧嘧啶造模后各组大鼠血糖值均明显升高(PO.Ol)，表明糖尿病大鼠造模成功。与模型组大鼠比较，烟酸+阿托伐他汀钙组大鼠血糖值没有明显变化，阿卡波糖组、烟酸+阿托伐他汀钙+阿卡波糖组大鼠血糖值则明显降低，有显著的统计学差异(PO.Ol)。与阿卡波糖组相比，烟酸+阿托伐他汀钙+阿卡波糖组血糖值进一步降低，与阿卡波糖组相比有显著性差异。表明烟酸、阿托伐他汀钙和阿卡波糖组成的药物组合物能够发挥比单药更加有效的治疗高血糖的药物作用效果。实施例7:烟酸辛伐他汀阿卡波糖组合物对糖尿病肾病大鼠的预防作用大鼠适应性饲养7天，随机分为正常对照组和实验组。用链脲佐菌素(STZ，美国Sigma公司产品，0.lmmol/L柠檬酸缓冲液配成1%浓度，经微孔滤膜过滤灭菌，按60mg/kg腹腔注射)诱发实验组大鼠糖尿病，72小时后取尾血测血糖，凡血糖在11.116.8mmol/L之间的大鼠进入糖尿病大鼠组。糖尿病大鼠随机分为4组模型组、烟酸+辛伐他汀组、阿卡波糖组、烟酸+辛伐他汀+阿卡波糖组，每组15只。每天按表7中剂量灌胃给药。血糖升高后第12周，末次给药后24小时取尿样以尿分析仪检测尿微量白蛋白和尿红细胞，计算尿中出现白蛋白及红细胞的动物数。测得的上述结果以x2检验比较组间出现蛋白尿及血尿动物数差异。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注与空白对照组比较，林P〈0.01;与模型组比较，ttP<0.05，郎P〈0.01;与烟酸+辛伐他汀组比较，"P〈0.01;与阿卡波糖组比较，$P<0.05尿微量白蛋白和尿红细胞是糖尿病肾病的典型表征，所以当糖尿病大鼠尿中出现微量白蛋白和红细胞时，可以认为该糖尿病大鼠患有糖尿病肾病。模型组糖尿病大鼠全部出现蛋白尿和血尿，烟酸辛伐他汀组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目分别为9只和8只，阿卡波糖组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目分别为5只和5只，而烟酸辛伐他汀阿卡波糖组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目显著少于模型组、烟酸辛伐他汀组，表明烟酸辛伐他汀阿卡波糖药物组合物具有预防糖尿病肾病的显著作用，且预防效果显著优于烟酸辛伐他汀组合或阿卡波糖单用。实施例8:烟酸阿托伐他汀钙阿卡波糖组合物对糖尿病肾病大鼠的预防作用实验方法及统计方法同实施例7，用药及药物剂量见表3表3烟酸阿托伐他汀钙阿卡波糖组合物对糖尿病肾病大鼠的预防作用<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注与空白对照组比较，林P〈0.01;与模型组比较，8ttP〈0.01;与烟酸+阿托伐他汀转组比较，▲▲P<0.01;与阿卡、波糖纟且比较，$$P<0.01从上表3可以看出，血糖升高后第12周模型组糖尿病大鼠全部出现蛋白尿和血尿，烟酸阿托伐他汀钙组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目分别为7只和8只，阿卡波糖组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目分别为5只和6只，而烟酸阿托伐他汀钙阿卡波糖组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目分别为3只和4只，显著少于模型组、烟酸阿托伐他汀钙组或阿卡波糖组，表明烟酸+阿托伐他汀钙+阿卡波糖药物组合物具有预防糖尿病肾病的显著作用，且预防效果显著优于烟酸辛伐他汀组合或阿卡波糖单用。权利要求1.一种药物组合物，含有1)药用剂量的烟酸；2)药用剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂；3)药用剂量的α-糖苷酶抑制剂；及4)可药用载体。2.如权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于所述的HMG-CoA还原酶抑制剂包含辛伐他汀、普伐他汀钠、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀钙、美伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀。3.权利要求2中所述的药物组合物，其特征在于所述辛伐他汀含量为lmg-15mg、普伐他汀钠含量为2mg-10mg、氟伐他汀含量为2mg-20mg、洛伐他汀含量为3mg-20mg、阿托伐他汀钙含量为2mg-20mg、美伐他汀含量为10mg-40mg、罗苏伐他汀含量为lmg-10mg、匹伐他汀含量为0.5mg-4mg。4.如权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于所述的a-糖苷酶抑制剂包含阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。5.如权利要求4中所述的药物组合物，其特征在于所述的阿卡波糖含量为25mg-100mg、伏格列波糖含量为0.05mg-0.6mg、米格列醇含量为25mg-300mg。6.如权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于所述的烟酸含量为25mg-1000mg。7.权利要求1至6中任一项所述的药物组合物制成普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。8.权利要求1至7中任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病的药物中的用途。9.权利要求1至7中任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病肾病的药物中的用途。全文摘要本发明涉及一种含有药用剂量的烟酸、药用剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂、α-糖苷酶抑制剂和药剂学可接受的载体的药物组合物，以及该组合物在制备用于预防或治疗糖尿病、预防或治疗糖尿病肾病的药物中的用途。本发明提供的药物组合物制成的药物，在预防或治疗糖尿病、预防或治疗糖尿病肾病方面优于单药，且更方便患者服用。文档编号A61K45/00GK101590051SQ20081011391公开日2009年12月2日申请日期2008年5月29日优先权日2008年5月29日发明者多于,刘海鹏,徐希平,田敏卿,平陈,陈光亮申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司