专利名称：：盐酸青藤碱控释贴片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及盐酸青藤碱控释贴片及其制备方法，该贴片具有治疗风湿性关节炎及镇痛等作用。
背景技术：
：风湿、类风湿性关节炎为多发病，多发于青壮年，病因至今尚未明确。现代医学认为，风湿性关节炎多发生于风湿病，它是一种以关节内滑膜炎症起病，经久不愈导致滑膜增厚，血管翳形成，软骨及软骨卜骨破坏，最终发生关节畸变及强直的慢性全身性自身免疫性疾病。类风湿性关节炎多属于一种自身免疫性疾病，是一种全身各系统组织都有程度不等的炎性病变，其中关节的病变表现得最为突出。本病多累及手足小关节，肘、膝关节最容易受累，对人类健康危害很大。青藤碱是从青风藤根茎中分离提纯的一种主要生物碱单体，药用多为其盐酸盐，即盐酸青藤碱(SinomenoneHydrochloride)。从化学结构上看，它由氢菲核及乙胺桥组成，结构类似吗啡。药效学试验和临床研究结果表明，青藤碱具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压、抗心律失常等麵理作用。盐酸青藤碱临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎、关节肿痛、肌肤麻木等症。目前国内已有正清风痛'j'片、盐酸青藤碱注射液、毛青藤总碱片、盐酸青藤碱肠溶片等制剂应用于临床，在治疗类风湿性关节炎等各种风湿病以及心律失常方面取得了较好疗效。盐酸青藤碱口服和注射给药时，不良反应发生率较高，在一定程度上限制了其临床应用。李乐等(文章详见李乐，张彩玲，宋必卫《青藤碱的药理研究与临床应用》，中药新药与临床药理，2006,17(4)，310-3)报道青藤碱本身生物半衰期较短，临床治疗一般需长期口服，且用药剂量偏大通过促进组胺释放而致皮疹、胃肠道等临床不良反应。与口服、注射剂型相比，外用制剂能够减少药物对胃肠道的刺激，降低不良反应发生率。CN200410021120.6公开了一种一种盐酸青藤碱巴布剂及其制备方法，该剂型的采用，提高了盐酸青藤碱在炎性关节局部的药物浓度，增强了其镇痛、抗炎作用，降低了盐酸青藤碱血药浓度的波动，减少了药物引起的不良反应。但是，目前一些巴布剂存在的缺点主要是膏体与皮肤密着性不好，贴敷时容易从皮肤患部滑落，特别是活动较大的关节部位；制剂经长时间放置后，膏体因失水而硬化，或因贴敷时吸收皮肤汗液而失去黏性。CN03134370.8公开了盐酸青藤碱喷雾剂及其制备方法，但皮肤用喷雾剂存在明显的的缺陷，即雾状溶液容易流动使给药不易准确定位，易与衣物接触，需要用手按摩处理才能使药效更好发挥。控释贴剂为皮肤局部用药，使用简单方便，可以随时终止用药，从而改善患者用药的顺应性，另外，它可以准确定位给药，不需做按摩等处理，对衣物几乎无影响，可以克服喷雾剂给药的诸多弊端；更重要的是，控释贴剂采用骨架等技术使药物从基质中释放出来的速率减缓，延长维持药物释放时间，可以相应延长药物作用时间，从而减少给药次数，提高患者的顺应性。此外，该技术可以获得局部释放的效果，使药物容易达到靶部位，同时降低血药浓度，从而减少全身副作用。
发明内容本发明的目的在于，提供一种盐酸青藤碱控释贴片。本发明还提供一种盐酸青藤碱控释贴片的制备方法。本发明还进一步提供一种盐酸青藤碱控释贴片治疗风湿性关节炎和疼痛等疾病的用途。为了实现本发明的目的，采用如下的技术方案本发明的控释贴片以盐酸青藤碱作为活性成分。该控释贴片为骨架型控释贴片。典型的骨架材料包括聚丙烯酸酯类聚合物或聚异丁烯类聚合物以及它们的衍生物，优选聚丙烯酸酯类聚合物EudragitEIOO。本发明所述的骨架材料用量范围在30~95%,优选范围为40~80%。本发明所述的交联剂为琥珀酸、苹果酸或富马酸以及它们的混合物。优选苹果酸。本发明所述的增塑剂为癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或邻苯二甲酸二乙酯以及它们的湖混合物。优选癸二酸二乙酯。本发明所述的抗氧剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、硫脲、异抗坏血酸、朋T、维生素E、依地酸二钠，或其混合物，其中优选硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、硫脲，或其混合物。按照本发明，以骨架材料为基准，每1克骨架材料对应交联剂的用量范围为2.2-5.0%，增塑剂的用量范围为35-60%,乙醇为2-10ml，盐酸青藤碱的载药量为0.1-0.6mg/cm2。优选交联剂用量为4.8%，增塑剂用量为30%，乙醇用量为4ml，盐酸青藤碱的载药量为0.3mg/cm2。为达到本发明的目的，本发明进行了二甲苯致鼠耳肿胀试验、大鼠棉球肉芽肿试验和大鼠免疫佐剂关节炎试验。如上所述，本发明不仅解决了患者用药的顺应性，还大大降低了副作用。附图1是不同盐酸青藤碱制剂大鼠体内血药浓度一时间曲线以下实施例用于进一步详细说明本发明，但绝对不是对本发明范围的限制。具体实施方式实施例1:盐酸青藤碱1.0g丙烯酸酯型压敏胶(EudragitE100)100.0g琥珀酸3.2g柠檬酸三乙酯40.0g亚硫酸氢钠0.15g乙醇6ml实施例2盐酸青藤碱2.0g丙烯酸酯型压敏胶(EudragitE100)lOO.Og苹果酸4_8g癸二酸二乙酯30.0g焦亚硫酸钠0.20g乙醇4ml实施例3盐酸青藤碱4.0g丙烯酸酯型压敏胶(EudragitElOO)lOO.Og富马酸3.3g邻苯二甲酸二乙酯50.0g硫脲0.10g乙醇6ml实施例4盐酸青藤碱6.0g丙烯酸酯型压敏胶(EudragitElOO)lOO.Og富马酸2-6g癸二酸二丁酯60.Og半胱氨酸0.25g乙醇10ml实施例5盐酸青藤碱0.5g丙烯酸酯型压敏胶(EudragitElOO)lOO.Og苹果酸2.2g拧檬酸三乙酯45.Og焦亚硫酸钠0.20g乙醇2ml实施例6盐酸青藤碱3.0g丙烯酸酯型压敏胶(EudragitE100)lOO.Og富马酸4.6g癸二酸二丁酯55.0g硫脲0.20g乙醇5ml以上实施例的制备方法均如下(1)称取盐酸青藤碱、胶粘剂、交联剂、增塑剂、抗氧剂及溶剂；(2)将胶粘剂、交联剂、增塑剂混合，加入溶剂，搅拌均匀后静置24小时，使胶粘剂充分溶胀；(3)向(2)所得混合物中加入盐酸青藤碱及抗氧剂，静置数小时；充分搅拌混匀后，超卢脱气；(4)将(3)所得含药混合物涂布于防粘纸上，干燥，加背衬层，切割，即得。试验例1药效学实验1.盐酸青藤碱控释贴剂对醋酸所致小鼠扭体反应的影响方法按照实施例2制备盐酸青藤碱贴剂，分别加盐酸青藤碱按4、6、lOg:100gEudragitE100的比例制备贴剂，分别为低、中和高剂量组，用于下面的实验。取试验用小鼠50只，雄性，体重20g-22g，随机分为5组，即模型对照组、阳性对照组和实施例2低、中、高剂量组，每组10只，各组小鼠背部以8y。硫化钠溶液脱毛约2cmX3cm，脱毛24h后开始给药，模型对照组在其背部脱毛区给予空白贴剂5cm"只，实施例2低、中、高剂量组分别在其背部脱毛R给予低、中、高剂量的盐酸青藤碱控释贴剂5cm"只，每日给药一次，用药后用医用橡皮膏尚定6h,连续给药3日，阳性对照组仅给药一次，在腹腔注射醋酸溶液前60min,灌胃给予4。/。的阿司匹林0.2ml/10g。各组小鼠分别于末次给药后60min,腹腔注射0.6W醋酸溶液0.2ml/只，记录注射后小鼠扭体反应潜伏期(第一次出现扭体的时间)和15min内小鼠发生扭体反应的次数作为疼痛的定量指标，未出现扭体反应的小鼠潜伏期按15min计。结果各组小鼠在腹腔注射醋酸溶液后相继出现扭体反应(腹部内凹、躯千与后肢伸张、臀部高起等行为反应)，阳性对照组小鼠扭体反应数量明显少于模型对照组，并有部分小鼠在15min内未出现扭体反应，实施例2中、高剂量组小鼠15min内扭体数明显少于模型对照组，pO.Ol,低剂量组小鼠扭体反应数与对照组相比没有显著差异，实施例2中、高剂量组小鼠扭体反应潜伏期有所增加，但与对照组相比没有显著差异。结果见表3。表3.青藤碱控释贴剂对醋酸所致小鼠扭体反应的影响_组别扭体反应次数模型对照组31.8±1.16阳性对照组1.1±1.8***实施例2低剂量组12.2±10.2**实施例2中剂量组15.9±11.6*实施例2高剂量组_14.7±10.6**_与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01,***p<0.0012.盐酸青藤碱控释贴剂对二甲苯所致小鼠耳肿胀的的影响方法取试验用小鼠50只，雄性，体重20g-22g,随机分为5组，即模型对照组、阳性对照组和实施例2低、中、高剂量组，每组10只，各组小鼠背部以8o/。硫化钠溶液脱毛约2cmX3cm,脱毛24h后开始给药，模型对照组在其背部脱毛区给予生理盐水0.2ml/只，阳性对照组在其背部脱毛区给予醋酸氟轻松软膏0.1g/只，实施例2低、中、高剂量组分别在其背部脱毛区给予低、中、高剂量的盐酸青藤碱控释贴剂5cm"只，每日给药一次，连续给药3日。各组小鼠分别于第三日下午给药后60min,将二甲苯0.03ml涂于小鼠右耳前后两面致炎，左耳不作任何处理，30min后处死小鼠，齐耳根剪下左右两耳，用8mm打孔器分别在同一部位打下原耳片，称重，每鼠右耳片重量减去左耳片重量即为肿胀度，比较对照组、实施例2与模型对照组之间的差异。结果阳性对照组小鼠耳肿胀度明显低于模型对照组，实施例2低、中、高剂量组小鼠耳肿胀度明显低于模型对照组，p<0.01，但未见剂量依赖性，结果见表4。表4.青藤碱控释贴剂对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响组别肿胀度；土s(mg)抑制率(％)模型对照组26.27±4,61^阳性对照组16.11±4.87***38.7实施例2低剂量组15.92±4.21***39.4实施例2中剂量组17.58±3.98***33.1实施例2高剂量组_16.10±4.33*"_38.7与模型对照组比较*p<0.05,**p<0.01,***p<0.0013.盐酸青藤碱控释贴剂对大鼠棉球肉芽肿的影响方法取体重140-160g的雄性wistar大鼠32只，随机分为5组，即模型对照组、阳性对照组和实施例2低、中、高剂量组，每组67只，各组大鼠背部以8%硫化钠溶液脱毛约20cm2，实验过程中每3天脱毛一次，在乙醚浅麻醉下，背部正中切口，以血管钳扩充皮下组织，将两个灭菌棉球(30土lmg，高压灭菌，60'C烘干)分别植入大鼠背部两侧，植入棉球当天开始给药，模型对照组在其背部脱毛区给予生理盐水0.5ml/只，阳性对照组在其背部脱毛区给予醋酸氟轻松软膏0.2g/只，实施例2低、中、高剂量组分别在其背部脱毛区给予低、中、髙剂量的盐酸青藤碱控释贴剂15cmV只，每天给药一次，连续给药7大，第8天处死动物，解剖取出棉球，剔尽肌肉、脂肪组织，在60'C烘-T，称重，减去棉球重，即为肉芽肿重，比较各组肉芽肿重量，并计算抑制率。结果阳性对照组肉芽肿重量明显低于模型对照组，实施例2中、高剂量组肉芽肿重量明显低丁-模型对照组，pO.OOl，结果见表5。表5.盐酸青藤碱控释贴剂对大鼠棉球肉芽肿的影响；土s(mg)_^按棉球重计按棉球重/10g体重计~~肉芽肿重(mg)抑制率(%)肉芽肿重(mg)抑制率(%)模型对照组1476.37±15.483.62±0.73阳性对照组1224.24±17.23***68.32.04±1.31***43.6实施例2低剂量组1469.5±21.379.03.71±1.32—实施例2中剂量组1257.33±9.98***24.93.17±0.57*13.0实施例2高剂量组1257.13±11.78***25.22.68±0.71***26.0与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01，***p<0.0014.盐酸青藤碱控释贴剂对大鼠免疫佐剂性关节炎的影响方法取体重160-200g的雄性wistar大鼠50只，随机分为5组，即模型对照组、阳性对照组和实施例2低、中、高剂量组，每组10只，各组大鼠背部以8n/。硫化钠溶液脱毛约20cm2，脱毛24h后，模型对照组给予空白贴剂15cm々只，阳性对照组灌胃给予强的松6mg/kg(1.5mg/ml，4ml/kg),实施例2低、中、高剂量组分别在其背部去毛区给予低、中、高剂量的盐酸青藤碱控释贴剂15cm"只，每天给药一次，连续给药22天，首次给药lh后，将每鼠右后足趾皮内注射Freund's完全佐剂0.1ml致炎。试验过程中观察以下指标(l)大鼠一般状况；(2)体重，给药后每周记录大鼠体重；(3)右后足周长，致炎前及致炎后20h，开始观测大鼠右后足周长，试验中随时记录，直至试验结束；(4)左后足周长，致炎前及致炎后14日、19日、21日，观测大鼠左后足周长；(5)关节炎指数，在致炎后21天(试验结束时)，记录大鼠关节炎指数。结果致炎后各组大鼠出现右后足肿胀，相继出现倦怠、活动减少、反应迟钝、左后足及前足肿胀、尾部出现关节炎小结、彝部出现肿胀等现象，符合佐剂性关节炎的表现。与模型对照组比较，盐酸青藤碱控释贴剂低、中、高剂量组以上症状均有不同程度的减轻。结果见表6—表9。表6盐酸青藤碱控释贴剂对大鼠体重的影响组别给药前7d14d21d模型对照组166.5±17.47172.4±16.95180.4±17.05184.1±17.01阳性对照组167.0±16,79172.9±15.68180.U18.49192.4±15.03实施例2低剂量组166.2±15.30178.5±17.63195.2±22.24197.1±16.80实施例2中剂量组164.6±18.22172.3±15.43183.5±15.17189.3±17.41实施例2高剂量组164.8±17.88177.3±18.07194.7±19.48187.1±17.96与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01,***p<0.001表7盐酸青藤碱控释贴剂对大鼠右后足周长的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001_表8盐酸青藤碱控释贴剂对大鼠左后足周长的影响_<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001表9盐酸青藤碱控释贴剂对大鼠关节炎指数的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001试验例4安全性实验1.盐酸青藤碱控释贴剂单次给药皮肤刺激性试验方法取试验用家兔6只，于给药前24h以8。/。硫化钠溶液将动物脊柱两侧脱毛，每侧各60cm2，脱毛后将动物分为两组，即完整皮肤组和破损皮肤组，破损皮肤组于给药前用消毒的16号针头将脱毛区皮肤划破，划成井字型破口，以渗血为度，左右两侧皮肤破损程度基本一致。给药方法试验采用同体左右侧自身对比，左侧脱毛区(涂药物区)给予实施例260cm2，右侧脱毛区给予空白贴剂60cm2，用医用橡皮膏封闭、固定。每只动物分笼饲养，给药24h后，去掉覆盖物，用温水擦洗掉残留药物，分别于lh、24h、48h和72h后观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况，以及上述变化的恢复情况和时间。结果在上述观察时间内，6只家兔左右侧涂抹区均未见红斑和水肿形成，评分均为O(结果见表10)。表明实施例2单次用药对受试动物皮肤无刺激性。表10盐酸青藤嫩控释贴刑单次给药冢兔皮肤刺激反应结果组Ell观察时间和反应平均值-备注力Ulh24h48h72h完整皮肤组涂生理盐水区贴药物区00000000<0.5<0.5破损皮肤组涂生理盐水区贴药物区00000000<0.5<0.52.盐酸青藤碱控释贴剂多次给药皮肤刺激性试验方法取试验用家兔6只，脱毛、分组、皮肤破损方法同单次给药，按上述给药方法分别给予实施例2和生理盐水7天，每次给药后23h去除残留药物，lh后观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况，并重复给药一次。于末次给药24h后，去掉覆盖物，用温水擦洗掉残留药物，分别于lh、24h、48h和72h后观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况，以及上述变化的恢复情况和时间，按表ll、表12评分并进行刺激强度评价。同时观察涂抹部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况。结果给药期间，每日观察6只家兔左右侧涂抹区均未见红斑和水肿形成，给药结束后观察至72h,6只家兔左右侧涂抹区均未见红斑和水肿形成，评分均为0(结果见表13);也无色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况发生。表明实施例2多次用药对受试动物皮肤无刺激性。表ll皮肤刺激性反应评分标准刺激反应情况分值红斑无红斑0勉强可见1明显可见2中度到严重红斑3紫红色红斑并有焦痂形成4水肿无水肿0勉强可见1皮肤隆起轮廓清楚2皮肤隆起约lmm以上并范围扩大4最高总分值8表12皮肤刺激强度评价强度分值无刺激性<0.5轻度刺激性<2.0中度刺激性<6.0强刺激性>6.0表13实施例2多次给药家兔皮肤刺激反应结果组别观察时间和反应平均值lh24h48h72h备注完整皮肤组涂生理盐水区贴药物区00000000<0.5<0.5破损皮肤组涂生理盐水区贴药物区00000000<0.5<0.5103.盐酸青藤碱控释贴剂皮肤过敏试验方法取试验用豚鼠30只，于给药前24h以8%硫化钠溶液将动物脊柱两侧脱毛，脱毛面积每侧各为3X3cm2，脱毛后将动物分为3组，即药物组，阴性对照组和阳性物对照组。药物组给予实施例2，阴性对照组给予空白贴剂，阳性物对照组给予阳性致敏物2,4-二硝基氯代苯。致敏接触各组动物左侧脱毛区分别涂药物、生理盐水和1%的2，4-二硝基氯代苯0.2ml，给药后用一层油纸及两层纱布覆盖，再用医用橡皮膏封闭、固定。给药6h后，去掉覆盖物，用温水擦洗掉残留药物。第7和第14天，以同样的方法各重复一次。激发接触于末次致敏接触后14天，分别将药物、生理盐水和0.5%的2,4-二硝基氯代苯0.2ml涂丁-各组动物右侧脱毛区，给药后按上述方法覆盖、固定，给药6h后，去掉覆盖物，用温水擦洗掉残留药物。即刻观察，然后于24h，48h，72h再次观察皮肤过敏反应情况，计算平均分值和致敏率(致敏率以四次观察出现皮肤红斑或水肿动物例数最多的一次计算)。结果阳性物对照组10只豚鼠去除受试物后即刻观察，皮肤均出现不同程度的红斑，未出现水肿，致敏率为100%,此后逐渐减轻，至72h皮肤多数恢复正常；阴性对照组、药物组豚鼠在观察期内未出现红斑或水肿，致敏率为0%。结果见表14。表14实施例2给药皮肤过敏反应平均分值及致敏率组别即刻24h48h72h致敏率(％)阳性物对照组1.81.00.60.1100阴性对照组00000药物组00000注致敏率为四次观察的最高结果试验例5药代动力学实验方法取SD雄性大鼠12只，体重150180g，随机分成2组，每组6只，一组按大鼠体重4mg/100g计算，灌胃给予盐酸青藤碱溶液；另一组给予实施例2，方法为将大鼠背部脱毛，按大鼠体重4mg/100g计算，给予适当面积的贴剂。釆用眼眶后静脉丛取血，分别于给药后0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、9、13、18h取血约0.8mL，离心，取血清45(HiL,依法提取进样，测定血药浓度。将每个时间点6只大鼠的血药浓度平均值作为该时间点的血药浓度值。结果(见附图l)表明，以盐酸青藤碱控释贴剂给药，进入全身的血药浓度很低，远低于灌胃给药的浓度，说明以控释贴剂给药引起的全身作用很低，因此其不良反应也很低。虽然已利用上述具体的实施方案对本发明进行了描述，但应认识到，本领域的技术人员还可以进行各种的改进或改变，而且它们也应在如权利要求书限定的本发明范围内。权利要求1、一种用于透皮给药的控释贴片，其含有盐酸青藤碱、骨架材料、增塑剂、交联剂、抗氧剂、溶剂及其他可药用辅料。2、如权利要求1所述的控释贴片，其特征在于，以骨架材料为基准，每1克骨架材料对应交联剂的用量范围为2.2-5.0%,增塑剂的用量范围为35~60%，乙醇为2-10ml，盐酸青藤碱的载药量为0.卜0.6mg/cm2。3、如权利要求1所述的控释贴片，其中的骨架材料选自丙烯酸酯树脂类聚合物或聚异丁烯类聚合物以及它们的衍生物，可选用一种或多种化合物。4、如权利要求2所述的控释贴片，其中的骨架材料的用量范围为30~95%(g/ml)。5、如权利要求1所述的控释贴片，其中的交联剂为琥珀酸、苹果酸或富马酸以及它们的混合物。6、如权利要求1所述的控释贴片，其中的增塑剂为癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或邻苯二甲酸二乙酯以及它们的混合物。7、如权利要求1所述的控释贴片，其中的抗氧剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、硫脲、异抗坏血酸、BHT、维生素E、依地酸二钠，或其混合物。8、如权利要求1所述的控释贴片的制备方法，其特征在于，包括如下工艺步骤(1)称取盐酸青藤碱、胶粘剂、交联剂、增塑剂、抗氧剂及溶剂；(2)将胶粘剂、交联剂、增塑剂混合，加入溶剂，搅拌均匀后静置24小时，使胶粘剂充分溶胀；(3)向(2)所得混合物中加入盐酸青藤碱及抗氧剂，静置数小时；充分搅拌混匀后，超声脱气；(4)将(3)所得含药混合物涂布于防粘纸上，干燥，加背衬层，切割，即得。全文摘要本发明涉及盐酸青藤碱控释贴片及其制备方法，以及它在治疗关节炎及镇痛等方面的应用。其包括盐酸青藤碱、骨架材料、增塑剂、交联剂、抗氧剂、溶剂。本发明控释贴片制备方法简单，可以将药物以控制速率释放至局部病灶部位，使其产生可维持一天的疗效，且不良反应非常小。文档编号A61K9/00GK101618011SQ20081011608公开日2010年1月6日申请日期2008年7月3日优先权日2008年7月3日发明者艳刘,李馨儒申请人:北京大学