专利名称：：非洛地平缓释制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种以非洛地平为活性物质的缓释制剂及其制备方法。能够有效地控制药物释放以达到理想治疗效果，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。本发明属于医药领域。
背景技术：
：非洛地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，与尼群地平和(或)其他钙通道阻滞剂可逆性竞争二氢吡啶结合位点，可阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性Ca2+电流，并阻断K+诱导的鼠门静脉挛縮。体外研究表明，非洛地平对血管平滑肌选择性抑制作用強于对心肌作用；在体外可检测到负性肌力作用，但是在整体动物中未观察到此作用。非洛地平可使外周血管阻力下降而致血压降低，该药理作用与用药剂量相关，并有伴随反射性心率增加。非洛地平的降压作用呈剂量依赖性，与血药浓度呈正相关。在第一周用药时可有反射性心率增加，但该作用随时间而减少。长期给药心率可能增加510次/分钟，e—受体阻滞剂可对抗此作用。非洛地平单用或与e—受体阻滞剂合用时不影响心电图的P-R间期。临床研究和电生理研究显示，非洛地平单用或与e—受体阻滞剂合用对心脏传导(P-R、P-Q和H-V间期)没有显著影响。非洛地平的抗高血压治疗与原来存在的左心室肥厚的明显恢复相关。在对没有左心室功能不全的高血压患者的临床试验中，未发现明确的负性肌力作用。在对高血压患者的临床试验中发现非洛地平可增加血浆去甲肾上腺素水平。非洛地平能减少肾小管对滤过的钠的重吸收而产生利钠和利尿作用。这就消除了其它血管扩张剂常见的水钠潴留作用。非洛地平不影响日常的钾的排泄。非洛地平降低肾血管阻力。正常的肾小球滤过率不变。肾功能损害的患者，其肾小球滤过率会增加。非洛地平不影响尿清蛋白的排出。5对肾移植后接受环孢菌素治疗的患者，非洛地平可降低血压，改善肾血流和肾小球滤过率。非洛地平也能改善早期移植物的功能。在第一周用药时可见轻度利尿、尿钠増多和尿钾增多作用，短期和长期治疗不影响电解质。非洛地平通过改善心肌氧供而发挥抗心绞痛和抗缺血作用。非洛地平通过扩张心外膜的动脉和小动脉而减少冠脉血管阻力，增加冠脉血流和心肌氧供。非洛地平可有效的缓解冠脉痉挛。非洛地平所致外周血压的下降使得左心室的后负荷及心肌氧的需求下降。对稳定型劳力性心绞痛，非洛地平能改善运动耐受能力，减少心绞痛的发作。非洛地平可减少血管痉挛性心绞痛患者的有症状和无痛性心肌缺血的发生。非洛地平可单独使用或与e—受体阻滞剂合用，治疗稳定型心绞痛。无论患者的年龄和种族，非洛地平都是有效的而且耐受性好，即使对伴有充血性心衰、哮喘及其它阻塞性肺病、肾功能损害、糖尿病、痛风、高脂血症、雷诺症或接受肾移植的患者也有很好的耐受性。非洛地平缓释片具有以下优势1、不引起体位性低血压。非洛地平缓释片通过降低外周血管阻力而降低动脉血压，由于对小动脉平滑肌的高度选择性，非洛地平缓释片在治疗剂量范围内对心肌收縮力和心脏传导无直接作用；又因对静脉平滑肌和肾上腺素能血管张力调节无影响，故不引起体位性低血压；2、非洛地平缓释片有轻微的排钠利尿作用，所以不引起体液潴留；3、非洛地平缓释片对各期高血压均有效；4、非洛地平缓释片可单独使用，也可与其他抗高血压药物合用；5、患者对非洛地平缓释片的耐受性良好，即使患有心绞痛和充血性心力衰竭，也可使用本品；6、非洛地平缓释片在用药后24小时内能维持有效血药浓度。
发明内容本发明公开了一种含有非洛地平的缓释制剂及其制备方法，能够有效地控制药物释放以达到理想治疗效果，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。本发明的非洛地平缓释制剂，它包括有片芯和薄膜，片芯内含有有效治疗量的非洛地平和生理上可接受的药用辅料，其中所述缓释制剂同时显示出下列中的性质-(l)体外释放曲线，其中缓释制剂按照标准释放度试验在l小时之内，非洛地平的释放量在20%以下；(2)对于健康成年人单剂量的非洛地平体内吸收曲线，非洛地平的血药浓度经时过程并计算得受试及参比制剂中药物的主要药代动力学参数如下C分别为2.41±0.87ng/mL和2.81±1.68ng/mL，Tmax分别为3.9±1.3h和3.3±0.9h，W2(Kel)分别为19.53±8.16h和18.53±7.31h，MRT分别为25.20±6.15h和24.66±4.36h。其中所述的缓释制剂，其特征是由非洛地平、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料组成，按重量百分比计算非洛地平120%，缓释材料060%，填充剂055%，粘合剂020%，着色剂05%,润滑剂0.15%，湿润剂045%，成膜材料0.510%。其中所述的缓释制剂，包含约0.5mg至约40mg非洛地平，优选约lmg至约20mg的非洛地平。非洛地平用量占处方量的120%。其中所述的缓释制剂，其特征在于所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上。其中所述的缓释制剂，其特征在于所述填充剂可选用聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上。其中所述的缓释制剂，其特征在于所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。其中所述的缓释制剂，其特征在于所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、7赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上。其中所述的缓释制剂，其特征在于所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。其中所述的缓释制剂，其特征在于所述湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲垸、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。其中所述的缓释制剂，其特征在于所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上。其中所述的缓释制剂，其特征在于体外释放曲线，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，以0.4%十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐缓冲液(P服.5)500ml为溶剂，转速为每分钟200转，温度37'C的条件下，或基本相当的条件下进行释放度试验，在放置缓释制剂进行释放度试验后1小时内，非洛地平的释放量在20%以下。其中所述的缓释制剂，在所述试验的0.5小时内，非洛地平的释放量在8%以下。其中所述的缓释制剂，在所述试验的4小时时释放量为40%70%，优选为50%60%。其中所述的缓释制剂，在所述试验的7小时时释放量在为80以上，优选在90%以上。其中所述的缓释制剂，在健康成年人单剂量经口给药后的非洛地平体内吸收曲线，非洛地平的血药浓度经时过程并计算得受试及参比制剂中药物的主要药代动力学参数如下Cmax分别为2.41±0.87ng/mL和2.81±1.68ng/raL，Tmax分别为3.9±1.3h和3.3±0.9h,t1/2(Kel)分别为19.53±8.16h和18.53±7.31h，MRT分别为25.20±6.15h和24.66±4.36h。其中所述的缓释制剂，一日仅需口服药一次，明显减少了非洛地平的给药次数，提高了患者的依从性。同时临床试验证明，与目前已经上市的非洛地平缓释片(波依定)生物等效。其中所述的缓释制剂，其在单剂量给药10mg后显示出的非洛地平最大血药浓度(Cmax)为3.28ng/raL。其中所述的缓释制剂，在给药后非洛地平达到最大血药浓度(Qnax)的时间为至少约6小时，优选至少约4小时。其中所述的缓释制剂，其药代动力学曲线符合稳态血药浓度，其波动率基本上不大于同等日剂量的非洛地平缓释片(波依定)对照药的波动率。其中所述的缓释制剂，其包含能有效提供所述体外非洛地平释放曲线和/或所述体内非洛地平吸收曲线的释放改进方式。其中所述的缓释制剂，每个剂量单位中非洛地平的量按照一次给药一个到几个剂量单位的方式足以提供日剂量。用于本发明制备非洛地平缓释制剂的活性成分和药学上可接受的辅料组成<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本发明所述的非洛地平缓释制剂的制备方法，包含如下步骤1素片制备工艺1.1制备含主药粘合剂取处方量非洛地平加湿润剂搅拌使溶解，再加入粘合剂搅拌使溶解，避光放置备用。1.2制粒将填充剂与骨架材料搅拌使混合均匀，混匀后加入含主药的粘合剂制粒，用适量湿润剂冲洗容器壁，并加入制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒用12目筛进行湿整粒，颗粒于5(TC以下通风干燥。对干燥颗粒进行水份检测，检测合格(颗粒水份小于3%)后用12目筛整粒，备用。1.3压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂，混合均匀后，检测含量确定片重，用9mm浅凹冲压片，硬度控制在37KG范围内。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量成膜材料加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。2.2包衣将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至5(TC80'C左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3545'C，包衣增重约3%，即得。为了考察本发明的体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，测定了本发明实施例3制备的非洛地平缓释片的体外释放度。以0.4X十六垸基三甲基溴化铵磷酸盐缓冲液(pH6.5)(取lmol/L磷酸二氢钠溶液206ml，0.5mol/L磷酸氢二钠溶液196ml,十六垸基三甲基溴化铵20.0g，加水至5000ml)500ml为溶剂，转速为每分钟200转，依法操作，在1、4和7小时分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶液5ml，取续滤液，照含量测定项下的方法测定。另精密称取经105'C干燥至恒重的非洛地平对照品适量，加流动相溶解并定量稀释成每lml含10ug的溶液，同法测定。分别计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在0.5小时、l小时、4小时、7小时、9小时时的释放量。时间(h)00.51479释放度(％)5~~^^~~~"^[^5~根据实施例3制备的非洛地平缓释片与非洛地平缓释片(波依定)在不同pH值释放介质中释放曲线比较研究的结果，见附图14。试验结果表明，根据实施例3制备的非洛地平缓释片与非洛地平缓释片(波依定)体外释放行为具有一致性。为了进一步验证根据实施例3制备的非洛地平缓释片疗效，进行了生物等效性试验。20名男性健康受试者分两组进行单剂量试验，测定根据实施例3制备的非洛地平缓释片相对于阿斯利康制药有限公司生产的非洛地平缓释片波依定)的生物利用度。单剂量口服非洛地平缓释试验片和参比片(均为非洛地平5mg/片x2片)后，测定非洛地平的血药浓度经时过程并计算得受试及参比制剂中药物的主要药代动力学参数如下Cmax分别为2.41±0.87ng/mL和2.81±1.68ng/mL，Tmax分别为3.9±1.3h和3.3±0.9h，W2(Kel)分别为19.53±8.16h和18.53±7.31h，MRT分别为25.20±6.15h和24.66±4.36h;AUC0—60分别为31.27±9.54ngh/mL和29.48±6.90ngh/mL,AUC。—分别为34.52±9.28ngh/mL和32.55±7.48ngh/mL。20名受试者单剂量口服参比制剂非洛地平缓释片10mg(5mg/片x2片)和受试制剂非洛地平缓释片10mg(5mg/片x2片)后非洛地平的平均血浆药-时曲线见附图5。结果表明，根据实施例3制备的非洛地平缓释片与非洛地平缓释片波依定)，按AUC。—e。计算，单剂量试验时试验制剂中非洛地平的相对生物利用度为106.5±14.9%。AUC和Cmax经对数转换后方差分析检验，Tmax经Wilcoxon符号秩检验，表明均无显著性差异。AUC和Cmax对数转换后经双单侧t-检验表明，试验制剂和参比制剂生物等效。附图1为0.4X十六烷基三甲基溴化胺磷酸盐缓冲液(PH6.5)中释放度比较附图2为0.4%十六垸基三甲基溴化胺水溶液中释放度比较附图3为0.4%十六烷基三甲基溴化铵9-1000盐酸溶液中释放度比较附图4为0.4%十六烷基三甲基溴化胺PH4.0枸橼酸磷酸氢二钠缓冲液溶液释放度比较附图5为20名受试者单剂量口服参比制剂非洛地平缓释片10mg(5mg/片x2片)和受试制剂非洛地平缓释片10mg(5mg/片x2片)后非洛地平的平均血浆药-时曲线1具体实施方式实施例1处方素片处方非洛地平5g共聚维酮20g微晶纤维素41蔗糖82g羟丙甲纤维素50g硬脂酸镁2g乙醇适量包衣液处方欧巴代30g水适量制成1000片制剂工艺1素片制备工艺1.1制备含主药粘合剂取非洛地平5g加乙醇60g搅拌使溶解，再加入20g共聚维酮搅拌使溶解，避光放置备用。1.2制粒将蔗糖粉碎，过80目筛，再与微晶纤维素、羟丙甲纤维素一同装入湿法混合制粒机中，搅拌使混合均匀，混匀后加入含主药的粘合剂制粒，用适量乙醇冲洗容器壁，并加入制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒用12目筛进行湿整粒，颗粒于5(TC以下通风干燥。对干燥颗粒进行水份检测，检测合格(颗粒水份小于3%)后用12目筛整粒，备用。1.3压片12将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用9mm浅凹冲压片，硬度控制在510KG范围内。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为15%的均一水分散体，备用。2.2包衣将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至6(TC卯'C左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3045'C，包衣增重约4%，即得。实施例2处方素片处方非洛地平5g聚维酮20g微晶纤维素40g蔗糖40g羟丙甲纤维素40g淀粉40g硬脂酸镁2g乙醇适量包衣液处方欧巴代20g水适量制成1000片制剂工艺1素片制备工艺1.1制备含主药粘合剂取非洛地平5g加乙醇70g搅拌使溶解，再加入20g聚维酮搅拌使溶解，避光放置备用。1.2制粒将蔗糖粉碎，过80目筛，再与微晶纤维素、羟丙甲纤维素、淀粉一同装入湿法混合制粒机中，搅拌使混合均匀，混匀后加入含主药的粘合剂制粒，用适量乙醇冲洗容器壁，并加入制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒用12目筛进行湿整粒，颗粒于6(TC以下通风干燥。对干燥颗粒进行水份检测，检测合格(颗粒水份小于3%)后用12目筛整粒，备用。1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用9mm浅凹冲压片，硬度控制在614KG范围内。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌60分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为20%的均一水分散体，备用。2.2包衣将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至6(TC8(TC左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3045'C,包衣增重约4%，即得。实施例3处方素片处方非洛地平5g共聚维酮20g淀粉40g52g羟丙甲纤维素75g微粉硅胶5g硬脂酸2g乙醇适量包衣液处方欧巴代20g水适量制成1000片制剂工艺1素片制备工艺1.1制备含主药粘合剂取非洛地平5g加乙醇53g搅拌使溶解，再加入20g共聚维酮搅拌使溶解，避光放置备用。1.2制粒将蔗糖粉碎，过80目筛备用。取处方量的蔗糖粉与微粉硅胶过40目筛预混，再与淀粉、羟丙甲纤维素一同装入湿法混合制粒机中，搅拌使混合均匀，混匀后加入含主药的粘合剂制粒，用适量乙醇冲洗容器壁，并加入制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒用12目筛进行湿整粒，颗粒于5(TC以下通风干燥。对干燥颗粒进行水份检测，检测合格(颗粒水份小于3%)后用12目筛整粒，备用。1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸，混合均匀后，检测含量确定片重，用9mm浅凹冲压片，硬度控制在37KG范围内。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为18%的均一水分散体，备用。2.2包衣15将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至5(TC8(TC左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3545'C，包衣增重约3%,即得。实施例4处方素片处方非洛地平5g聚维酮20g蔗糖110g羟丙甲纤维素65g羟丙基甲基纤维素5g聚乙二醇60000.硬脂酸镁2g氧化铁0.5g乙醇适量制成1000片制备工艺取处方量非洛地平粉碎加入90ml乙醇中超声溶解,加入处方量聚乙烯吡咯烷酮(K30)，搅拌溶解后备用。将处方量蔗糖粉碎后与羟丙基甲基纤维素(K4M)投入湿法混合造粒机干混2min，加入非洛地平聚乙烯吡咯烷酮(K30)溶液制成颗粒，60'C烘干，整粒后混入硬脂酸镁混匀后9mra冲压片。取羟丙基甲基纤维素(5厘泊)5g，聚乙二醇60000.5g，溶于100ml70X乙醇，混入氧化铁0.5g备用。在锅温达到4(TC时开始喷入包衣液，配合热风吹干，包衣后包装即得。权利要求1、一种含有非洛地平的缓释制剂，它包括有片芯和薄膜，片芯内含有有效治疗量的非洛地平和生理上可接受的药用辅料，其中所述缓释制剂同时显示出下列中的性质(1)体外释放曲线，按照标准释放度试验在1小时之内，非洛地平的释放量在20％以下；(2)对于健康成年人单剂量的非洛地平体内吸收曲线，非洛地平的血药浓度经时过程并计算得受试及参比制剂中药物的主要药代动力学参数如下Cmax分别为2.41±0.87ng/mL和2.81±1.68ng/mL，Tmax分别为3.9±1.3h和3.3±0.9h，t1/2(Kel)分别为19.53±8.16h和18.53±7.31h，MRT分别为25.20±6.15h和24.66±4.36h。2、权力要求l所述的缓释制剂，其特征是由非洛地平、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料组成，按重量百分比计算非洛地平120%，缓释材料060%，填充剂055%，粘合剂020%，着色剂05%，润滑剂0.15%，湿润剂045%，成膜材料0.510%。3、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，包含约0.5mg至约40mg非洛地平，优选约lmg至约20mg的非洛地平。4、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，其特征在于所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上。所述填充剂可选用聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上。所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上。所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上制成。湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲垸、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯垸酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上。5、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂的制备方法，包含如下步骤(1)素片制备工艺(1.1)制备含主药粘合剂取处方量非洛地平加湿润剂搅拌使溶解，再加入粘合剂搅拌使溶解，避光放置备用。(1.2)制粒将填充剂与骨架材料搅拌使混合均匀，混匀后加入含主药的粘合剂制粒，用适量湿润剂冲洗容器壁，并加入制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒用12目筛进行湿整粒，颗粒于5(TC以下通风干燥。对干燥颗粒进行水份检测，检测合格(颗粒水份小于3%)后用12目筛整粒，备用。(1.3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂，混合均匀后，检测含量确定片重，用9咖浅凹冲压片，硬度控制在37KG范围内。(2)包衣工艺(2.1)包衣液的配制将处方量成膜材料加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。(2.2)包衣将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至5(TC8(TC左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3545'C,包衣增重约3%，即得。6、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，其特征在于体外释放曲线，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，以0.4X十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐缓冲液(pH6.5)500ml为溶剂，转速为每分钟200转，温度37。C的条件下，或基本相当的条件下进行释放度试验，在放置组合物进行释放度试验后0.5小时内，非洛地平的释放量在8%以下；在放置组合物进行释放度试验后1小时内，非洛地平的释放量在20%以下。在放置组合物进行释放度试验后4小时时释放量为40%70%，优选为50%60%。在放置组合物进行释放度试验后7小时时释放量在为80以上，优选知道在90%以上。7、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，在健康成年人单剂量经口给药后的非洛地平体内吸收曲线，非洛地平的血药浓度经时过程并计算得受试及参比制剂中药物的主要药代动力学参数如下Ctnax分别为2.41±0.87ng/mL和2.81±1.68ng/mL，Tmax分别为3.9±1.3h和3.3±0.9h,t1/2(Kel)分别为19.53±8.16h和18.53±7.31h，證分别为25.20±6.15h和24.66±4.36h。8、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，一日仅需口服药一次，明显减少了非洛地平的给药次数，提高了患者的依从性。同时临床试验证明，与目前已经上市的非洛地平缓释片(波依定)生物等效。9、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，其在单剂量给药10mg后显示出的非洛地平最大血药浓度(Cmax)为3.28ng/mL。10、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，在给药后非洛地平达到最大血药浓度(Cmax)的时间为至少约6小时，优选至少约4小时。11、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，其药代动力学曲线符合稳态血药浓度，其波动率基本上不大于同等日剂量的非洛地平缓释片(波依定)对照药的波动率。12、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，其包含能有效提供所述体外非洛地平释放曲线和/或所述体内非洛地平吸收曲线的释放改进方式。13、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，每个剂量单位中非洛地平的量按照一次给药一个到几个剂量单位的方式足以提供日剂量。全文摘要本发明公开了一种含有非洛地平的缓释制剂，它包括有片芯和薄膜，片芯内含有有效治疗量的非洛地平和生理上可接受的药用辅料。所述缓释制剂特征是由非洛地平、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料组成。本发明制备的缓释制剂能够有效地控制药物释放以达到理想治疗效果，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。文档编号A61K9/24GK101627976SQ200810116750公开日2010年1月20日申请日期2008年7月17日优先权日2008年7月17日发明者李育巧,鹏林,郑顺利申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司