一类新型亲骨性^99mTc配合物及其制备和应用的制作方法

专利名称：：一类新型亲骨性^99mTc配合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种亲骨性配合物，特别涉及一种99mTc标记的NO-供体双膦酸配合物及其制备方法和在人或动物器官或组织的显像剂中的应用，特别是在骨显像剂和肿瘤显像剂中的应用，其属于放射性药物及核医学领域。
背景技术：
：骨是一种特殊的结缔组织，骨质是其中的主要成分，它又由骨细胞、胶质纤维和骨基质组成。骨基质中无机盐的含量很高，占成人骨干重的65%70%，其主要成分是羟基磷灰石。双膦酸是一类对骨具有明显亲和性的化合物，研究表明，双膦酸的羟基和两个磷酸基与骨骼中的钙离子形成三齿的稳定配合物，从而使双膦酸快速高效地定向于骨的表面，其在骨中的摄取率可高达50%~60%。正是由于这种明确的靶向性，双膦酸不仅单独用于治疗骨病，还可与药物分子、放射性核素相连而成为骨靶向药物的载体。双膦酸能够抑制羟基磷灰石结晶及其总体物质的形成、生长和溶解，具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用，临床上用作抗骨吸收抑制剂，能有效治疗骨质疏松，降低骨质疏松性骨折的发生率。60年代末期，出现了第一代双膦酸盐类药物，如依替膦酸二钠(Etidronte)，氯屈膦酸二钠(Clodronate)等，它们抑制骨重吸收作用较弱。第二代双膦酸盐类药物，如帕米膦酸钠(Pamidronate)，它抑制骨吸收的能力较依替膦酸钠高，但是它对胃肠道的副作用较大。近年来上市的第三代双膦酸，如阿伦膦酸(Alendronate,ABP)，其抑制骨吸收的作用较帕米膦酸钠高IOO倍左右。另外，"mTc标记的双膦酸被用于骨疾患的诊断和治疗。由于"mTc的y射线能量适中，半衰期较短(半衰期为6.02h)，加之价格便宜，因此"mTc标记的磷酸盐类和双膦酸盐类被运用于骨显像，其中以99mTc-MDP使用最广泛，但是"mTc-MDP的特异性较低，非靶组织清除慢，且显像时间长，药物注射与显像时间间隔长，一般达到2~3h。理想的骨的显像剂应具有亲骨性强、血液清除快、肝肾等非靶组织吸收低、特异性好等的特点，直到目前还没有非常理想的骨显像剂，因此寻找新型骨显像剂是非常有意义的工作。一氧化氮(NO)是重要的信使物质和效应分子，参与体内众多的生理和病理过程。近年来发现，NO是骨代谢的重要调节因子，不但影响破骨细胞的功能，而且还影响成骨细胞的分化和增殖，适当浓度的NO是维持成骨细胞和破骨细胞活性所必需的，而相对高浓度的NO则主要表现为抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞凋亡。因此，向骨组织引入一定量的外源性NO，可以选择性地抑制破骨细胞的骨吸收，达到治疗骨质疏松的目的。但是，由于NO生理作用的复杂性，发展靶向NO供体前药非常重要。这类耙向前药，既可以在特定的部位释放NO，以获得期望的生理效应，也不会干扰机体其他的NO敏感部位。鉴于NO对骨代谢调节作用，以及双膦酸治疗骨质疏松作用和骨靶向作用，Lazzamto设计合成了一些NO供体双膦酸药物(NO-BPs)。由于双膦酸的骨耙向作用，NO-BPs可以实现定向释放NO，不仅降低NO对其他组织和器官的副作用增强，而且还提高了双膦酸的抗骨质疏松疗效(LorettaLazzarato等,SynthesisofNO-DonorBisphosphonatesandTheirin-VitroActiononBoneResorption.J.Med.Chem.2005,48，1322-1329)。由于NO-BPs可以从促进骨形成、抑制骨吸收两个方面降低骨丢失，因此较之传统抗骨质疏松药物具有明显的优势。NO-Bps也可以降低现有的双膦酸盐的胃肠道的副作用，适量的NO能够保护肝细胞，防止肝细胞凋亡，修复肝损伤等作用。基于以上研究成果，同时考虑到双膦酸的亲骨性能、抗骨质疏松疗效以及较强的胃肠道反应等副作用，我们设计和研究了以双膦酸为骨靶向载体的NO供体药物(NO-BPs)，并且制备了NO-BPs的99mTc配合物，并进行了生物分布实验，初步的实验结果表明99mTc标记的NO-BPs的配合物，如99mTc-NMBBDP，具有很好的骨摄取和骨滞留，骨与非靶器官的比值高、特异性好，有望成为一种新型的骨显像剂。目前，""^c标记的NMBBDP配合物，在国内外均未见任何报道。
发明内容本发明的目的是克服已有技术的缺点，设计合成具有优良亲骨性能的一类新型配合物；并提供用于制备该配合物的药盒及其制备方法，以及药盒化制备该类配合物的方法。使得到的该类配合物可用于人或动物器官或组织的显像剂，尤其是骨显像剂和肿瘤显像剂。本发明的上述目的通过以下技术方案实现提供一种亲骨性的"mTc标记配合物，由放射性核素"mTc与配体组成，所述配合物以"mTcO基团作为中心核，电性呈负电荷，其中配体的结构通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中&为含1~2个NO-供体的脂肪烃、芳香环或含氮杂环；X为-H、-OH或-NH2等基团；Y为氧或硫或氨基；n-29的整数。所述配体可通过以下制备方法得到A.以卤代羧酸或羟基羧酸为原料与AgN03或HN03反应制备硝酰羧酸；其中，所述的卤代羧酸或羟基羧酸为对羟甲基苯甲酸、邻节基苯甲酸、6-溴己酸、5-氯戊酸、2，3-二氯-3-苯丙酸或4,5-二氯戊酸等；B.上述的硝酰羧酸与SOCl2或PCl3反应，得到相应的酰卤；C.上述的酰卤与氨基双膦酸钠盐在碱性条件下反应，得到目标化合物。本发明的所述配合物中，优选结构中Ri为以下结构之一的配合物ONO,02NO,02NO、本发明的一个进一步优选的配合物，配体为NMBBDP，其结构中;X为-OH;Y为氨基；且11=3;具体化学结构如下式:画BBDP配体NMBBDP可以按照以下方法制备A.以对羟甲基苯甲酸为原料与HN03反应制备4-硝氧甲基苯甲酸；B.上述的4-硝氧甲基苯甲酸与SOCl2反应，得到相应的酰卤；C.上述的酰卤与阿伦膦酸钠盐在碱性条件下反应，得到所述NMBBDP配体化合物。本发明的另一个进一步优选的配合物，配体为NHEBDP，其结构中&为O^O^^z;乂为_011;Y为氨基；且11=3;具体化学结构如下式6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>配体NHEBDP可以按照以下方法制备A.以6-溴己酸为原料与AgN03反应制备6-硝氧己酸；B.上述的6-硝氧己酸与SOCl2反应，得到6-硝氧己酰氯；C.上述的6-硝氧己酰氯与阿伦膦酸钠盐在碱性条件下反应，得到所述NHEBDP配体化合物。本发明的亲骨性99mTc标记配合物的制备方法可以包括以下步骤湿法标记将所述配体、还原剂、抗氧化剂和赋形剂按摩尔比依次为1~50:125:125:20~100配成溶液，置于青霉素小瓶中，溶液的pH值为46，取l5mL,TcCV新鲜淋洗液注入小瓶内，摇匀，室温静置1015分钟即得到放化纯大于90%的所述亲骨性99mTc标记配合物。本发明还提供一种用于制备所述亲骨性99mTc标记配合物的药盒，该药盒是由所述的配体、还原剂、抗氧化剂、赋形剂和NaCl组成；其中，所述配体、还原剂、抗氧化剂和赋形剂的摩尔比依次为1~50:1~25:1~25:20~100;所述还原剂优选氯化亚锡；抗氧化剂优选维生素C;赋形剂优选葡萄糖。本发明还提供一种所述药盒的制备方法，包括以下步骤将所述配体、还原剂、抗氧化剂和赋形剂按摩尔比依次为150:125:125:20100用生理盐水配成溶液，冻干前溶液的pH值为46，用0.22pm的微孔滤膜过滤灭菌后，将滤液分装置于无菌的青霉素小瓶中，再将青霉素小瓶置于冻干机中，控制温度为-45-4(TC预冻2小时，然后进行真空干燥，自然升温并最终控制温度为2528°C，保持4小时，真空度为0.7Pa，再向上述冻干体系中充氮1分钟，然后将装有白色冻干粉末的青霉素小瓶用橡胶塞密封，再用铝盖进一步密封，经质检合格后，贴好标签，置于58'C冰箱中保存；所述还原剂优选氯化亚锡；抗氧化剂优选维生素C;赋形剂优选葡萄糖。利用上述药盒制备所述亲骨性99mTc标记配合物的方法如下取l5mL"mTc04—新鲜淋洗液注入上述制备好的药盒中，摇匀，固体完全溶解后，室温静置1015分钟即得到放化纯大于90%的亲骨性99mTc标记配合物。本发明所述的化学品中，除所述配体以外，其余均来自市售。本发明还提供所述的亲骨性99mTc标记配合物在制备骨显像剂和骨转移癌及肿瘤显像剂中的应用。本发明设计合成了一类新的99mTc标记的NO-供体双膦酸配合物及其药盒，并公布了药盒的制备方法，设计了用湿法与简便药盒法制备该类配合物的方法。与现有技术相比，按所述方法制备的新的亲骨性"mTc标记的配合物具以下的有益效果1.骨组织初期摄取高、滞留时间长；2.靶/非耙比值高，血、肝、肾等组织摄取量低，其性能优于目前国内外临床广泛使用的99mTc-MDP骨显像剂；3."mTc标记的NO-供体双膦酸药盒可以用于核医学诊断显像，另外，NO-供体双膦酸药盒经其它核素，如^Re等，标记后也可以用于治疗风湿、类风湿、肿瘤等骨疾病。该类新型制剂的设计与研制成功，有望在骨疾病和骨转移癌等疾患的诊治中发挥重要作用。具体实施例方式实施例1湿法制备99mTc标记的配体为NMBBDP的亲骨性配合物1.制备NMBBDP配体合成路线如下.-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>1.1在250ml三口瓶中，加入3g(0.02mol)对氰基氯苄2和50mLH2O，搅拌，加热溶解。分三批滴加浓HC1(1.28mol，约80ml),回流5-6h，降温至室温。静置过夜，用NaOH调节PH值约为34，过滤，洗涤，固体用1120洗涤三次，真空干燥，得对羟甲基苯甲酸白色固体3;在冰水浴的冷却下，在100ml三口瓶中，加入15mlAc20和7.6mlHN03，搅拌30min。分批滴加由2g对羟甲基苯甲酸(3)和15mlAc20组成的溶浆，滴加的过程中保持搅拌并维持温度不超过0'C。反应3h,加入30mlH2O，并搅拌30min。过滤得白色固体，用H20(3xl5ml)洗涤，真空干燥，得到4-硝氧甲基苯甲酸白色固体4。其波谱数据为IR(KBr，v,cm-1):1778(-C=0),1639(v股N02)，1610(Ar)，1281(vs，N02),858(ON).^國NMR(DMSO,5,ppm):5.30(s，2H,-CH2)，7.22(d,2H,Ar-H)，7.64(d,2H,Ar-H)。1.2将lmmol(约0.197g)步骤1.1制备的4-硝氧甲基苯甲酸4加入到lOOmL的三口瓶中，搅拌下，滴力n20mLSOCl2，滴加完毕，逐渐升温并加热回流2h。减压蒸馏，除去未反应的SOCl2，得4-硝氧甲基苯甲酰氯黄色固体5，不经过进一步纯化就投入下步反应中。1.3将阿伦磷酸ABPl溶于2N的NaOH溶液中，并转入到三口瓶中。将步骤1.2制备的4-硝氧甲基苯甲酰氯5的THF溶液滴加至三口瓶中，滴加完毕后，加热回流约4h。反应完成后，降温至室温，用2N盐酸调节pH至3-4，静置2h，过滤得沉淀。沉淀依次用丙酮、水、丙酮洗涤。红外烘干粗产品，用H20-乙醇溶液重结晶，得到纯品NMBBDP6。产物的波谱数据为IR(KBr，v,cm-1):3245(-OH)，1768(-C=0),1628(vas，N02)，1613(Ar)，1284(vs,N02)，1177(-P=0),924(ON).^画画R(D20,S，ppm):1.89(m,4H,-CH2CH2-)，3.30(t，2H,-CH2),5.71(s,2H，-CH2),7.72(d,2H,Ar-H)，7.91(d,2H,Ar-H)。2.湿法制备亲骨性99mTc标记配合物取浓度为4mg/mL的步骤1制备的NMBBDP配体溶液0.5mL加入到青霉素小瓶中，再依次加入维生素C(4mg)、葡萄糖(4mg)和浓度为2g/L的SnCl2，2H20的盐酸溶液(0.5mL)，摇匀之后用O.lMNaOH调节体系的pH至4~6。加入lmL(活度约为0.51.0mCi)的"，c(V淋洗液，充分混匀，室温放置1015min，得到99mTc-NMBBDP。经脂水分配系数实验检测，制得的99mTc-NMBBDP配合物的lgP=-2.48，表明99mTc-NMBBDP是亲水性物质。用薄层色谱(TLC)对其放化纯进行分析以聚酰胺薄膜为载体，展开剂分别为生理盐水和乙腈，测定的结果见表1，使用TLC方法检测99mTc-NMBBDP的放化纯大于90%。表l各种组分的TLC分析结果(Rf值)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例2NMBBDP药盒的制备和药盒法制备99mTc标记的亲骨性配合物1.药盒由NMBBD配体、还原剂氯化亚锡、抗氧化剂维生素C、赋形剂葡萄糖和NaCl组成，制备方法如下以每个药盒计算，各种组分质量配比如下实施例l步骤l制备得到的NMBBD配体、维生素C、葡萄糖依次为10mg、10mg、200mg，称取各组分，混匀，用生理盐水溶解后，加入一定量的SnCl2.2H20的盐酸溶液，调节pH值为46，无菌过滤，分装于10mL规格的青霉素瓶中，冷冻干燥后，在真空条件下压盖密封，即得NMBBDP药盒，并置于58"C冰箱中保存。2.采用药盒法制备"mTc-NMBBDP取lmL新鲜"，c(V淋洗液(活度约为0.51.0mCi)注入上述的NMBBDP药盒，摇匀，待固体物完全溶解后，室温静置20min，即得到99mTc-NMBBDP。使用实施例1所述的TLC方法检测表明药盒法制备的99mTc-NMBBDP的放化纯大于91%。实施例3湿法制备99mTc标记的配体为NHEBDP的亲骨性配合物1.制备NHEBDP配体合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>1.1将O.Olmol6-溴己酸7溶于10ml乙睛，滴加至3.4g硝酸银的20ml乙腈溶液中，维持温度5(TC，滴加完毕，升温至7(TC，反应6h，此反应过程应避光进行。冷却，过滤，减压旋蒸除去溶剂，余物加入8ml水，用乙酸乙10酯提取(15mLX3)，无水硫酸钠干燥。蒸去乙酸乙酯，余物加入50ml乙醚，过滤。滤液经过蒸馏除尽溶剂，得到淡黄色液体6-硝氧己酸8。1.2将lOmmol步骤1.1制备的6-硝氧己酸8加入三口瓶中，搅拌下，滴加20mLSOCl2，滴加完毕，缓慢升温至6070'C，直到无HC1放出为止。减压蒸馏除去多余的SOCl2，得到6-硝氧己酰氯9粗品，直接投入下步反应。1.3将ABP1溶于2N的NaOH溶液中，并转入到三口瓶中。将步骤1.2制备的6-硝氧己酰氯9的THF溶液滴加至三口瓶中，滴加完毕后，加热回流4-5h。降温至室温，用2N盐酸调节pH至3，静置2h,过滤得沉淀。沉淀依次用丙酮、水、丙酮洗涤，得到粗产品。红外烘干粗产品，用1120-乙醇溶液重结晶，得到纯品NHEBDPIO。2.湿法制备亲骨性99mTc标记配合物取浓度为4mg/mL的步骤1制备的NHEBDP配体溶液0.5mL加入到青霉素小瓶中，再依次加入维生素C(4mg)、葡萄糖(4mg)和浓度为2g/L的SnCl2，2H20的盐酸溶液(0.5mL)，摇匀之后用O.lMNaOH调节体系的pH至46。加入lmL(活度约为0.51.0mCi)的"mTc(V淋洗液，充分混匀，室温放置1015min，得到9^Tc-NHEBDP。经TLC方法检测99mTc-NHEBDP的放化纯大于90%。99mTc-NMBBDP体外稳定性的测定将按照实施例2制备的99mTc-NMBBDP置于室温，在不同时间(1、2、3、4、5、6h)取样，用实施例1的TLC方法进行分析，考察99mTc-NMBBDP在室温下体外稳定性。结果表明"mTc-NMBBDP在室温下放置6h后，其标记率和外观无明显变化。99mTc-NMBBDP的体内分布按照实施例2制备好标记率大于90%的99mTc-NMBBDP溶液。取同一批30只正常昆明小鼠G822g)进行生物分布实验，经尾静脉注射O.lmL(约0.741.48MBq)"，c-NMBBDP溶液，然后分别于注射后5、15、30、60、120、180min将两组小鼠断颈处死，取血、心、肝、肺、脑、肌肉、骨和脾等相关器官和组织，擦净后称重，测放射性计数，计算每克组织的摄取量(IDc/。/g)，结果见表2。ii表2.99mTc-NMBBDP在正常小鼠体内生物分布(％ID/g;meanlS.D.;n=5)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>99mTc-NHEBDP的体内分布用与实施例3的方法制备配合物99mTc-NHEBDP，取9只正常昆明小鼠U822g)进行生物分布实验。尾静脉注射O.lmL(约0.741.48MBq)"，c-NHEBDP溶液，然后分别丁注射后30、120、180min将小鼠断颈处死，取血、心、肝、肺、脑、肌肉、骨和脾等相关器官和组织，擦净后称重，测放射性计数，计算每克组织的摄取量(ID。/。/g)，结果见表3。表3.""Tc-NHEBDP在正常小鼠体内生物分布_(%ID/g;mean土S.D.;n=3)_<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>99mTc-MDP的体内分布取与上述体内分布实验同一批次30只正常昆明小鼠(18~22g)，由相同操作人员按同样条件进行99mTc-MDP的动物生物分布实验，尾静脉注射O.lmL(约0.74-1.48MBq)99mTc-MDP溶液，然后分别于注射后5、15、30、60、120、180min将小鼠断颈处死，取血、心、肝、肺、脑、肌肉、骨和脾等相关器官和组织，擦净后称重，测放射性计数，计算每克组织的摄取量(IDWg)，结果见表4。表4.""^c-MDP在正常小鼠体内生物分布(n/。ID/g;mean土S.D.;n=5)时间/min5153060120180从表2可以看出，"mTc-NMBBDP在注射15min、30min、60min时，骨组织的摄取量(ID。/。/g)分别为36.33、41.76、43.93，表明其在骨组织中有很好的摄取和滞留。另外，对应时间血液摄取量分别为0.93、0.40、0.19，肝摄取量分别为0.40、0.23、0.19，体现出很好的骨与非靶器官比值，与""Tc-MD相比较，"，c-NMBBDP在骨组织初期摄取高、滞留时间长，除了在肾以外，在其他的非靶组织中，尤其是肝、脾中的聚集浓度有非常显著的降低，有望成为一种新型的骨显像剂。由表3可以看出，与"mTc-NMBBDP相比较，99mTc-NHEBDP的初步的生物实验数据表明，"mTc-NHEBDP也有一定的骨吸收，但是相对而言其肝、肺、脾等非耙组织吸收较高，对此我们也正在进一步的探索。2.16±0.340.46±0.253.62±0.493.13±0.894.17±0.631.12±0.192.39±0.590.96±0.2111.76±2.043.67±0.770.19±0.000.07±0.011.52±0.330.69±0.2728.73±5.5437.12±2,884.87±0.751.19±0.1713.31訓77.931U46.8932.882.4410.23150.49531.4718.8153.985.8931.490.29±0.030.12±0.022.50±0.882.38±0.780.40±0.130.25±0.030.76±0.210.60±0.201.67±0.15U8±0.210.04±0.010.03±0.010.52±0.150.53±0.1640.14±4.2143.23±2.170.37±0.020.17±0.03138.88365.2016.0518.1999.18170.2722.4936.40917.761770.6776,8281.75106.59258.46O.lO土O.Ol0.10±0.022.67±0.951.92±0.120.30±0.070.18±0.020.88±0.320.59±0.151.35±0.081.15±0.130.07±0.020.05±0.010.48±0.090.32±0.0944.07±2.7140.76±3.620.15±0.020.15±0.04452.22405.716.5221.22145.03292.8049.8335.44641.942328.1291.81127.34292.卯437.04、.23扞巿旨垴肉血心肝肺脾肾脑e骨血Y，1^w，^骨骨骨骨骨骨骨1权利要求1.一类亲骨性99mTc标记的配合物，由放射性核素99mTc与配体组成，其特征在于所述配合物以99mTcO基团作为中心核，电性呈负电荷，配体的结构通式如下，式中R1为含1～2个NO-供体的脂肪烃、芳香环或含氮杂环；X为-H、-OH或-NH2；Y为氧或硫或氨基；n＝2～9的整数。2.权利要求1所述的亲骨性99mTc标记的配合物，其特征在于所述配体的结构中，R选自以下结构之一。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.权利要求l所述^亲骨性"mTc标记的配合物，其特征在于所述配体结构中，R!为。2N-cT"O";x为-OH;Y为氨基；n=3。4.权利要求1所述的亲骨性""^C标记的配合物，其特征在于所述配体结构中，R!为02NG^^/^^;x为—oH;Y为氨基；n=3。5.—种权利要求1所述的亲骨性99mTc标记的配合物的制备方法，包括以下将所述配体、还原剂、抗氧化剂和赋形剂按摩尔比依次约为150:125:125:20100配成溶液，置于青霉素小瓶中，溶液的pH值为46，取l~5mL99mTc04—新鲜淋洗液注入小瓶内，摇匀，室温静置1015分钟即得到放化纯大于90%的配合物；所述还原剂为氯化亚锡；所述抗氧化剂为维生素C;所述赋形剂为葡萄糖。6.—种制备权利要求l所述的亲骨性""Tc标记配合物的药盒，其特征在于，它是由所述配体、还原剂、抗氧化剂、赋形剂和NaCl组成；其中，所述配体、还原剂、抗氧化剂和赋形剂的摩尔比依次为150:125:125:20100;所述还原剂为氯化亚锡；所述抗氧化剂为维生素C;所述赋形剂为葡萄糖。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>7.—种权利要求6所述的药盒的制备方法，包括以下步骤将所述配体、还原剂、抗氧化剂和赋形剂按照依次为1~50:1~25:1~25:20~100的摩尔比用生理盐水配成溶液，冻干前溶液的pH值为46置于冻干机中，控制温度为-45-40'C，预冻2小时，然后进行真空干燥，自然升温并最终控制温度为25~28°C，保持4小时，真空度为0.7Pa，再向上述冻干体系中充氮1分钟，然后将装有白色冻千粉末的青霉素小瓶用橡胶塞密封，再用铝盖进一步密封，经质检合格后，贴好标签，置于5~8°C冰箱中保存；所述还原剂为氯化亚锡；所述抗氧化剂为维生素C;所述赋形剂为葡萄糖。8.权利要求1所述的亲骨性99mTc标记配合物在制备骨显像剂中的应用。9.权利要求1所述的亲骨性"mTc标记配合物在制备骨转移癌及肿瘤显像剂中的应用。全文摘要本发明公开了一类新型亲骨性配合物，该类配合物由核素^99mTc与配体组成，其配体为含有NO-供体的双膦酸衍生物，通式如下式所示，式中R₁为含1～2个NO-供体的脂肪烃、芳香环、含氮杂环；X为-H、-OH、-NH₂等基团，Y为氧或硫或氨基，n＝2～9的整数。本发明还公开了所述配合物的制备方法和该配合物作为骨显像剂的应用。与目前国内外临床上广泛应用的骨显像剂^99mTc-MDP相比较，该制剂在骨组织初期摄取高、滞留时间长、非靶组织摄取低、尤其是肝摄取很低，有望成为一类新型的性能更好的骨显像剂。文档编号A61K51/04GK101653614SQ20081011868公开日2010年2月24日申请日期2008年8月22日优先权日2008年8月22日发明者键刘,唐志刚,张俊波,张现忠,王学斌,洁陆申请人:北京师范大学