专利名称：一种烟酸和洛伐他汀的缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉一种以烟酸、洛伐他汀为活性成分的复方缓释制剂，其包括一种释放系统，其特征在于所述的释放系统由可以使药物缓慢释放的片芯与包衣组成，所述活性成分一部分存在于片芯中，剩余活性成分存在于包衣中。属于医药领域
背景技术：
烟酸是B族维生素，主要影响胆固醇和甘油三酯代谢，口服较大剂量烟酸能降低血中VLDL和甘油三酯水平(TG)，长期用药，也能降低LDL和胆固醇水平；洛伐他汀是从土曲霉菌发酵液中分离的一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的抑制剂，为新型治疗高胆固醇血症的药物，是一种非活性前体药物，口服吸收后，在肝水解为活性产物P-羟酸而抑制HMG-CoA还原酶，是3-羟-3-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。
烟酸能降低血浆甘油三酯和VLDL,升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HD1^的比值。最近确认烟酸为是脂蛋白LP降低药。烟酸可以减少VLDL在肝脏中的合成，继而减少LDL生成。VLDL的降低可能与烟酸减少脂肪组织中cAMP含量有关。cAMP减少使依赖cAMP的甘油三酯酶活性降低，脂肪组织分解减少，释入血中的游离脂肪酸减少，继而肝合成的甘油三酯减少；烟酸也能促进胆固醇经胆汁排泄，并阻碍胆固醇的酯化。烟酸能适度提高HDL水平，因而有抗动脉粥样硬化和冠心病的作用。其升高HDL的作用可能与apo-A,的合成有关。
洛伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的专一性抑制剂，该酶催化HMG-CoA转变成甲羟戊酸。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中限速酶。洛伐他
汀作为非活性前药，经水解成活性的e羟酸形式而发挥作用。洛伐他汀降低LDL的作用
机制可能是因为能竞争性与HMG-CoA结合，抑制酶的活性，使肝细胞内CH合成减少，因而诱导肝细胞膜LDL受体增加，继而通过LDL受体调控途径，加速LDL的清除，使血桨LDL-C水平下降w。目前，烟酸和洛伐他汀均为临床常用的抗动脉粥样硬化药，二者联合用药有互补作 用，可以扩大适用人群的范围。
由于人体内总胆固醇(TC)合成，呈昼夜节律性，在午夜至清晨之间合成最旺盛， 为了确保在午夜至清晨之间人体内有足够的血药浓度，研制日服一次的缓释剂型非常必 要。因此研制洛伐他汀烟酸缓释片具有明显的社会效益和经济效益。
有益效果
1、 烟酸与洛伐他汀作用机制不同，在降低血脂水平时各有特点，具有较强的互补性， 二者合用后可使血脂水平得到全面改善。
2、 制成缓释制剂，增加药物疗效减少药物对胃肠道的副作用。
3、 使药物释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性，减轻刺激和 不良反应。
发明内容
本发明涉及一种以烟酸、洛伐他汀为活性成分的复方缓释制剂，其包括一种释放系 统，其特征在于所述的释放系统由可以使药物缓慢释放的片芯与包衣组成，所述活性 成分一部分存在于片芯中，剩余活性成分存在于包衣中。
本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于烟酸、洛伐他汀均呈缓释释放。
本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于烟酸的有效剂量100 — 3000mg， 500 — 2000mg;洛伐他汀的有效剂量为10 — 100mg，优选20 — 50mg。
本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于所述的片芯是由主药、缓释材料、填充 剂、黏合剂、润滑剂、乳化剂、湿润剂中的一种或一种以上组成，所述包衣是由主药、 缓释材料、填充剂、乳化剂、湿润剂、包衣材料中的一种或一种以上组成。
本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、苏 丽丝水分散体、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤 维素、单硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。
本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于所述填充剂可选自微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳 聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、 预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上。
本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于所述粘合剂可选自水、乙醇、无水乙醇、 淀粉桨、聚维酮、共聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素 类中的一种或一种以上。
本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、 滑石粉、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。
本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于所述的乳化剂选自聚氧乙烯山梨醇酯、单 硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、山愈酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯中的一种或一种以上。
本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于所述湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、 三氯甲烷、丙酮、苯中的一种或一种以上。
本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于所述包衣材料可选自羟丙甲基纤维素、乙 基纤维素、淀粉、甲基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙烯酸树 脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上。
本发明所述的缓释制剂，其特征在于按重量百分比计算，其组成为
片芯和/或丸芯
主药20 80%
缓释材料0~40%
粘合剂0~腦
润滑剂0 腦
湿润剂0 30%
包衣
主药0~20%
缓释材料0~30%
填充剂0 2%
乳化剂0 2%
湿润剂20 80%包衣材料 0 10%
本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于所述的复方缓释制剂包含如下制备步骤-
(1) 片芯制备
(1. 1)称取处方量烟酸粉碎过80目筛，将主药与缓释材料混匀，备用；
(1. 2)称取处方量的粘合剂用处方量的湿润剂配制成混合溶液，用混合溶液进行湿
法制粒，湿颗粒过20目筛进行整粒，与50'C烘干，干颗粒过16目筛整粒，备用；
(1.3)在(1.2)制备颗粒中按照处方比例加入润滑剂，混匀，压片，即得片芯。
(2) 包衣
(2. 1)洛伐他汀药液包衣
(2. 1. 1)在搅拌状态下，依次将处方量的缓释材料、填充剂加入到处方量的湿润剂 中，待分散均匀，放置过夜；
(2.1.2) 将处方量乳化剂溶于处方量的湿润剂中，备用；
(2.1.3) 将处方量的洛伐他汀用(2.1.2)制得的溶液研匀，在搅拌状态下加入 (2.1.2)制得的分散液中，分散均匀，对(1.3)制得片芯进行包衣，即得。
(2.2)薄膜包衣将处方量的包衣材料均匀分散至湿润剂中，对(2.1.3)制得的 片包衣即得。
本发明所述的缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂烟酸释放特征为1小时5% 25%、 3小时25% 45%、 6小时45% 70%、 12小时75%以上;所述缓释制剂洛伐他 汀溶出特征为45分钟75%以上。
具体实施例 实施例l
片芯处方
烟酸 500g 羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M CR) 200g 硬脂酸 25g 滑石粉 4g硬脂酸镁 PVPK-30 水 乙醇
4g 20g 100g 100g
制成
洛伐他汀包衣处方 洛伐他汀
羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)
PEG4000
泊洛沙姆
水
乙醇
100片
20g 200g
5g
2g 250g 250g
制成 薄膜包衣处方
欧巴代(03B6II94)
水
乙醇
1000片
36g
300g
300g
制成薄膜包衣液
制备方法
(1) 片芯制备
(1. 1)称取处方量烟酸粉碎过80目筛，将烟酸与羟丙基甲基纤维素(HPMCK15MCR) 混匀，备用；
(1. 2)称取处方量的PVPK-3o用处方量的醇水配制成混合溶液，用混合溶液进行湿法 制粒，湿颗粒过20目筛进行整粒，与5(TC烘干，干颗粒过16目筛整粒，备用；
(1.3)在(1.2)制备颗粒中按照处方比例加入硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁，混匀， 压片，即得片芯。
(2) 包衣
(2.1)洛伐他汀药液包衣(2.1.1) 在搅拌状态下，依次将处方量的羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)、 PEG4000 加入到处方量的水中，待分散均匀，放置过夜；
(2.1.2) 将处方量泊洛沙姆溶于处方量的乙醇中，备用；
(2.1.3) 将处方量的洛伐他汀用(2.1.2)制得的泊洛沙姆溶乙醇溶液研匀，在搅 拌状态下加入(2.1.2)制得的分散液中，分散均匀，对(1.3)制得片芯进行包衣，即 得。
(2. 2)薄膜包衣将处方量的欧巴代(03B6II94)均匀分散至醇水溶液中，对(2. 1. 3) 制得的片包衣即得。
实施例2
片芯处方 烟酸
羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M CR)
硬脂酸
滑石粉
硬脂酸镁
PVPK-30
水
乙醇
750g
210g
50g
10g
5g
29g
145g
145g
制成
洛伐他汀包衣处方 洛伐他汀
羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)
PEG4000
泊洛沙姆
水
乙醇
麵片
20g 加0g 5g 2g
250g 250g
10欧巴代(03B6II94) 水
乙醇
制成薄膜包衣液 制备方法同实施例l。
1000片
36g
300g
300g
实施例3
片芯处方-烟酸
羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M CR)
硬脂酸
滑石粉
硬脂酸镁
PVPk-30
水
乙醇
1000g
195g
40g
6g
6g
35g
175g
175g
制成
洛伐他汀包衣处方 洛伐他汀
羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)
PEG4000
泊洛沙姆
水
乙醇
1000片
20g 細g 5g 2g
250g 250g
制成 薄膜包衣处方:
1000片欧巴代(03B6II94) 36g 水 300g 乙醇 300g 制成薄膜包衣液 制备方法同实施例l。
三个实施例制备的缓释制剂，烟酸释放特征及洛伐他汀溶出特征如下，均符合规定。
烟酸释放度测定结果 1小时 3小时 6小时 12小时
实施例115. 12 33.84 56. 30 86.84
实施例215. 10 33.91 56.49 86. 79
实施例3 14.96 34.03 56.24 86.53
洛伐他汀溶出度测定结果
实施例1实施例2实施例3
45分钟89. 2989. 2487. 65
1权利要求
1、一种以烟酸、洛伐他汀为活性成分的复方缓释制剂，其包括一种释放系统，其特征在于所述的释放系统由可以使药物缓慢释放的片芯与包衣组成，所述活性成分一部分存在于片芯和中，剩余活性成分存在于包衣中。
2、 根据权利要求1所述的复方缓释制剂，其特征在于烟酸、洛伐他汀均呈缓释释放。
3、 根据权利要求1所述的复方缓释制剂，其特征在于烟酸的有效剂量100一3000mg， 500—2000mg;洛伐他汀的有效剂量为10—100mg，优选20 — 50mg。
4、 根据权利要求1所述的复方缓释制剂，其特征在于所述的片芯和/或丸芯是由主药、缓释材料、填充剂、黏合剂、润滑剂、乳化剂、湿润剂中的一种或一种以上组成，所述包衣是由主药、缓释材料、填充剂、乳化剂、湿润剂、包衣材料中的一种或一种以上组成。
5、 根据权利要求4所述的复方缓释制剂，其特征在于所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。所述填充剂可选自微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上。所述粘合剂可选自水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、共聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。所述的乳化剂选自聚氧乙烯山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、山愈酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯中的一种或一种以上。所述湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、三氯甲垸、丙酮、苯中的一种或一种以上。所述包衣材料可选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、甲基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上。
6、上述权利要求1-5中所述的缓释制剂，其特征在于按重量百分比计算，其组成为片芯和/或丸芯主药20 80%缓释材料0 德粘合剂0 腦润滑剂0 腦湿润剂0 30%包衣主药0 20%缓释材料0 30%填充剂0 2%乳化剂0 2%湿润剂20 80%包衣材料0 腦
7、根据权利要求1一6所述的复方缓释制剂，其特征在于所述的复方缓释制剂包含如下制备步骤(1) 片芯制备(1.1) 称取处方量烟酸粉碎过80目筛，将主药与缓释材料混匀，备用；(1.2) 称取处方量的粘合剂用处方量的湿润剂配制成混合溶液，用混合溶液进行湿法制粒，湿颗粒过20目筛进行整粒，与5(TC烘干，干颗粒过16目筛整粒，备用；(1.3) 在(1.2)制备颗粒中按照处方比例加入润滑剂，混匀，压片，即得片芯。(2) 包衣(2.1)洛伐他汀药液包衣(2丄1)在搅拌状态下，依次将处方量的缓释材料、填充剂加入到处方量的湿润剂中，待分散均匀，放置过夜；(2丄2)将处方量乳化剂溶于处方量的湿润剂中，备用；(2.1.3)将处方量的洛伐他汀用(2丄2)制得的溶液研匀，在搅拌状态下加入(2丄2)制得的分散液中，分散均匀，对(1.3)制得片芯进行包衣，即得。(2.2)薄膜包衣将处方量的包衣材料均匀分散至湿润剂中，对(2丄3)制得的片包衣即得。
8、权利要求1一7所述的缓释制剂，其特征在于-所述缓释制剂烟酸释放特征为1小时5% 25%、 3小时25% 45%、 6小时45% 70%、 12小时:75%以上。所述缓释制剂洛伐他汀溶出特征为45分钟75%以上。
全文摘要
本发明涉一种以烟酸、洛伐他汀为活性成分的复方缓释制剂，其包括一种释放系统，其特征在于所述的释放系统由可以使药物缓慢释放的片芯与包衣组成，所述活性成分一部分存在于片芯中，剩余活性成分存在于包衣中。本发明制备的复方缓释制剂具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。
文档编号A61P9/10GK101669948SQ20081011982
公开日2010年3月17日 申请日期2008年9月11日 优先权日2008年9月11日
发明者王锦刚, 蒋海松 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司