一种生物活性磷酸钙多孔颗粒材料及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：：一种生物活性磷酸钙多孔颗粒材料及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种掺杂微量元素的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料及其制备方法和应用，属于人体骨齿组织病变和损伤修复治疗的生物医用材料和再生医学领域。
背景技术：
：因肿瘤和炎症所致的骨组织坏死、骨质疏松所致的骨流失和骨折、机械力所致的骨缺损等一系列骨损伤的快速、完全再生修复是目前临床医学的治疗难题。上世纪60年代末，LarryHench教授首先发现了一种由CaO、Si02、P205和Na20组分的化合物烧制而成的玻璃粉末在骨损伤组织内诱导类骨磷灰石沉积，能与活体骨组织形成骨性化学键合，并发展成为临床应用的骨修复材料(商品名45S5Bioglass⑧)。这一材料的发现，研究者对生物活性的内涵以及生物活性材料的设计获得了全新的认识。迄今为止，人们已经发现不少以钙-硅(CaO-Si02)和钙-磷(CaO-P205)为基质的无机材料能与骨组织直接骨性结合，不会出现以往惰性材料-组织界面间的非黏连纤维隔膜。现有技术中，各种磷酸钙材料如羟基磷灰石(Ca5(P04MOH)2)、磷酸三钙(Ca3(P04)2.H20)、磷酸四钙(Ca4(P04)20)或者无水磷酸钙(CaHP04)等以烧结致密或多孔块体、生理液调和形成的糊状物或者与骨基质胶原蛋白复合的仿生骨材料被应用于临床。通常，临床骨缺损填充用羟基磷灰石颗粒或者块状材料制品降解极为缓慢，传导骨再生能力相当有限，应用大大受限。磷酸三钙也被广泛研究报道，其陶瓷材料目前已经在骨缺损填充修复中得到应用。但是，这种材料损伤修复以爬行替代为主，也存在降解缓慢、修复期长等问题。近来，中国专利CN1338315公开的一种羟基磷灰石/胶原复合物材料在组成和结构上模仿了天然骨基质中的主要无机和有机成分，为成骨细胞在材料表面附着和生长创建与人体骨组织内相似的微环境，但是该类材料在调控成骨相关(干)细胞快速增殖分化和骨形成相关基因和蛋白表达方面不足，无机成分羟基磷灰石主要依赖细胞吞噬等途径被吸收；中国专利CN1456534公开的一种多孔磷酸钙陶瓷旨在提高新生骨组织长入速度并加速材料降解，但是成骨相关(干)细胞对材料响应性差等根本问题尚未解决，新生组织长入孔道以爬行替代为主，骨缺损再生修复时间长。在现有技术中，45S5Bioglass⑧尽管在诱导类骨磷灰石沉积能力、与宿主骨组织键合强度和促进成骨细胞增殖分化方面显示优良的效果，而且溶出的硅、韩和磷离子还能激活成骨细胞中大量转录因子和细胞周期调节因子表达，并促进碱性磷酸酶和骨钙蛋白等与骨形成相关的蛋白快速地表达，但是以45S5Bioglass⑧为代表的生物活性玻璃类材料降解与组织再生速率不能很好协同匹配。又如中国专利CN1389184A公开了一种以无机元素硅为主要活性诱导物质、钙和磷元素为协同活性物质、有机聚合物为载体的多孔块体材料，这种材料显示出主动诱导人体成骨细胞增殖、分化和骨形成相关基因和蛋白表达，骨形成速度加快等效果。但是在制备方法上通过对含硅、钙、磷等成分的不同物质进行机械组合筛选，并通过机械球磨方式制备不同尺度的无机粉体颗粒，这样的制备方法难以控制材料微颗粒度、材料制品的降解速度和生物活性离子的溶出速度，很难获得对成骨细胞产生最佳剌激所需成分配伍的活性材料。随着材料学、化学、组织学以及分子细胞生物学等学科的发展，人们发现，不仅由转、硅、磷三种成分按适当比例加工制备的材料具有优良的细胞诱导活性，而且人体健康所必需的一些微量元素，如硅能激活成骨细胞基因表达(XynosI.D"及'oc/^附.历op/z^.Co附附w".2000，276,461);辛思能调节骨骼内转浓度和骨代谢(MarieP丄，。/":/:77m認/脱2001,69,121);硅和锶能改善骨矿物密度和防治骨质疏松(JugdaohsinghR.,J5o"e及".2004，19,297;McNaughtonS.A.,JM/化.2005，94，813-817;ToumisS.，iV.K爿o^.5W.2006,1092,403);镁摄入不足引起钙代谢失调并造成骨强度下降(HerouxO.,Gm/尸/zwmaco/.1975,53，304);锌能增加碱性磷酸酶活性并提高DNA含量、改善骨骼强度(OvesenJ.,Bo恥，2001，29，565;YamaguchiM.，历oc/^m.户/zam^co/.1986,35，773)，还显示出抑制细菌感染和破骨细胞骨吸收活性等效应(PetersW丄，/历om^/.Ato^1974，8,53;MoongaB.S.，5oweM/"w1995,10，453)。同时，近年来的研究也证实，硅、锶、镁或者锌被掺入磷酸钙材料后能改善材料骨缺损修复效果(PietalA.M.，说'o附她r油2007,28,4023;WongC.T"J肠膨dM她r2004,513;IshikawaK.,5/ow2aten'af/s2002,23,423;SerreC.M.，J5/o淤eJ.Afote^1998,42,626)。但是，相关研究结果也证实硅、锶、镁和锌等微量元素对成骨细胞活性和骨组织生长代谢调节存在显著剂量依赖关系，从植入材料中释放过高剂量的硅、锶、镁和锌会引起细胞毒性或者造成其它离子代谢失调(DahlS.G.,2001，28，446;GoughJ.E.,5/o淤afen'a/s2004，25，2039;ItoA.,5W.C2002,22,21;SaravanapavanP.,M^w.2004，254-256，785);反之，骨组织中长期缺乏这些微量元素将造成组织畸变甚至严重疾病。现有技术中，不少研究者试图通过掺杂等途径在磷酸三钙或者羟基磷灰石中引入硅、锶、镁或锌等生物活性物质，提高材料的细胞诱导活性，促进细胞增殖和基因表达，加快骨缺损再生修复和材料降解速度。常规湿化学工艺合成中，微量元素往往抑制磷酸钙晶粒成核和生长，为微量元素掺杂造成困难；机械混合-烧结技术尽管能方便调节微量元素的复合比例，但微量元素的有效管理和任意调控材料中活性物质的释放速度存在困难(ItoA.，丄5/o附ed.Mater.及&s.2000,50,178;LiY.W.，5/o附e《M她r.2000,52,164-170;ReidJ.W.,历o附她r油2005,26,2887;ItoA.，丄所owdMfer2000,60,224)。在迄今磷酸钙类材料的生物活性改性研究中，尚未有针对两种及以上微量元素协同复合来实现对磷酸钙材料的生物活性和降解性进行显著改进的报道。磷酸八钙(Ca8(HP04)2(P04k5H20)是近几年来逐渐受到广泛重视的一种介稳型磷酸钙盐，长期以来的研究均显示这种磷酸钙盐是人体骨齿组织磷灰石的前驱体物质，在生理环境中降解性比磷酸三钙和羟基磷灰石都更为优良(BmwnW.E.，iV^ww1962,196,1050;BrownW.E.，^Wv.De"/.1987，1,306;CraneN丄，2006,39，434)。最近几年来的大量动物模型和体外实验研究结果显示，磷酸八钙植入材料不仅比磷酸三钙和羟基磷灰石具有更为优越的生物可降解性和生物活性，并具有促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的诱导活性潜力(SuzukiO.，Ciz/r.Afed.CTze附.2008，15，305;KamakuraS.，/Afafen2002，59,29;HabibovicP.，Mafer.Mater.2004，15,373)。上世纪90年代初美国专利US5034059曾公开了一种优选胶原蛋白分子介导合成多孔性磷酸八钙微球颗粒的方法，这种合成方法与2002年BigiA.等0"^wC&附./抓2002,41,2163)报道的运用聚丙烯酸钠或者聚天冬氨酸钠分子介导合成中空型磷酸八钙颗粒的微结构类似。但是，迄今尚未涉及关于微量元素硅、锶、镁或/和锌掺杂磷酸八钙复合材料制备及应用的专利技术或实验报道。最近Matsunaga采用第一原理理论计算预测了锌与镁均能部分替代磷酸八钙晶胞中钙阳离子位点(《/C/^m.2008，128，245101)根据现有专利技术、临床应用文献报道来看，迫切需要探索在化学组成、物理化学与生物学性能上均满足临床上人体骨缺损实现快速、完全修复更为理想的可降解生物诱导活性材料，这样的材料必须同时具备在细胞及分子水平上实现对成骨相关(干)细胞增殖和分化的主动调控，激活与骨再生相关的基因快速表达，实现在宿主分子、细胞和组织上接受植入体提供的"活性因子"准确调控和应答，达到缺损组织自我快速修复并重建相关生理机能的生物活性，同时材料中诱导活性物质的释放速度和材料降解速度能由制备加工工艺达到调控和5优化，以达到对骨缺损再生修复协同匹配的最佳效果。中国专利ZL200610049179.5中运用层-层组装技术制备了一种以硅凝胶纳米球为内核载体，磷酸钙盐为外壳，多元微量元素协同组装的壳-核多层微结构纳米颗粒材料，该法首次解决了多元活性物质协同组装的难题，实现了多元微量元素协同控制释放的优良效果，但是在制备方法上自主调控硅凝胶纳米球颗粒载体降解速度的技术手段仍然有限，因而该材料存在生物降解进程与骨损伤速度协调匹配性的问题。
发明内容本发明的目的是提供一种含多种微量元素、能够明显促进骨损伤完全再生修复的可降解生物活性磷酸钙多孔颗粒材料及其制备方法和应用。本发明的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料是掺杂锶、锌、镁和硅中的两种及以上微量元素的磷酸钙多孔微球颗粒，微球颗粒的粒径在0.5-3000Kim之间，其组分以氧化物形式表示的质量百分数含量为CaO48~56%;P20538~43%;Si020~0.8%;SrO0~1.0%;ZnO01.5%;MgO0~0.4%;余量为水，且Si02、ZnO、MgO和SrO至少两种不同时为0。上述的磷酸钙是部分结晶的磷酸八钙、羟基磷灰石或它们按任意比例的复合物。本发明的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料的制备方法，包括以下步骤1)将含SiO,、PO,的无机盐水溶液按其摩尔比为1:2050加入聚天门冬氨酸钠或聚丙稀酸钠水溶液中，控制PO^的摩尔浓度为2.5~5.0mmol/L，将此混合溶液加热并维持在37~60°C，在200~650rpm转速条件下调节溶液的pH值为5.0~6.5，连续搅拌形成均匀溶液；2)将含Ca2+、Sr2+、Zn2，M^+两种及以上离子的无机盐水溶液缓慢滴加到步骤l)的混合溶液中，Ca2+、Sr2+、Z一和Mg^总摩尔数与SiO^和PO'的总摩尔数之比为8:88:6，滴加完毕后，搅拌下陈化一段时间后，过滤析出微球颗粒材料，用去离子水和无水乙醇依次反复洗涤，过滤、干燥。本发明制备过程中，所说的含PO^的无机盐是Na3P04、Na2HP04，2H20、NaH2P04.12H20或者三者间的任意组合；所说的含SiO,的无机盐是Na2Si03。所说的含(^2+离子的无机盐是Ca(CH3COO)2*H20;所说的含S,离子的无机盐是SrCl2或Sr(N03)2，所说的含Zr^+离子的无机盐是ZnCl2或Zn(N03)2;所说的含Mg^离子的无机盐是MgCb或Mg(N03)2。本发明制备过程中，通过改变含C和P(V'的无机盐水溶液的滴加量和滴加后的搅拌陈化时间，可以调节磷酸钙与微量元素含量的相对比例。本发明制备过程中，通过改变含锶、锌、镁和硅的无机盐水溶液的浓度和滴加量也可以调节磷酸钙与微量元素含量的相对比例。本发明制备过程中，通过改变搅拌速度可以调节微球颗粒尺寸。本发明对掺杂锶、锌、镁和硅微量元素活性物质所使用的无机盐均不存在严格的种类、比例和配伍限制，不局限于上述的SrCl2、Sr(N03)2、ZnCl2、Zn(N03)2、MgCl2、Mg(N03)jNa2Si03。本发明的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料在骨科，口腔科，整形外科，颌面外科，脑外科或五官科的骨缺损修复中的应用。本发明的有益效果在于本发明的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料的制备是在37~60°C下一步湿化学工艺合成，不涉及高温、高热处理，工艺极为简单，磷酸钙组分以及微量元素掺杂率容易控制；颗粒尺寸由搅拌速度调控，可以在亚微米级到毫米级连续调节，尺寸均一，可直接用于骨缺损填充修复，不需要二次造粒或成型工艺。由于磷酸钙晶格中部分钙、磷原子位置以及部分晶格空位被微量元素锶、锌、镁和硅离子替代，可以诱导活性物质的释放速度与磷酸钙的生物降解速率控制，能保证活性物质的持久释放，不存在短期内爆发式释放的风险，并具有显著促进骨再生生物活性的特点。本发明的含多种微量元素的磷酸钙多孔微球颗粒材料，可在骨科，口腔科，整形外科，颌面外科，脑外科或五官科的骨缺损修复中广泛应用。图1是搅拌速度为650rpm、合成温度为60°C的生物活性磷酸钙多孔颗粒X射线衍射图谱，图中(a)曲线为陈化3小时颗粒材料图谱，(b)曲线为陈化6小时颗粒材料的图谱，(c)曲线为陈化16小时颗粒材料的图谱。图2是搅拌速度为650rpm、合成温度为60°C的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料，在不同放大倍数下颗粒表面微结构形态形貌扫描电镜照片。图3是搅拌速度为450rpm、合成温度为37°C下的生物活性磷酸钙多孔颗粒，在不同放大倍数下颗粒形态和颗粒断面微结构扫描电镜照片。图4是合成温度为60°C下不同搅拌速度的生物活性磷酸钙多孔颗粒扫描电镜照片，其中(a)搅拌速度为550rpm，(b)搅拌速度为500rpm。图5是搅拌速度为400rpm、合成温度为60°C的下的生物活性磷酸钙多孔颗粒，在不同放大倍数下颗粒表面微结构形态形貌扫描电镜照片。图6是生物活性磷酸钙多孔颗粒陈化不同时间后锶、锌和镁含量变化图。图7是生物活性磷酸钙多孔颗粒陈化不同时间后锶、锌和镁含量变化图。图8是含硅、锌、锶和镁的磷酸八钙微球颗粒(标记为TE-OCP)和纯磷酸八韩微球颗粒(标记为OCP)大鼠动物股骨缺损修复模型X光照片。图9是含硅、锌、锶和镁的磷酸八钙微球颗粒(标记为TE-OCP)和纯磷酸八钙微球颗粒(标记为OCP)大鼠动物股骨缺损修复模型创面大体形态光学照片。具体实施例方式下面结合实例进一步阐明本发明，但这些实例并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术和制备的材料均属于本发明的保护范围。实施例所使用试剂纯度均不低于其分析纯试剂纯度指标。实施例1:向容量为1000mL三口烧瓶中加入474mL去离子水，并置入60°C水浴中连续机械搅拌(650rpm)升温加热，先后加入浓度为10wt。/。的聚天门冬氨酸钠水溶液40nL和浓度为0.25mol/L的硅酸钠溶液1.0mL，并加入浓度为0.5mol/L的磷酸钠溶液25mL，待混合溶液达到6(TC并稳定后用稀HC1和NaOH溶液调节上述混合溶液的pH值为5.0;然后将0.5mol/L的Ca(CH3COOVH20溶液30.25mL以及SrCl2、Zn(N03)2和MgCl2浓度均为0.25mol/L的原始溶液各1.0mL稀释配制为500mL的水溶液，并缓慢滴加到三口烧瓶中；当含上述微量元素的混合溶液滴加后，继续搅拌分别陈化3、3.5、6、6.5和16小时后各吸取出部分溶液，过滤后用去离子水和无水乙醇依次洗涤微球颗粒3次，然后过滤、真空干燥，获得掺杂硅、锌、锶和镁微量元素的磷酸钙微球颗粒材料。陈化不同时间微球颗粒X射线衍射图谱如图1所示，陈化3小时和6小时内微球颗粒为磷酸八钙，陈化16小时后为羟基磷灰石和磷酸八钙的复合物。陈化3小时后微球颗粒表面形貌如图2所示，颗粒由薄片状磷酸钙纳米晶相互黏结聚集而形成多孔性颗粒，颗粒尺寸为5~10Mm。陈化16小时后颗粒中各组分(以氧化物表示)含量为CaO53.75%;P20538.00%;SiO20.28%;SrO0.32%;ZnOO.85%;MgO0.25%，余量为水。实施例2:向容量为1000mL三口烧瓶中加入474mL去离子水，并置入37。C水浴中连续机械搅拌(450rpm)升温加热，先后加入浓度为10^%的聚天门冬氨酸钠水溶液40(xL和浓度为0.25mol/L的硅酸钠溶液2.5mL，并加入浓度为0.5mol/L的磷酸钠溶液50mL，待混合溶液达到370C并稳定后用稀HC1和NaOH溶液调节上述混合溶液的pH值为6.5;然后将0.5mol/L的Ca(CH3COOVH20溶液49mL以及SrCl2、Zn(NC)3)2和MgCV浓度均为0.25mol/L的原始溶液各1.0mL稀释配制为500mL的水溶液，并缓慢滴加到三口烧瓶中；当含上述微量元素的混合溶液滴加后继续搅拌陈化3小时后，过滤后用去离子水和无水乙醇依次洗漆微球颗粒3次，然后过滤、真空干燥，获得掺杂硅、锌、锶和镁微量元素的磷酸钙微球颗粒材料。陈化3小时后微球颗粒表面形貌如图3所示，颗粒由薄片状磷酸钙纳米晶相互黏结聚集而形成多孔性颗粒，颗粒尺寸为150-200拜。陈化3小时后颗粒中各组分(以氧化物表示)含量为CaO50.15%;P20541.05%;SiO20.45%;SrOO.34%;ZnOO.89%;MgO0.27%，余量为水。实施例3:同实施例l，区别在于搅拌速度为550rpm，浓度为0.25mol/L的硅酸钠溶液加入量为0.5mL，浓度为0.50mol/L的Ca(CH3COO)2.H2O溶液23.75mL，陈化3小时后微球颗粒形貌如图4(a)所示，颗粒尺寸为80~150nm。陈化3.5和6.5小时后微球颗粒中Si02含量分别为0.25wty。和0.29wt%，锌、锶和镁含量如图6所示。实施例4:同实施例l，区别在于搅拌速度为500rpm，陈化3小时后微球颗粒形貌如图4(b)所示，颗粒尺寸为200~250jam;陈化3.5和6.5小时后微球颗粒中Si02含量分别为0.38wt。/。和0.39wt%，锌、锶和镁含量如图7所示。比较图6和图7可见，调节搅拌速度能显著改变微球颗粒中锌、锶和镁的含量。实施例5:向容量为1000mL三口烧瓶中加入474mL去离子水，并置入60°C水浴中连续机械搅拌(400rpm)升温加热，先后加入浓度为0.25mol/L的硅酸钠溶液1.0mL和浓度为10wtQ/。的聚丙稀酸钠溶液40^L，并加入浓度为0.5mol/L的磷酸钠溶液25mL，待混合溶液达到60。C并稳定后用稀HC1和NaOH溶液调节上述混合溶液的pH值为5.0;然后将0.5mol/L的Ca(CH3COOVH20溶液33.5mL以及Zn(N03)2浓度为0.25mol/L的原始溶液各1.0mL稀释配制为500mL的水溶液，并缓慢滴加到三口烧瓶中；当含上述微量元素的混合溶液滴加后继续搅拌分别陈化3小时后过滤，用去离子水和无水乙醇依次洗涤微球颗粒2次，然后过滤、干燥，获得掺杂硅和锌微量元素的磷酸钙微球颗粒材料。陈化3小时后微球颗粒形貌如图5所示，颗粒尺寸为800~1000jom，颗粒表面存在高密度孔道。陈化3小时后颗粒中各组分(以氧化物表示)含量为CaO50.75%;P20541.15%;SiO20.28%;ZnOO.73%;余量为水。实施例6~12:对实施例1中的搅拌速度和SiO,、Sr2+、Zr^+和Mg^原始溶液的加入量按表1所示进行调整，其它条件同实施例1，制备磷酸钙多孔颗粒材料。表2是实施例612合成的生物活性磷酸钙多孔颗粒中锌、锶、镁和硅含量(以氧化物表示)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例13:应用实施例11和对照实施例12制备的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料的骨损伤再生修复活性和降解性进行测试，具体如下对微球颗粒样品进行高压蒸气灭菌，对21只12周龄健康雌性大鼠(体重250士10g)分成3组，经全身消毒灭菌后，在后腿股骨颈距关节头1.8-2.0cm处沿骨干方向用骨钻造长x宽x深为4x2x3mm的缺损，第1、2组分别填充实施例11和实施例12制备的含硅、锌、锶和镁的磷酸八钙微球颗粒(标记为TE-OCP)和纯磷酸八钙微球颗粒(OCP)，第三组不填充材料，即为空白对照组，分别对肌肉组织和外层皮肤组织缝合，并注射静脉注射抗生素。标准条件下饲养第4、6和8周末分别对其活体X光测试后，并大体拍照，观察缺损修复效果。图8为活体4周末X光照片，图片显示掺杂微量元素的微球颗粒TE-OCP比纯OCP微球颗粒材料具有更为快速的修复效果；图9为术后4周末段创面大体观察光学照片，图片显示掺杂微量元素的微球颗粒TE-OCP比纯OCP微球颗粒材料具有更为快速的降解速度。ii权利要求1.一种生物活性磷酸钙多孔颗粒材料，其特征在于它是掺杂锶、锌、镁和硅中的两种及以上微量元素的磷酸钙多孔微球颗粒，微球颗粒的粒径在0.5～3000μm之间，其组分以氧化物形式表示的质量百分数含量为CaO48～56％；P2O538～43％；SiO20～0.8％；SrO0～1.0％；ZnO0～1.5％；MgO0～0.4％；余量为水，且SiO2、ZnO、MgO和SrO至少两种不同时为0。2.根据权利要求1所述的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料，其特征在于所说的磷酸钙是部分结晶的磷酸八钙、羟基磷灰石或它们按任意比例的复合物。3.根据权利要求1所述的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤1)将含Si032—、PO户'的无机盐水溶液按其摩尔比为1:2050加入聚天门冬氨酸钠或聚丙稀酸钠水溶液中，控制PO^的摩尔浓度为2.5-5.0mmol/L，将此混合溶液加热并维持在3760°C，在200650rpm转速条件下调节溶液的pH值为5.0-6.5，连续搅拌形成均匀溶液；2)将含Ca2+、Sr2+、Zi^+和Mg^两种及以上离子的无机盐水溶液缓慢滴加到步骤l)的混合溶液中，Ca2+、Sr2+、Zii2，Mg"总摩尔数与SiO,和PO—的总摩尔数之比为8:88:6，滴加完毕后，搅拌下陈化一段时间后，过滤析出微球颗粒材料，用去离子水和无水乙醇依次反复洗漆，过滤、干燥。4.根据权利要求3所述的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料的制备方法，其特征在于所说的含P(V'的无机盐是Na3P04、Na2HPCV2H20、NaH2P04，12H20或者三者间的任意组合；所说的含SiO^的无机盐是Na2Si03。5.根据权利要求3所述的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料的制备方法,，其特征在于所说的含C^+离子的无机盐是Ca(CH3COO)2*H20;所说的含S一+离子的无机盐是SrCl2或Sr(N03)2，所说的含Zr^+离子的无机盐是ZnCl2或Zn(N03)2;所说的含Mg^离子的无机盐是MgCb或Mg(N03)2。6.根据权利要求1所述的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料的应用，其特征是在骨科，口腔科，整形外科，颌面外科，脑外科或五官科的骨缺损修复中的应用。全文摘要本发明公开的生物活性磷酸钙多孔颗粒材料是掺杂锶、锌、镁和硅中的两种及以上微量元素的磷酸钙多孔微球颗粒，微球颗粒的粒径在0.5～3000μm之间。其制备方法是在搅拌条件下，将含SiO₃^2-、PO₄^3-的无机盐加入聚天门冬氨酸钠或聚丙稀酸钠水溶液中，并调节溶液的pH值和温度，然后将含Ca²⁺、Sr²⁺、Zn²⁺和Mg²⁺两种及以上离子的无机盐水溶液滴加到上述溶液中，陈化、过滤、洗涤，干燥。本发明具有制备工艺简单，多孔微球颗粒尺寸容易控制，多元微量元素复合比例易于操控等特点。这种微球颗粒材料不需要二次造粒或成型工艺，可直接用于骨缺损填充，并具有优良的生物降解特性和显著促进骨损伤修复的效果，适宜于骨损伤修复领域的再生医学应用。文档编号A61L27/12GK101376035SQ20081012118公开日2009年3月4日申请日期2008年10月10日优先权日2008年10月10日发明者苟中入申请人:浙江大学