专利名称：一种奥硝唑阴道软胶囊制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域中一种以奥硝唑为主要有效成分的外 用剂型及其制备方法，特别是一种奥硝唑阴道软胶囊制剂及其制备方 法。
背景技术：
据世界卫生组织的不完全统计，妇女中各种妇科疾病发病率在6 5%以上。我国有关资料调查显示，育龄妇女妇科疾病发病率在7 0 %以上。女性一生中几乎l 0 0 %患过不同程度的阴道炎，其中有5 %以上因病情严重影响了正常的工作和生活。其中滴虫性阴道炎和细 菌性性阴道炎是最常见的阴道炎症，发病率在20%左右。
奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑后的第三代硝基咪唑类衍生物，具有 良好的抗厌氧菌和抗原生质(如滴虫等)感染作用，是抗厌氧菌的首选 药物。其作用机制是，使通过分子的硝基在无氧环境中还原成氨基， 或通过自由基的形成，使受体螺旋组织结构断裂，阻断其转录复制而 衰亡。临床研究表明，与替硝唑、甲硝唑等同类药物相比，奥硝唑抗 感染优势更为明显。这主要是因为，奥硝唑局部用药疗效好于甲硝唑 和替硝唑；耐受性好，替硝唑和甲硝唑在动物试验中被证实有致癌、 致畸作用，而奥硝唑则未被证实，同时奥硝唑其他的副反应也较少； 安全范围较大，在抗厌氧菌感染方面，奥硝唑的最低抑菌浓度和最低 杀菌浓度均小于甲硝唑和替硝唑，疗效优于甲硝唑和替硝唑。可广泛 用于治疗由厌氧菌、阿米巴原虫、贾滴虫、毛滴虫等感染引起的各种 阴道疾病。在治疗滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎方面，其局部用药效 果较全身用药效果好，副作用少。但目前临床所用的奥硝唑栓剂药物 具有与基质失均匀及重量不恒定，质量不稳定，使用不方便且用量难 以把握等突出缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，寻求提供一种奥 硝唑阴道软胶囊制剂及其制备方法，具体地说是提供一种以奥硝唑为 主要有效成分的治疗妇科疾病的外用剂型及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明包括内容物和囊壳两部分，内容物包 括奥硝唑和辅料；囊壳中包括明胶、甘油、水、遮光剂、防腐剂和/ 或崩解剂；所述内容物的辅料包括聚乙二醇400 6000 (PEG400 6000)、甘油、液体石蜡、石蜡、凡士林、脂肪酸甘油酯、氢化油中 的一种或多种构成；具体制成产品后，每粒奥硝唑阴道软胶囊(重2 3克，平均2.5克)的组份(单位为克)为
软胶囊内容物奥硝唑0.2 0.5 (百分重量比为5 20%) 辅料 0.2 2.5 (百分重量比为5 10%) 软胶囊囊壳 明胶 0.3 1.5 (百分重量比为8-12%) 甘油 0.1 0.8 (百分重量比为3 5.3%) 水 0.3 1.5 (百分重量比为10 60%)
防腐剂0 0.0045 (百分重量比为0 0.02%) 遮光剂0 0.0075 (百分重量比为0 0.03%) 崩解剂0 0.3 (百分重量比为0 15%) 本发明制备方法包括以下步骤
a) 内容物的制备将奥硝唑溶于辅料，搅拌均匀备用；或将辅料
加热溶化后搅拌均匀，冷却后制成基质，加入奥硝唑细粉搅拌并过胶
体磨混匀后备用；
b) 囊壳胶液的制备将水、甘油、防腐剂和崩解剂升温至70-90°C， 边搅拌边加入明胶、二氧化钛等使明胶完全溶化，温度保持70-80°C， 减压除去胶液中的气泡，放入保温桶备用；
C)软胶囊的制备取制备好的内容物和囊壳胶液，采用压制法制
备软胶囊。
其中，在所述的步骤a)中提供了两种制备软胶囊内容物的方法 一种是将奥硝唑溶于PEG或甘油或其混合物，搅拌均匀，作为软胶 囊内容物，其中可将PEG600 6000适当加热成液体，再将奧硝唑加
入溶解；另一种方法是将PEG、甘油、液体石蜡、石蜡、凡士林、脂 肪酸甘油酯和氢化油中的一种或多种加热熔化，冷却，制成基质，加 入奥硝唑细粉搅拌并过胶体磨，混匀，作为软胶囊内容物。
在所述的步骤b)中防腐剂、遮光剂、崩解剂加入的方法将防 腐剂和崩解剂与水和甘油一起加入，升温搅拌至溶解后加入二氧化钛 搅拌至均匀，再加入明胶；或将溶解速度较快的防腐剂和崩解剂与明 胶一起加入或将明胶溶化完成后加入，搅拌至均匀。
本发明与现有技术相比，具有以下优点 一是崩解后在阴道快速 分散，显效快，功能性物质稳定性好；二是局部药物浓度高，生物利 用度高，可有效避免人体的胃肠反应和肝脏首过效应，副作用少，患 者依从性强，极其适用于奥硝唑药物临床上治疗的病症；三是囊壳中 含有防腐剂和遮光剂，有效的防止了囊壳生霉变质，保证了奥硝唑的 稳定性；四是工艺技术先进，采用软胶囊的制剂技术，适合现代工业 化生产；五是奥硝唑阴道软胶囊使用方便，外形美观。
具体实施例方式
下面结合实施例进一步说明本发明。
实施例1:
本实施例的制备具体包括以下步骤-
1) 软胶囊内容物的制备将奥硝唑200克加入1000克PEG400 内溶解，再加入甘油100克，搅拌均匀备用；
2) 软胶囊囊壳胶液的制备称取明胶510克、甘油180克、水 500克、柠檬酸15克、二氧化钛2克先将水、甘油、柠檬酸加入到 溶胶罐内，升温至70°C，开启搅拌，加入二氧化钛至混悬均匀，加 入明胶搅拌至完全溶化，温度保持75°C，减压除去胶液中的气泡， 放入保温桶中备用；
3) 软胶囊成型取制备好的软胶囊内容物和囊壳胶液，采用常 规的压制法，制备奥硝唑阴道软胶囊1000粒。
实施例2:
本实施例的制备具体包括以下步骤
1) 软胶囊内容物的制备将1000克PEG600和100克PEG4000 加热溶化成液体，加入奥硝唑500克搅拌溶解至均匀，冷却至室温，
2) 软胶囊囊壳胶液的制备称取500克明胶、200克甘油、500 克水、10克PEG400、 7克丁烯二酸、l克对羟基苯甲酸乙酯、10克 二氧化钛，先将水、丁烯二酸、对羟基苯甲酸乙酯加入到溶胶罐内， 升温至75r，开启搅拌，将二氧化钛与甘油、PEG400混悬均匀，亦 加入溶胶罐内，再加入明胶搅拌至完全溶化，温度保持70°C，减压 除去胶液中的气泡，放入保温桶备用；
3) 软胶囊成型取制备好的软胶囊内容物和囊壳胶液，采用常 规的压制法，制备奥硝唑阴道软胶囊1000粒。
实施例3:
本实施例的制备具体包括以下步骤
1) 软胶囊内容物的制备将500克PEG400、 400克PEG1000 和200克PEG4000加热熔化，搅拌冷却成膏状物，加入奥硝唑300 克搅拌混悬，用胶体磨研匀，备用；
2) 软胶囊囊壳胶液的制备称取明胶500克、甘油200克、水 500克、山梨醇12克、山梨酸1克、二氧化钛6克，先将水、甘油、 山梨醇、山梨酸加入到溶胶罐内，升温至8(TC，开启搅拌，依次加 入二氧化钛、明胶搅拌至完全溶化，温度保持75°C，减压除去胶液 中的气泡，放入保温桶备用；
3) 软胶囊成型取制备好的软胶囊内容物和囊壳胶液，采用常 规的压制法，制备奥硝唑阴道软胶囊1000粒。
实施例4:
本实施例的制备具体包括以下步骤
1) 软胶囊内容物的制备将液体石蜡600克、氢化大豆油350 克、固体石蜡35克加热熔化，搅拌冷却成膏状物，加入奥硝唑400 克搅拌混悬，用胶体磨研匀备用；
2) 软胶囊囊壳胶液的制备称取明胶480克、甘油180克、水
500克、山梨醇5克、甘氨酸5克、对羟基苯乙酸钠0.5克、二氧化 钛4克，先将水、甘油、山梨醇、甘氨酸、对径基苯乙酸钠加入到溶 胶罐内，升温至90°C，开启搅拌，加入二氧化钛、明胶搅拌至完全 溶化，温度保持8(TC，减压除去胶液中的气泡，放入保温桶中备用； 3)软胶囊成型取制备好的软胶囊内容物和囊壳胶液，采用常 规的压制法，制备奥硝唑阴道软胶囊1000粒。
权利要求
1.一种奥硝唑阴道软胶囊制剂，其特征在于软胶囊包括内容物和囊壳两部分，内容物包括奥硝唑和辅料；每粒奥硝唑阴道软胶囊重2～3克，其中的组分为奥硝唑0.2～0.5克，辅料0.2～2.5克，明胶0.3～1.5克，甘油0.1～0.8克，水0.3～1.5克，防腐剂0～0.0045克，遮光剂0～0.0075克，崩解剂0～0.3克。
2. 根据权利要求1所述的奥硝唑阴道软胶囊制剂，其特征在于软 胶囊内容物的辅料包括聚乙二醇400 6000、甘油、液体石蜡、石蜡、 凡士林、脂肪酸甘油酯和氢化油中的一种或多种。
3. 根据权利要求1所述的奥硝唑阴道软胶囊制剂，其特征在于软 胶囊囊壳包括明胶、甘油、水、遮光剂、防腐剂和崩解剂中的一种或 多种，其中明胶的重量百分比为8-12%，甘油的重量百分比为 3.0-5.3%。
4. 一种奥硝唑阴道软胶囊制剂的制备方法，其特征在于将奥硝唑 溶于辅料，搅拌均匀得内容物；或将辅料加热溶化后搅拌均匀，冷却， 制成基质，加入奥硝唑细粉搅拌并过胶体磨混匀得内容物；将水、甘 油、防腐剂和崩解剂升温至70-9(TC,边搅拌边加入明胶、二氧化钛 使明胶完全溶化，温度保持70-8(TC，减压除去胶液中的气泡得囊壳 胶液，放入保温桶；取制备好的内容物和囊壳胶液，采用压制法制得 软胶囊。
5. 根据权利要求4所述的奥硝唑阴道软胶囊制剂的制备方法，其 特征在于内容物制备时若辅料选用聚乙二醇400 6000,将辅料加热 成液体，再将奥硝唑加入溶解。
6. 根据权利要求4所述的奥硝唑阴道软胶囊制剂的制备方法，其 特征在于囊壳胶液制备中防腐剂、遮光剂、崩解剂加入的方法为将防 腐剂和崩解剂与水和甘油一起加入，升温搅拌至溶解后加入二氧化钛 搅拌至均匀，再加入明胶使明胶溶化；或将溶解速度较快的防腐剂和 崩解剂与明胶一起加入或将明胶溶化完成后加入，搅拌至均匀。
全文摘要
本发明涉及一种奥硝唑阴道软胶囊制剂及其制备方法，软胶囊包括内容物和囊壳两部分，内容物由奥硝唑和辅料构成；囊壳由明胶、甘油、水、遮光剂、防腐剂和崩解剂中的一种或多种构成，其制备方法为将奥硝唑溶于一种或多种辅料，搅拌均匀得内容物；或将一种或多种辅料加热溶化后搅拌均匀，冷却制成基质，加入奥硝唑细粉搅拌并过胶体磨混匀得内容物；将水、甘油等升温至70-90℃，边搅拌边加入明胶、二氧化钛等使明胶完全溶化，温度保持70-80℃，减压除去胶液中的气泡得囊壳胶液；取制备好的内容物和囊壳胶液，采用压制法制得软胶囊，本发明产品外型美观，使用方便，显效快，副作用少，稳定性好，制备工艺先进。
文档编号A61K31/4164GK101347415SQ20081013935
公开日2009年1月21日 申请日期2008年8月28日 优先权日2008年8月28日
发明者倪志伟, 张玉平, 李存福, 耿仕霞 申请人:青岛双鲸药业有限公司