专利名称：奥美拉唑肠溶微丸制剂及制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶微丸制剂及制备方法，而且本发明涉及特殊特性玉米朊在制备奥美拉唑的药物制剂中的隔离层上的应用。
背景技术：
奥美拉唑(化学名称5—甲氧基—2[[(4—甲氧基—3，5—二甲基—2—吡啶基)甲基]亚磺酰基]—1—苯并咪唑)是酸性胃肠分泌的强效抑制剂，可用于治疗胃和十二指肠溃疡。欧洲专利EP0005129公开了质子泵抑制剂奥美拉唑的活性化合物。奥美拉唑及其药用盐描述于EP0005129中和EP0124495中；EP0124495和WO95/01977公开了某些特定的奥美拉唑的碱性盐WO94/27988公开了奥美拉唑单一对映体的某些盐及其制剂。
奥美拉唑或其单一对映体或其碱盐在下文中简称为“奥美拉唑”。它适用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。用于治疗消化性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡等。
然而，奥美拉唑在酸性或中性介质中，易于降解和转化。奥美拉唑的降解半衰期在pH小于4时为10分钟，在pH等于6.5时为18小时，在pH等于11时大约为300天。奥美拉唑在酸性和中性介质中对降解/转化敏感，而在与碱性化合物的混合物中稳定，此外，上述化合物稳定性还受湿、热、有机溶剂以及某种程度受光的影响。
由于奥美拉唑在酸性环境中的不稳定性，包含奥美拉唑的口服固体剂型，要求避免与酸性的胃液接触，必须以原形转移到偏碱性的并且可迅速吸收的那部分胃肠道中，因此，临床上使用的均是奥美拉唑肠溶制剂。
通过肠衣层可有效地防止药用口服剂型奥美拉唑与酸性胃液接触。EP0247984公开的肠衣奥美拉唑制剂，所述制剂包含奥美拉唑碱性片芯、隔离层、肠溶衣层。在WO96/01624公开了由含有质子泵抑制剂的肠溶微丸制备的片剂。
WO98/52564公开了质子泵抑制剂颗粒，它包含活性物质与碱性物质相结合的层，由疏水性物质组成的屏障层和肠溶层包衣的惰性核，疏水性物质是聚烷基硅氧烷、矿物油、硬脂酸、氧化镁、硬脂酸镁、碱性物质是氨水、氢氧化铵或碳酸铵。
CN1160062C公开了包含奥美拉唑的药用制剂，其隔离层中包含抗静电剂如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉等。CN1093855C公开了新的含有对酸不稳定的奥美拉唑的组合物及其制备方法，它包含有对酸不稳定的奥美拉唑活性成分的内芯、中间层和肠溶包衣层，中间层含有二氧化硅。
但是在上述技术中提出了向该制剂中引入碱性物质和疏水性物质，这些疏水性物质尤其是氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、硬脂酸镁等直接较大量应用，将对服药患者身体健康造成不利，而且影响药物成分奥美拉唑从微丸中的释放速度，影响疗效。
此外，CN1311824C公开了内层活性基丸中含有微晶纤维素成分，这个成分不利于基丸本身的药物成分的释放速度。CN1311824C在隔离层中所述包衣材料主要是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，该包衣材料因为是水溶性成分，对水份、和光的拦截作用较差，在实际应用中，造成了奥美拉唑微丸的稳定性不十分令人满意，在加速稳定性试验和长期留样观察试验方面存在不足。
发明内容
本发明为了克服上述现有技术的不足，重点采用了玉米朊作为微丸的隔离层包衣材料，很好的将碱性的奥美拉唑活性药物层，与呈酸性的肠溶材料隔离开，有效地保护了药物活性成分。另外，肠溶包衣材料采用醇溶性的聚丙烯酸树脂II号作为包衣材料，使用98％乙醇作为溶媒，减少了水份在制剂过程中对奥美拉唑稳定性产生的影响，研究设计了稳定性更好、有效期更长的奥美拉唑肠溶微丸制剂。
本发明提供了一种奥美拉唑肠溶微丸制剂，该制剂组分含量如下 (1)奥美拉唑活性成分与不含常规抗酸剂和疏水性成分的赋形剂组成的活性丸芯 (2)含有玉米朊做隔离包衣材料的隔离层 (3)本发明的奥美拉唑肠溶微丸制剂的组分含量如下 本发明的另一目的是提供了一种奥美拉唑肠溶微丸制剂的制备方法，该方法包括下列步骤 (1)、制备30％糖浆将磷酸钠溶于少量纯化水中，然后加入糖粉，加热，按常规配制该粘合剂。
(2)、将奥美拉唑、淀粉、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合后粉碎，加入30％糖浆制粒，制得粒径为0.2～1.0mm微丸，干燥后成为奥美拉唑活性丸芯。采用离心式包衣造粒机制备。
(3)、将玉米朊、滑石粉用50％乙醇配成混悬液，再喷包于上述奥美拉唑活性丸芯上，制得薄膜隔离包衣层。可采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机制备。
(4)、先将聚丙烯酸树脂II号、滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯用98％乙醇配成肠溶包衣液，再喷包于已包隔离层的药丸上，干燥后制得奥美拉唑肠溶微丸，粒径0.4～1.5mm。可采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机制备。
本发明公开的奥美拉唑微丸制剂中，在隔离层包衣时，采用隔离效果更好的包衣材料玉米朊，它对水、光的隔离效果好于常规使用的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，更有利于制剂的稳定性。本发明还公开了在活性层和隔离层、肠溶衣层均不含痕量有机溶媒和表面活性剂，而且不含疏水性物质，更有利于人体健康和安全。本发明生产时间短，包衣均匀、衣层致密、韧度强、稳定性好，并且也避免了制剂中常用的不利于人体健康的疏水性屏障物，使活性物质从制剂中释放速度稳定，临床效果好。
本发明制备的奥美拉唑肠溶微丸，按照中国药典2005版所述肠溶制剂质量标准进行控制。质量标准为 耐酸力以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml)500ml为溶出介质，转速为100转，经2小时，未发现本制剂外观上的明显变化，耐酸力达到98％以上； 释放度试验表明，按中国药典2005版，100转浆法，在37℃±0.5℃氯化钠的盐酸溶液500ml中2小时后，加入预热至37℃的0.235mol/L磷酸氢二钠溶液400ml，经45分钟时，取样测得释放度达到95％以上，且释药曲线重现性好。
根据本发明制备的奥美拉唑肠溶微丸，于40℃±2℃、相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中考察12个月；在室温的条件下留样存放四年，奥美拉唑肠溶微丸胶囊的外观性状、有关物质、释放度及含量与0月比较均无明显变化。
具体实施例方式 实施例1 每100mg奥美拉唑微丸组方
制备方法 (1)、制备30％糖浆将磷酸钠溶于少量纯化水中，然后加入糖粉按常规配制粘合剂，备用。
(2)、将奥美拉唑、淀粉、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合后粉碎，加入30％糖浆制粒，制得粒径为0.2～1.0mm微丸，干燥后成为奥美拉唑活性丸芯。采用离心式包衣造粒机制备。
(3)、将玉米朊、滑石粉用50％乙醇配成混悬液，再喷包于上述奥美拉唑活性丸芯上，制得薄膜隔离包衣层。可采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机制备。
(4)、先将聚丙烯酸树脂II号、滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯用纯化水配成肠溶包衣液，再喷包于已包隔离层的药丸上，干燥后制得奥美拉唑肠溶微丸。可采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机制备。
该实施例所述制备方法制备的微丸光滑、圆整，包衣工艺可行，隔离层和肠溶衣光滑、致密、韧性及强度均达到要求。由于使用了玉米朊做隔离衣包衣材料，致使微丸的稳定性更趋改善。
所得微丸特征如下 1、包衣前100粒丸芯重 包衣后100粒微丸重 124mg 169mg 2、直径0.3～2.0mm 3、耐酸力人工胃液2h耐酸力≥98％ 4、溶出度人工肠液45分钟释放量≥95％ 5、符合中国药典肠溶衣微丸制剂项的质量标准要求。
6、释药曲线重现性好。
实施例2 每100mg奥美拉唑微丸组方
按照实施例1所用方法制备。
实施例3 每100mg奥美拉唑微丸组方
按照实例1所用方法制备，所不同的是，按该组方进行工业化放大生产，制备100kg奥美拉唑微丸。
稳定性评价 一、加速试验 对上述实施例1～3按照药典2005版规定进行加速试验，分别用内层透明塑料袋、外层黑色塑料袋、外部纸板桶进行包装。包装后放置在湿度75±5％，温度40℃±2℃的环境中。考察0天、1月、3月、6月、12月的微丸颜色、杂质、耐酸力、释放度等指标，其考察结果如下表
结果显示，按照本发明制备的奥美拉唑微丸，分别包装好后做加速试验放置在湿度75±5％，温度40℃±2℃的环境中，一年后微丸颜色无变化，杂质无明显增加，含量小于0.7％，耐酸力仍然大于93％，释放度大于85％。上述加速试验后微丸质量仍然符合药典规定，判定是合格产品。根据药品有效期预判定标准，三个月加速期视同一年有效期，可以预计本发明制剂有效期达四年以上。
二、长期留样观察试验 对上述实施例1～3进行长期留样考察，将上述实施例模拟上市包装，置于室温条件下，放置4年，考察微丸颜色、杂质、耐酸力、释放度指标。
结果显示，按照本发明制备的三个实施例，于室温条件下长期放置四年后微丸外观无变化，杂质没有明显增加，含量小于1％，耐酸力仍然大于90％，释放度大于85％，符合药用标准的要求。留样观察证明了本发明制剂奥美拉唑微丸有效期可以达到四年以上。
权利要求
1.一种奥美拉唑肠溶微丸制剂，包括内层活性丸芯、中间层隔离包衣层和外层肠溶包衣层，其中
a.奥美拉唑活性丸芯含有
奥美拉唑 8.8～9.2mg
淀粉 14～19mg
白糖 18～22mg
羧甲基淀粉钠 8～12mg
磷酸钠 2～5mg
b.薄膜隔离包衣层含有
玉米朊 8～12mg
滑石粉 2～5mg
c.肠溶包衣层含有
聚丙烯酸树脂II号 15～20mg
滑石粉(抗静电) 4～8mg
邻苯二甲酸二乙酯 1.25～3.25mg。
2.权利要求1所述奥美拉唑肠溶微丸制剂，其奥美拉唑活性丸芯中还含有作为粘合剂的糖浆。
3.权利要求1或2所述奥美拉唑肠溶微丸制剂的制备方法，包括
(1)、制备30％糖浆将磷酸钠溶于少量纯化水中，然后加入糖粉按常规配制粘合剂，备用；
(2)、将奥美拉唑、淀粉、白糖、羧甲基淀粉钠充分混合后粉碎，加入30％糖浆制粒，制得粒径为0.2～1.0mm微丸，干燥后成为奥美拉唑活性丸芯，采用离心式包衣造粒机制备；
(3)、将玉米朊、滑石粉用50％乙醇配成混悬液，再喷包于上述奥美拉唑活性丸芯上，制得薄膜隔离包衣层，可采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机制备；
(4)、先将聚丙烯酸树脂II号、滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯用98％乙醇配成肠溶包衣液，再喷包于已包隔离层的药丸上，干燥后制得奥美拉唑肠溶微丸，可采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机制备。
全文摘要
本发明公开了一种奥美拉唑肠溶微丸制剂及其制备方法，该制剂含有奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐作为活性丸芯、薄膜隔离包衣层和肠溶包衣层。本发明的制剂采用玉米朊作为隔离包衣材料，提高了微丸的稳定性。本发明的制备方法，使用乙醇做溶媒，进一步提高奥美拉唑微丸的稳定性。
文档编号A61K31/4427GK101366703SQ20081014035
公开日2009年2月18日 申请日期2008年10月10日 优先权日2008年10月10日
发明者磊 杨, 宋伟国, 宋成刚, 王旭东, 王福洲 申请人:寿光富康制药有限公司