专利名称：胞嘧啶阿拉伯糖苷5’-o-l-缬氨酸酯和药学上可接受的盐及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -0~L-缬氨酸酯 和其药学上可接受的盐及其制备和用途，如胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -O"L-缬 氨酸酯的三氟乙酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、 丁酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐等。口服 胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -缬氨酸酯，可以明显提高胞嘧啶阿拉伯糖苷的 口服生物利用度。胞嘧啶阿拉伯糖苷5， -^L-缬氨酸酯和其药学上可接受 的盐在临床上可以口服或静脉给药形式治疗白血病。
背景技术：
胞嘧啶阿拉伯糖苷对多种动物肿瘤有抑制作用，与常用抗肿瘤药物无 交叉耐药现象。胞嘧啶阿拉伯糖苷在体内受磷酸激酶的活化转变成三磷酸 胞嘧啶阿拉伯糖苷而发挥作用，对DNA多聚酶有强大的抑制作用，干扰核 苷酸掺入DNA;并抑制核苷酸还原酶阻止胞嘧啶核苷酸还原为脱氧胞嘧啶核 苷酸，影响DNA的复制导致细胞死亡。胞嘧啶阿拉伯糖苷是周期特异性药 物，作用于S期，并对G,/S， S/G2边界有延缓作用。可诱导人早幼性白血 病HL-60细胞向单核细胞系统分化。在临床上主要用于急性粒细胞白血病， 特别是成人急性非淋巴细胞白血病。也可以治疗恶性淋巴瘤、肺癌、消化 道癌、头颈部癌。对病毒性眼病、带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎也有效。 胞嘧啶阿拉伯糖苷通常与柔红霉素、硫鸟嘌呤、多柔比星、泼尼松、长春 新碱等联合用药，用于白血病的治疗。
胞嘧啶阿拉伯糖苷口服吸收较少，易被胃肠道粘膜和肝中胞嘧啶核苷 脱氨酶脱氨而失活，故不作口服使用。静脉注射后迅速进入全身，广泛分 布于体液、组织和细胞内，40%进入脑脊液，在静脉注射后2h,脑脊液浓 度可以达到血浆药物浓度的40 50%,且脑脊液中脱氨酶水平较低，故转变 成尿嘧啶阿拉伯糖苷较少。胞嘧啶阿拉伯糖苷在肝脏代谢成无活性的尿嘧 啶阿拉伯糖苷，24h内909i的代谢物由尿液中排出，仅见10%以下的原形药 物，静脉注射后血浆分布半衰期是10-15 min，血浆消除半衰期是2-2.5h， 鞘内注射时血浆半衰期是ll h。用于急性粒细胞白血病的治疗时，常用静脉注射或静脉滴注，每天100 200 mg/m2,或2 6 mg/Kg，连用5 7天， 剂量从小增大直至出现骨髓抑制，停药5 7天后或骨髓恢复后再重复使用。 因此为了提高患者用药的顺应性和降低使用成本，在保证胞嘧啶阿拉 伯糖苷药理活性的同时，提高它的口服生物利用度，发展胞嘧啶阿拉伯糖 苷口服给药形式是非常用意义的。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够提高胞嘧啶阿拉伯糖苷口服生物利用度 且能够治疗白血病的化合物和其药学上可接受的盐及其制备和用途。
本发明提供了一种新型的化合物胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -0~L-缬氨酸酯， 其结构式是
分子式是C"H22N406，分子量是342. 15。
本发明还提供了上述的胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -^L-缬氨酸酯的药学上 可接受的盐，包括三氟乙酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氯乙酸盐、 丙酸盐、丁酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐 等。
本发明提供了胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -缬氨酸酯及其药学上可接受 的盐可用以下制备方法制得，以胞嘧啶阿拉伯糖苷和,叔丁氧甲酰基-L-缬氨酸为原料，以羰基二咪唑为催化剂，在溶剂中进行酯化反应即得。酯 化反应的温度是30 120 'C;胞嘧啶阿拉伯糖苷和L-缬氨酸用量摩尔比是 1: 0.9 1.3;所用的试剂是4-二甲基氨基吡啶、四氢呋喃、N， N-二甲基 甲酰胺，三乙胺，三氟乙酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、 对甲苯磺酸、马来酸、乳酸、磷酸、甲磺酸。
本发明提供的胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -^L-缬氨酸酯及其药学上可接受 的盐能够提高胞嘧啶阿拉伯糖苷的口服生物利用度。本发明提供的胞嘧啶阿拉伯糖苷5， -^L-缬氨酸酯及其药学上可接受 的盐与相应的药用辅料组合制成可供口服或静脉给药用的制剂，如片剂、 胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂以及冻干粉针剂，单位制剂活性成分的 含量是1 200 mg。
本发明的优点第一次提供了胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -O"L-缬氨酸酯和 其药学上可接受的盐及其制备与用途。胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -^L-缬氨酸 酯及其药学上可接受的盐能够显著提高胞嘧啶阿拉伯糖苷的口服生物利用 度，有望开发成治疗白血病的口服制剂。
具体实施方式
，
(1) 胞嘧啶阿拉伯糖苷5， 缬氨酸酯三氟乙酸盐的制备
(叔丁氧甲酰基-丄-缬氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是环己垸，反 应温度是35 °C，反应时间90分钟；将该反应液慢慢滴加到胞嘧啶阿拉伯 糖苷、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与^f二甲基甲酰胺的混和液中。继续 反应l小时，温度80 °C。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的^^二甲基甲 酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.4，减压蒸去^^二甲基甲酰胺，残余物以 乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗。有机层浓縮到一定程度， 用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物， 浓縮，减压蒸去溶剂，残余物以三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液(6: 4) 溶解，4-8小时后，减压蒸去溶剂，残余物用水溶解，蒸干，得到白色固 体即胞嘧啶阿拉伯糖苷5， -缬氨酸酯三氟乙酸盐。 收率51%,卿203 209 。C，纯度99.5%
lH丽R(600MHz， DMS0-d6， S ppm) : 9. 92(1H， br)， 8.63-8.77 (4H， 2br)， 7.82—7.87 (1H， d， J = 7.8 Hz), 6.20 (1H， d， J = 7. 8 Hz), 6.04 (1H， d, J = 3.4Hz)， 5.91 (1H， br), 4.53-4.61 (1H， dd， J=11.6， J = 8. 3)， 4.34-4.37 (1H， dd， J = 11.6， J = 3.8)， 4.08 (2H， m)， 4.01 (1H， m)， 3.90 (1H， m), 2.20 (1H， m)， 1,00細，m)。
(2) 胞嘧啶阿拉伯糖苷5' 缬氨酸酯三氯乙酸盐的制备
^叔丁氧甲酰基-缬氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是环己垸，反 应温度是45 °C，反应时间90分钟；将该反应液慢慢滴加到胞嘧啶阿拉伯 糖苷、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与W^二甲基甲酰胺的混和液中。继续 反应1小时，温度70 'C。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的A^二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.4,减压蒸去^f二甲基甲酰胺，残余物以 乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度， 用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物， 浓縮，减压蒸去溶剂，残余物以三氯乙酸和二氯甲烷的混合溶液(6: 4) 溶解，4-8小时后，减压蒸去溶剂，残余物用水溶解，蒸干，得到白色固 体即胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -0"L-缬氨酸酯三氯乙酸盐。
收率45,2%, mp 212 215 。C，纯度98.9%. (3)胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -^"L-缬氨酸酯甲酸盐的制备
^叔丁氧甲酰基-丄-缬氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是环己烷，反 应温度是60 'C，反应时间90分钟；将该反应液慢慢滴加到胞嘧啶阿拉伯 糖苷、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与^f二甲基甲酰胺的混和液中。继续 反应1小时，温度90 °C。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的W^二甲基甲 酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.4，减压蒸去A^二甲基甲酰胺，残余物以 乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度， 用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物， 浓縮，减压蒸去溶剂，残余物以甲酸和二氯甲垸的混合溶液(6: 4)溶解， 4-8小时后，减压蒸去溶剂，残余物用水溶解，蒸干，得到白色固体即胞嘧 啶阿拉伯糖苷5' -O"L-缬氨酸酯甲酸盐。 收率37.1%, mp 192 196 。C，纯度99.4%.
(4)对所得到的产品胞嘧啶阿拉伯糖苷5， 缬氨酸酯三氟乙酸盐进行
大鼠体内药物动力学研究
大鼠(体重在200-250g之间)分别口服胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -^L-缬氨 酸酯三氟乙酸盐水溶液和胞嘧啶阿拉伯糖苷水溶液(给药剂量以胞嘧啶阿 拉伯糖苷计均为15 mg/Kg)，同时大鼠静脉注射阿糖胞苷水溶液(6 mg/Kg)。 测定血浆中胞嘧啶阿拉伯糖苷的浓度。
表l可以得出，大鼠口服胞嘧啶阿拉伯糖苷5， -^L-缬氨酸酯三氟 ^酸盐水溶液和胞嘧啶阿拉伯糖苷水溶液后，胞嘧啶阿拉伯糖苷的生物利 用度分别是65.8%和19. 1%。因此，胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -O"L-缬氨酸酯
三氟乙酸盐能明显提高胞嘧啶阿拉伯糖苷的口服生物利用度。 表1 口服胞嘧啶阿拉伯糖苷5， -&卜缬氨酸酯三氟乙酸盐(8)和胞嘧啶阿 拉伯糖苷后，胞嘧啶阿拉伯糖苷的药动学参数<formula>formula see original document page 8</formula>说明大鼠静脉注射胞嘧啶阿拉伯糖苷水溶液(6mg/Kg)后，平均AUQh 是24. 78 ug'h/mL。
AUC。-t:血药浓度-时间曲线下面积；t1/2:体内半衰期；C,:血药浓度峰值; F: 口服生物利用度。
(5)胞嘧啶阿拉伯糖苷5， -^L-缬氨酸酯三氟乙酸盐片剂的制备 胞嘧啶阿拉伯糖苷5， 缬氨酸酯三氟乙酸盐50g
乳糖 110 g
微晶纤维素 140 g
羧甲基淀粉钠 24 g
硬脂酸镁_^_￡_
Sij^ 誦片
制备工艺将分别过100目筛的主药与辅料混合，用95%乙醇制粒，用18 目筛制粒，60 'C通风干燥，以16目筛整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，打 片。
权利要求
1、胞嘧啶阿拉伯糖苷5’-O-L-缬氨酸酯(A)，其结构式是分子式是C14H22N4O6，分子量是342.15。
2、根据权利要求1所述的胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -^"L-缬氨酸酯，其特 征在于其药学上可以接受的盐，选自三氟乙酸盐或硫酸盐或甲酸盐或乙酸 盐或三氯乙酸盐或丙酸盐或丁酸盐或对甲苯磺酸盐或马来酸盐或乳酸盐、 磷酸盐或甲磺酸盐。
3、根据权利要求1所述的胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -^L-缬氨酸酯，其 特征在于胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -^"L-缬氨酸酯的制备方法，以胞嘧啶阿 拉伯糖苷和&叔丁氧甲酰基-L-缬氨酸为原料，以羰基二咪唑为催化剂，在 溶剂中进行酯化反应即得；酯化反应的温度是30 120 'C;胞嘧啶阿拉伯糖苷和L-缬氨酸用量摩 尔比是l: 0.9 1.3;所用的试剂是4-二甲基氨基吡啶、四氢呋喃、N, N-二甲基甲酰胺，三乙胺。
4、 根据权利要求1所述的胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -^L-缬氨酸酯，其特 征在于:其药学上可以接受的盐的制备方法，化合物A与三氟乙酸或硫酸、 甲酸或乙酸或三氯乙酸或丙酸或丁酸或对甲苯磺酸或马来酸或乳酸或磷酸 或甲磺酸反应即得。
5、 根据权利要求2所述的胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -^L-缬氮酸酯的药学Hi OH竹分子式是C14H22NA，分子量是342. 15或其药学上可以接受的盐作为活性成 分，与相应的药用辅料组合制成可供口服或静脉给药用的制剂；单位制剂 活性成分的含量是1 200 mg。上可以接受的盐，其特征在于化合物与酸成盐，所用的酸包括三氟乙酸或 硫酸或甲酸或乙酸或三氯乙酸或丙酸或丁酸或对甲苯磺酸或马来酸或乳酸 或磷酸或甲磺酸；优选酸是三氟乙酸。
6、 根据权利要求1所述的胞嘧啶阿拉伯糖苷5' 缬氨酸酯，其特 征在于:其在提高胞嘧啶阿拉伯糖苷口服生物利用度上的应用。
7、 根据权利要求2所述的胞嘧啶阿拉伯糖苷5' -^L-缬氨酸酯药学上 可以接受的盐，其特征在于:在提高胞嘧啶阿拉伯糖苷口服生物利用度上的 应用。
8、 一种具有治疗白血病的药用组合物，其特征在于以胞嘧啶阿拉伯糖 苷5' -O"L-缬氨酸酯，其结构式如下
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及胞嘧啶阿拉伯糖苷5’-O-L-缬氨酸酯和其药学上可接受的盐及其制备和用途，如胞嘧啶阿拉伯糖苷5’-O-L-缬氨酸酯的三氟乙酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐等。口服胞嘧啶阿拉伯糖苷5’-O-L-缬氨酸酯，可以明显提高胞嘧啶阿拉伯糖苷的口服生物利用度。胞嘧啶阿拉伯糖苷5’-O-L-缬氨酸酯和其药学上可接受的盐在临床上可以口服或静脉给药形式治疗白血病。
文档编号A61P35/02GK101423540SQ20081015431
公开日2009年5月6日 申请日期2008年12月22日 优先权日2008年12月22日
发明者郝素华 申请人:郝素华