专利名称：：兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法,属于兽用药物
技术领域：
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背景技术：
：1、当前畜禽混合感染高发、并发症严重，多种病菌、病毒引起的混合感染及危重病症高发，市场急需既能缓解并发症状，又能从根本上起到杀菌作用，注射一次即可起到很好的治疗作用的药物。2、目前，临床使用中，盐酸多西环素、甲砜霉素在抗菌方面具有明显优越性，特别是与增效因子配合使用，效果更佳，针对病菌、病毒感染引起的发热、炎痛等表面症状，辅以解热镇痛药及具有明显抗炎、抗过敏等药理作用的地塞米松磷酸钠，效果确切、疗效显著。盐酸多西环素(DoxycyclineHyclate)属四环素类广谱抗生素类，对葡萄球菌、溶血性链球菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌和梭状芽孢杆菌等革兰氏阳性菌作用较强，对大肠杆菌、沙门氏菌、布鲁氏菌和巴氏杆菌等革兰氏阴性菌较敏感。体外和体内抗菌活性均较土霉素、四环素强，临床主要用于治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病和鹦鹉热等。其代谢方式部分在肠内以鳌合的形式灭活，犬有75%用药量以此种方式消除。肾排泄仅约25%，胆汁排泄少于5%，其毒性在四环素类抗生素中毒性最小，但有马属动物静脉注射后出现心律不齐、虚脱和死亡的报道。甲砜霉素(Thia卿henicol)属酰胺醇类广谱抗生素，对革兰氏阴性菌的作用较阳性菌强，对多数肠杆菌科细菌，包括伤寒杆菌、副伤寒杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌高度敏感，对其敏感的革兰氏阴性菌还有巴氏杆菌、布鲁氏菌等，敏感的革兰氏阳性菌有炭疽杆菌、链球菌、棒状杆菌、肺炎杆菌、葡萄球菌等。衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感，对厌氧菌如破伤风梭菌、放线菌等也有相当作用，本品肌注吸收快，达峰时间l小时，生物利用率76%，吸收后在体内广泛分布于各种组织，主要以原形从尿中排泄。猪的半衰期为4.2hr，临床应用于幼畜副伤寒、白痢、肺炎及家畜的肠道感染、禽大肠杆菌病、沙门氏菌病、呼吸道细菌性感染，与TMP、四环素族抗生素联合应用，能使抗菌作用增强。增效因子选用甲氧苄啶(Trimethoprim),又名TMP，为人工合成抗菌药，能增强多种抗生素的作用，抗菌谱广，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而阻断敏感叶酸代谢和利用，从而防碍菌体核酸合成。TMP主要从尿中排出，24小时内排出总量的4060%，也可从粪、乳汁、胆汁排泄。解热镇痛药选用双氯芬酸钠(Diclofenac),又名双氯灭痛，是一类强效非类固醇类的解热镇痛消炎药，具有良好的抗炎、镇痛、解热作用，其消炎作用为吲哚美辛的22.5倍，较阿司匹林强2650倍，也有抑制炎症反应中的环氧酶和脱氧酶的作用，当环氧酶被抑制时，其代谢产物前列腺素类就明显减少，使局部炎症反应，组织的充血肿胀，对缓激肽等的疼痛敏感性就减轻，发挥其抗炎镇痛作用。在动物试验和人体临床实践中都证实本品有解热作用。本品对C0X-2的抑制明显于对C0X-1的抑制，因此也引起的胃肠道不良反应低于阿司匹林，吲哚美辛等。本品肌注后吸收迅速而完全，因不受肝脏首过清除效应的影响而达到更迅速的峰值浓度，本品在血桨t^约2hr，药理tw约10hr，在体内本品总清除率为263土56ml/min，本品主要在肝脏内代谢为无活性的代谢物，其中1/3通过肾脏排出体外，其余由胆汁排出，用药后12hr内总的排出量约为给药剂量的90%。地塞米松磷酸钠(DexatnethasoneSodiumPhosphate)属糖皮质激素类药，具有明显的药理作用，包括抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克、影响代谢等，常用于严重的感染性疾病、过敏性疾病、休克、局部炎症、奶牛酮血症和羊妊娠毒血症，引产和预防手术后遗症等，其作用的应用与氢化可的松相似，但作用较强，显效时间长，副作用较小，抗炎作用与糖原异生作用为氢化可的松的25倍，而水纳潴留和排泄的作用仅为氢化可的松的3/4，对垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用较强。注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂的特点，主要表现在给药途径不经过消化系统和防御组织(肝脏)而直接注入组织或血管中，因此药效迅速，适用于急救。但也有些注射剂的疗效被延长，以适应医疗上的需要。注射剂的剂量准确，作用可靠，不像内服药物那样可能遭受消化液、食物等的影响，而使服用的剂量不能完全发生疗效。另外，又可使某些药物发挥定位的作用。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法。一种兽用复方盐酸多西环素注射液，原料组分如下盐酸多西环素3—7g,甲砜霉素6-10g，甲氧节啶1.6-4.2g,双氯芬酸钠2-4g，地塞米松磷酸钠0.03-0.07g,氯化镁1.41g-3.3g，甲醛合次硫酸氢钠0.1-0.5g，硫代硫酸钠0.1-0.2g，a-吡咯烷酮25-35g,N，N-二甲基甲酰胺35-45g,注射用水10-20g;pH调节剂乙醇胺l-3g;以上盐酸多西环素、甲砜霉素、甲氧苄啶、双氯芬酸钠、地塞米松磷酸钠均以纯品计。注射用水应符合国家兽药典标准。配方中的a-吡咯垸酮、N,N-二甲基甲酰胺为有机溶剂。上述兽用复方盐酸多西环素注射液的制备方法，步骤如下1)注射用水适量溶解氯化镁后，加入a-吡咯烷酮，再加入盐酸多西环素，搅拌溶解；2)注射用水适量溶解甲醛合次硫酸氢钠后，加入到步骤l)制得的溶液中，再加入适量乙醇胺；3)用N,N-二甲基甲酰胺溶解甲砜霉素、甲氧苄啶、双氯芬酸钠后，加入到步骤2)制得的溶液中，得混合溶液；4)将地塞米松磷酸钠溶解于适量注射用水中，得地塞米松磷酸钠溶液；5)将硫代硫酸钠溶解于剩余量注射用水中，得硫代硫酸钠溶液；6)将步骤4)制得的地塞米松磷酸钠溶液与步骤5)制得的硫代硫酸钠溶液分别在搅拌下加入到步骤3)制得的混合溶液中，充分搅匀，用0.22—0.45um的有机滤膜滤过，得滤液；7)将步骤6)制得的滤液在12rC、0.15卿a灭菌15—20分钟，即得兽用复方盐酸多西环素注射液。优选的，所述步骤l)中的有机溶剂a-吡咯烷酮30-35g。优选的，所述步骤3)中的有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺35-40g。优选的，所述步骤6)中滤液的pH为8.8-9.2。本发明的有益效果如下本发明以盐酸多西环素为主原料，辅以甲砜霉素，加以地塞米松磷酸钠、双氯芬酸钠，配以增效因子甲氧苄啶，经过大量的试验筛选并获得出人意料的优良效果；经过长期的稳定性考察，证明性质十分的稳定，受外界周围环境的影响小；作为一种兽用专用的复方制剂，复方盐酸多西环素注射液在治疗畜禽混合感染高发、并发症严重，由于多种病菌、病毒引起的混合感染及危重病症有特效。动物肌注后易吸收，作用时间长，局部受刺激作用小，标本兼治，而且使用方便，疗程短，耐药性低。本发明所述注射液的pH值8.8-9.2，既能满足患畜禽机体的适应性要求，加速机体组织对药物的吸收、减少局部刺激，又可维持药液的稳定性。具体实施例方式实施例l一种兽用复方盐酸多西环素注射液，含有如下组分盐酸多西环素5g,甲砜霉素8g,甲氧苄啶3.25g,双氯芬酸钠3g，地塞米松磷酸钠0.05g,氯化镁2.35g，甲醛合次硫酸氢钠0.25g，硫代硫酸钠O.15g，a-吡咯烷酮30g,N，N-二甲基甲酰胺38g，注射用水16g;制备过程中需pH调节剂乙醇胺2.4g。该兽用复方盐酸多西环素注注射液的制备方法，步骤如下1)取注射用水8g溶解氯化镁后，加入a-吡咯垸酮30g,再加入盐酸多西环素5g，搅拌溶解；2)取注射用水3g溶解甲醛合次硫酸氢钠后，加入到步骤l)制得的溶液中，再加入2g乙醇胺；3)N,N-二甲基甲酰胺38g溶解甲砜霉素8g、甲氧苄啶3.25g、双氯芬酸钠3g后，加入到步骤2)制得的溶液中，得混合溶液；4)将地塞米松磷酸钠0.05g与注射用水2g混合溶解，得地塞米松磷酸钠溶液；5)将硫代硫酸钠0.15g与注射用水3g混合溶解，得硫代硫酸钠溶液；6)将步骤4)制得的地塞米松磷酸钠溶液与步骤5)制得的硫代硫酸钠溶液分别在搅拌下加入到步骤3)制得的混合溶液中，充分搅匀，用0.4g乙醇胺调节pH8.8-9.2，用0.22—0.45um的有机滤膜过滤，得滤液；7)将步骤6)制得的滤液在121°C、0.15卿a灭菌15—20分钟，即得兽用复方盐酸多西环素注射液。该兽用复方盐酸多西环素注射液的试验数据如下表l本发明临床治疗效果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>邹平县韩店镇张某饲养猪400头，突然发病，表现为明显的呼吸困难，张嘴喘气，头下垂，站立一隅或趴伏在地，有时呈犬坐式，经病理剖检，发现死亡猪的肺有不同程度的水肿和气肿，在心叶、尖叶、中间叶出现融合性支气管肺炎，呈肉样或肝样病变，以心叶最为显著，综合诊断为猪气喘病。用本发明注射液治疗，注射一次后，气喘症状明显减轻，继续治疗，三天后，基本康复，治愈率达91.50%。安全性试验结果注射后病猪无异常死亡。观察30天，给药后的患畜长势良好，无任何疾病发生，对照组死亡2只。通过以上实验表明，本发明注射液在临床中治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起的感染性疾病，如猪气喘病、肺炎、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病、炭疽、猪螺旋体病等有显著疗效，患畜禽注射后起效迅速；治疗由于多种病菌、病毒引起的混合感染及危重病症有特效。动物肌注后易吸收，作用时间长，局部受刺激作用小，标本兼治，而且使用方便，疗程短，耐药性低。对比治疗结果表明，本发明注射液治疗对猪气喘病的治愈率为91.06%，高于对照组，优于盐酸多西环素注射液组。安全试验证明，本发明未显出毒副作用。实施例2一种兽用复方盐酸多西环素注射液，原料组分如下盐酸多西环素7g,甲砜霉素10g，甲氧节啶4.3g，双氯芬酸钠4g，地塞米松磷酸钠0.07g,氯化镁3.3g，甲醛合次硫酸氢钠0.5，硫代硫酸钠0.20g，a-吡咯烷酮35g，N，N-二甲基甲酰胺40g,注射用水10g;制备过程中需pH调节剂乙醇胺3g。制备步骤同实施例1。实施例3一种兽用复方盐酸多西环素注射液，含有如下组分盐酸多西环素3g，甲砜霉素6g，TMP1.6g,双氯芬酸钠2g，地塞米松磷酸钠0.03g，氯化镁1.4g，甲醛合次硫酸氢钠0.lg，硫代硫酸钠0.10g，a-吡咯烷酮25g，N，N-二甲基甲酰胺45g,注射用水20g;制备过程中需pH调节剂乙醇胺1.5g。制备步骤同实施例1。权利要求1、一种兽用复方盐酸多西环素注射液，其特征在于，原料组分如下盐酸多西环素3—7g，甲砜霉素6-10g，甲氧苄啶1.6-5g，双氯芬酸钠2-4g，地塞米松磷酸钠0.03-0.07g，氯化镁1.41g-3.3g，甲醛合次硫酸氢钠0.1-0.5g，硫代硫酸钠0.1-0.2g，α-吡咯烷酮25-35g，N，N-二甲基甲酰胺35-45g，注射用水10-20g；pH调节剂乙醇胺1-3g；以上盐酸多西环素、甲砜霉素、甲氧苄啶、双氯芬酸钠、地塞米松磷酸钠均以纯品计。2、权利要求1所述的兽用复方盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于，步骤如下1)注射用水适量溶解氯化镁后，加入a-吡咯烷酮，再加入盐酸多西环素，搅拌溶解；2)注射用水适量溶解甲醛合次硫酸氢钠后，加入到步骤l)制得的溶液中，再加入适量乙醇胺；3)用N，N-二甲基甲酰胺溶解甲砜霉素、甲氧苄啶、双氯芬酸钠后，加入到步骤2)制得的溶液中，得混合溶液；4)将地塞米松磷酸钠溶解于适量注射用水中，得地塞米松磷酸钠溶液；5)将硫代硫酸钠溶解于剩余量注射用水中，得硫代硫酸钠溶液；6)将步骤4)制得的地塞米松磷酸钠溶液与步骤5)制得的硫代硫酸钠溶液分别在搅拌下加入到步骤3)制得的混合溶液中，充分搅匀，用0.22—0.45um的有机滤膜滤过，得滤液；7)将步骤6)制得的滤液在12rC、0.15mpa灭菌15—20分钟，即得兽用复方盐酸多西环素注射液。3、如权利要求2所述的兽用复方盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤l)中的有机溶剂a-吡咯垸酮为25-35g。4、如权利要求2所述的兽用复方盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺为35-45g。5、如权利要求2所述的兽用复方盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中滤液的pH为8.8-9.2。全文摘要本发明涉及一种兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法。原料成分为盐酸多西环素、甲砜霉素、地塞米松磷酸钠、甲氧苄啶、双氯芬酸钠、有机溶剂和注射用水。本发明作为一种兽用专用复方制剂，治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起的感染性疾病有显著疗效，患畜禽注射后起效迅速；治疗由于多种病菌、病毒引起的混合感染及危重病症有特效。动物肌注后易吸收，作用时间长，局部受刺激作用小，具有使用方便，疗程短，耐药性低等优点。文档编号A61K31/505GK101380301SQ20081015829公开日2009年3月11日申请日期2008年10月28日优先权日2008年10月28日发明者陈建波申请人:陈建波