专利名称：：用于快速降低血液中的尿酸的医药组合物与包装和鹅肌肽用于快速降低血液中尿酸的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及投与大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽以便快速降低个体血液中的尿酸含量。
背景技术：
：尿酸为人体内嘌呤代谢的最终产物。血液中的尿酸含量随嘌呤分解与尿酸排泄速率之间的平衡而变化。数年来，高尿酸血症已与痛风相关联或认为高尿酸血症与痛风相同，但目前已鉴别尿酸作为大量代谢和血液动力学异常的标记。血液中的高尿酸含量诱发痛风，且通常与诸如肌肉痉挛、局部肿胀、炎症、关节疼痛、肌肉疲劳、压迫感和心肌梗塞的症状相关。已使用多种商业化药物来治疗痛风，例如苯溴马隆(Benzbromarone，URINORM)、丙磺舒(Probenecid)、别嘌醇(Allopurinol)、布可隆(Bucolome)、辛可芬(Cinchophan)和秋水仙碱(Colchicine)。这些药物通过(例如)抑制尿酸形成，移除过量尿酸，作用于肾以帮助消除尿酸，抑制黄嘌呤氧化酶将黄嘌呤转化为尿酸的活性和加速尿酸排泄而起作用。然而，已知这些药物具有肝脏毒性，且引起多种副作用，诸如尿结石、胃肠阻塞、黄疸和贫血。未报导这些药物能够快速降低个体血液中的尿酸含量。已知一些二肽适用于降低血液中的尿酸含量。举例来说，ROC(台湾)专利第1280136号(ROC(台湾)专利申请案第092114798号)揭示一种用于降低个体体内尿酸的组合物，其包含有效量的一或多种由组氨酸或其功能等效物和丙氨酸或其功能等效物组成的二肽。ROC专利中提及的例示性二肽包括肌肽(carnosine)、鹅肌肽、脱羧基肌肽(carcinine)和蛇肌肽(ophidine)。其仅教示每天经口投与组合物以提供约8mg至约50mg,优选约10mg至约45mg的量的二肽，但未揭示或提出通过投与二肽可快速降低个体血液中的尿酸含量的任何途径。鹅肌肽(P-丙氨酰基-l-甲基-L-组氨酸)为高度稳定的二肽，其具有约7.1的pK值，且在低pH值(<3.0)下保持完整。鹅肌肽天然存在于脊椎动物的骨骼肌组织和脑组织中，且由P-丙氨酸与l-甲基-L-组氨酸之间的肽键形成(参见托卡契夫卡雅(Tolkachevskaya)，NF.1929.生理学化学杂志(ZPhysiolChem.)185:28-32.)。1938年，报导鹅肌肽为一种理想的生理酸碱缓冲剂。由于其生理酸碱缓冲能力，鹅肌肽可有效消除通过改变生物系统的pH值而促进的脂质过氧化作用。对于罹患痛风的酸血症个体来说，投与充当酸碱缓冲剂的鹅肌肽有助于调整血液的pH值，且有利于降低血液中的尿酸含量。应了解，快缩肌纤维缓冲能力中的40%由处于移动相中的二肽提供，而快縮肌纤维缓冲能力的剩余部分由基本上处于固定相中的肌蛋白提供(参见贝特-史密斯(Bate-Smith)，EC.1938,"精确的肌肉缓冲蛋白质、磷酸盐和肌肽(Thebufferingofmuscleinrigour:protein,phosphateandcarnosine.)，"生理学杂志(JPhysiol.)92:336-43.)。此表明在高度结构化的肌细胞中，局部酸碱梯度由移动相的缓冲辅助作用和固定相的缓冲抑制作用而组成。此外，鹅肌肽具有各种抗氧化特性且适用作自由基净化剂或金属螯合剂。长期罹患炎症的个体通常具有较高的活体内自由基浓度。投与充当自由基净化剂的鹅肌肽有利于消除自由基。鹅肌肽也可有效抑制由铁、血红蛋白、脂质过氧化酶和单态氧促进的脂质过氧化作用(参见巴比扎也夫MA(BabizhayevMA)等人，1994，"L肌肽(P-丙氨酰基-L-组氨酸)和脱羧基肌肽(P-丙氨酰基组胺)充当具有羟基自由基净化和脂质过氧化酶活性的天然抗氧化齐U(L-carnosine(beta-alanyl-L-histidine)andcarcinine(beta-alanylhistamine)actasnaturalantioxidantswithhydroxyl-radical-scavengingandlipid-peroxidaseactivities),"生物化学杂志(BiochemJ.)304(Pt2):509-516和科恩R.(KohenR.)等人，1988，"存在于肌肉和大脑中的肌肽、高肌肽和鹅肌肽的抗氧化活性(Antioxidantactivityofcarnosine,homocarnosine，andanserinepresentinmuscleandbrain)，"美国国家科学院院干IJ(ProcNatlAcadSciUSA.)85(9):3175-3179.)。此外，鹅肌肽可改善由疲劳引起的活体内氧化应力，且增强生物体内的氧自由基吸收能力。鹅肌肽也可充当中枢组胺能神经系统中的递质的前体。经由鹅肌肽中所含的组氨酸的代谢，鹅肌肽可有效调整中枢神经系统中的组织胺浓度，降低血液中的皮质醇浓度且使疲劳缓解(参见阿维W(AoiW.)等人，2006，"运动和功能性食品(Exerciseandfunctionalfoods.),"营养学杂志(NutrJ.)5:15-22和美国专利第6,680,294号)。然而，未报导用于治疗痛风的包含鹅肌肽的市售药物具有快速降低个体血液中的尿酸含量的功效。对研制一种可快速降低个体血液中的尿酸含量，由此治疗痛风且减轻与血液中高尿酸含量相关的症状的新药仍存在需要。
发明内容本发明者已意外发现，投与每一剂量大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽可快速降低个体血液中的尿酸含量。因此，本发明涉及一种用于快速降低个体血液中的尿酸含量的医药组合物，其包含大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽。本发明进一步涉及一种包含本发明的医药组合物和指示将组合物投与个体以提供每一剂量大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽的标签和/或包装插页的包装。此外，本发明涉及一种用于快速降低个体血液中的尿酸含量的方法，其包含将大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽投与个体。此外，本发明涉及鹅肌肽在制造用以快速降低个体血液中的尿酸含量的药物中的用途，其中所述药物包含大于50mg至约600rng的量的鹅肌肽。图1展示经口投与的鹅肌肽对血液中的尿酸含量的影响。具体实施例方式在第一方面中，本发明提供一种用于快速降低个体血液中的尿酸含量的医药组合物，其包含大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽。本发明的医药组合物可快速降低个体血液中的尿酸含量，由此治疗痛风和/或改善与血液中高尿酸含量相关的症状。在第二方面中，本发明提供一种包装，其包含本发明的医药组合物和指不将组合物投与个体以提供每一剂量大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽的标签和/或包装插页。本发明的包装适用于快速降低个体血液中的尿酸含量，由此治疗痛风和/或改善与血液中高尿酸含量相关的症状。在第三方面中，本发明提供一种用于快速降低个体血液中的尿酸含量的方法，其包含将大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽投与个体。本发明的方法可快速降低个体血液中的尿酸含量，由此治疗痛风和/或改善与血液中高尿酸含量相关的症状。在第四方面中，本发明提供一种鹅肌肽在制造能够快速降低个体血液中的尿酸含量的药物中的用途，其中所述药物包含大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽。所述药物可快速降低个体血液中的尿酸含量，由此治疗痛风和/或改善与血液中高尿酸含量相关的症状。鹅肌肽可为天然存在的鹅肌肽或合成鹅肌肽。在本发明中，将鹅肌肽以每一剂量大于50mg至约600mg、优选约100mg至约500mg、更优选约150mg至250mg的量投与个体，以达成快速降低个体血液中的尿酸含量的功效。在本申请案中，术语"快速降低血液中尿酸含量"意谓在投与鹅肌肽1小时内，个体血液中的尿酸含量的降低量为约0.5至约4mg/dL。术语"个体"是指哺乳动物，优选为人类。此外，术语"与高尿酸含量相关的症状"是指(例如)肌肉痉挛、局部肿胀、炎症、关节疼痛、肌肉疲劳、压迫感、心肌梗塞或其组合。本发明的医药组合物和药物可通过此项技术中已知的任何常规方法来制备。除活性成份鹅肌肽外，本发明的医药组合物和药物还可包含医药学上或生理学.卜.可接受的赋形剂。合适的医药学上可接受的赋形剂包括(但不限于)糊精-麦芽糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁。.本发明的医药组合物和药物可调配为适当剂型，诸如药片、散剂、颗粒剂、胶囊、液体和悬浮液，以供用于各种投药途径。本发明的医药组合物和药物可经由任何合适途径、优选经由口腔或非经肠途径来投与。任何已知的包装和印刷方法均可用于制备本发明的包装。实例参考以下实例，本发明将变得显而易见，所述实例完全为例示性的且不应用以限制如权利要求书中所述的本发明的范畴。实例1将鹅肌肽(GL生物化学有限公司(GLBiochemLtd.)，屮国丄海)和糊精-麦芽糖填充至明胶胶囊(总重量为400mg)巾，且胶囊包含50mg鹅肌肽。罹患痛风且血液中具有高尿酸含量的个体每天两次服用3颗胶囊(鹅肌肽总量为150mg)，和在同一天一次服用5颗胶囊(鹅肌肽总量为250mg)，因此个体每天服用的鹅肌肽总剂量为550mg。血液中的尿酸含量通过UroSpeed(—种快速血清-尿酸测试条，顶点生物技术有限公司(ApexBiotechnologyCo.，Inc.)，台湾新竹(Hsinchu,Taiwan)，ROC)来监控。结果展示于表1中，且进一步图示于图1中。表l:经口投与鹅肌肽1小时后血液中尿酸含量的降低<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>如表1和图1所示，在服用包含鹅肌肽的胶囊1小时后血液中尿酸含量的降低范围为0.9mg/dL至1.5mg/dL。在10:35服用150mg鹅肌肽1小时后，血液中的尿酸含量减少1.5mg/dL。在个体中午食用牛肉面后，个体血液中的尿酸含量增加至11.9mg/dL。在13:15服用150mg鹅肌肽1小时后，个体血液中的尿酸含量减少0.9mg/dL。在17:17服用250mg鹅肌肽1小时后，个体血液中的尿酸含量减少1.3nig/dL。表1中给出的数据证明投与鹅肌肽可在1小时内快速降低个体血液中的尿酸含量。实例2在此项经口投药测试中，测试15名患有慢性高尿酸血症的自愿成人个体(28岁至53岁的9名男性和6名女性)。所述个体停止其正常药物治疗至少3天。所述个体血液中的平均尿酸含量大于9.3mg/dL。将所述个体随机分为5组，每一组包含3名个体，分别服用以下剂量的鹅肌肽50mg、100mg、150mg、200mg和250mg。l小时后'测量个体血液中的尿酸含量。发现其血液中的尿酸含量减少1.1mg/dL至1.3mg/dL。在5组中，服用150mg鹅肌肽的组的血液中尿酸含量的降低最为明显。结果展示于表2中。表2:经口投与各种剂量的鹅肌肽1小时后对血液中的尿酸含量的影响鹅肌肽血液中的尿酸含量(mg/dL)经口投与鹅肌肽1小时后血液中尿酸含量的降(毫克/天)低Ohr1hr(mg/dL)(%)509.1±1.37.9±1.01.3±0.513.71008.8±1.27.6±1.41.2±0.513.91508.5±0.77.3±0.91.2±0.214.620010.1±1.48.8±1.41.3±0.313.12509.9±0.98.8±1.01.1±0.311.权利要求1.一种用于快速降低个体血液中的尿酸含量的医药组合物，其包含大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽。2.如权利要求1所述的医药组合物，其包含约100mg至约400mg的量的鹅肌肽。3.如权利要求2所述的医药组合物，其包含约150mg至250mg的量的鹅肌肽。4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的医药组合物，其适用于治疗痛风和/或减轻与血液中高尿酸含量相关的症状。5.如权利要求4所述的医药组合物，其中所述症状选自肌肉痉挛、局部肿胀、炎症、关节疼痛、肌肉疲劳、压迫感、心肌梗塞和其组合。6.—种包装，其包含包含鹅肌肽的医药组合物；和指示将所述组合物投与个体以提供每一剂量人于50mg至约600mg的量的鹅肌肽，以便治疗痛风和/或减轻与血液中高尿酸含量相关的症状的标签和/或插页。7.如权利要求6所述的包装，其中所述标签和/或所述插页指示将所述组合物投与个体以提供约100mg至约500mg的量的鹅肌肽。8.如权利要求7所述的包装，其中所述标签和/或所述插页指示将所述组合物投与个体以提供约150mg至约250mg的量的鹅肌肽。9.如权利要求6所述的包装，其中所述症状选自肌肉痉挛、局部肿胀、炎症、关节疼痛、肌肉疲劳、压迫感、心肌梗塞和其组合。10.—种鹅肌肽在制造用以快速降低个体血液中的尿酸含量的药物中的用途，其中所述药物包含大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽。11.如权利要求IO所述的用途，其中所述药物包含约100mg至约400mg的量的鹅肌肽。12.如权利要求11所述的用途，其中所述药物包含约150mg至约250mg的量的鹅肌肽。13.如权利要求IO所述的用途，其中所述药物适用于治疗痛风和/或减轻与血液中高尿酸含量相关的症状。14.如权利要求13所述的用途，其中所述症状选自肌肉痒挛、局部肿胀、炎症、关节疼痛、肌肉疲劳、压迫感、心肌梗塞和其组合。全文摘要本发明涉及一种用于快速降低个体血液中的尿酸含量的医药组合物，其包含大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽(anserine)。本发明进一步涉及一种包装，其包含具有鹅肌肽的医药组合物和指示将组合物投与个体以提供每一剂量大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽的标签和/或插页。此外，本发明涉及鹅肌肽在制造用以快速降低个体血液中的尿酸含量的药物中的用途，其中所述药物包含大于50mg至约600mg的量的鹅肌肽。文档编号A61K38/06GK101417119SQ20081017110公开日2009年4月29日申请日期2008年10月15日优先权日2007年10月22日发明者张天鸿,王宜婕,陈禧莹申请人:利统股份有限公司