专利名称：洛伐他汀烟酸双层缓释片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种含有烟酸和洛伐他汀的双层缓释片的制备方法，该组合为双层
片，其中烟酸层为缓释层，洛伐他汀层为速释层。
背景技术：
心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年人)最常见、最严重的疾病之一，血脂 异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的重要危险因素。随着社会人口老龄 化的到来，老年人心血管疾病中由于高血脂引发的其他疾病的比例正呈逐年增加的趋势， 严重威胁着人们的生命安全。因此，寻求疗效显著、安全可靠的降血脂药物，一直是医药界 一个长期而又热门的研究课题。 烟酸又叫尼古丁酸，属于B族维生素，用于治疗脂蛋白代谢异常。烟酸是最早用 于的降脂药，能抑制环磷腺苷(cAMP)的形成和脂肪分解，使血中游离脂肪酸和甘油含量减 少，并抑制肠道吸收游离脂肪酸，从而降低血清中TG的含量。抑制肝脏合成VLDL，并使VLDL 释放减少，增加胆固醇的肠道排泄，降低血清中LDL的含量。 烟酸的不良反应较多。大量服用可引起消化道反应，同时该类药物有扩张小血管 的作用，因此，病人容易出现颜面潮红、皮肤瘙痒等症状，部分病人还可出现胃炎、胃溃疡及 房性心律失常、血尿酸水平增高等不良反应。对原有溃疡病、痛风、肝功能不全及孕妇禁用。 烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和 使用方便性方面均优于现有降脂药。为此，鉴于24小时的节律变化对体内血脂成分的影 响，即甘油三酯(TMG)与胆固醇(TC)的体内合成主要集中在夜间完成，以及烟酸药代动力 学性质，Kos公司开发了 1天1次的烟酸缓释制剂，该品种于1997年7月在美国上市。
洛伐他汀是第一个上市的stations药物，1987年美国FDA批准其生产和使用。洛 伐他汀在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固 醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和 低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。还降低血 清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。洛伐他汀口服吸收良好，在肝内代谢，水解为 多种代谢产物，包括以e-羟酸为主的三种活性代谢产物。洛伐他汀及P-羟酸代谢物的 蛋白结合率高达95%，达峰时间为2-4小时，T1/2为3小时。83%从粪便排出，10%从尿排 出。长期治疗后停药，作用持续4-6周。 烟酸和洛伐他汀合并用药不同于任何其他单一 的降血脂药，可以总体改善血脂状 况。洛伐他汀可降低LDL和总胆固醇，可用于原发性高胆固醇血症及动脉粥样硬化症。洛伐 他汀对降低LDL具有显著效果，但对增加HDL作用较弱。烟酸的作用正相反，有很强的增加 HDL作用，但降低LDL作用较弱。缓释型烟酸能有效增加HDL水平、降低甘油三酯与脂蛋白 a的水平。两者都能降低血清甘油三酯水平。国外联合使用烟酸和洛伐他汀的III期临床 研究显示，两药作用相加。治疗一年后，联合用药可使HDL升高41 ，而使LDL降低45% ， 甘油三酯降低42%。其降脂效果优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。本品与普通制剂和单方相比，可最大限度的减少由烟酸引起的头痛、面部潮红等副作用，在增强 降脂效果的同时，血液的各项生化指标无明显变化。服用缓释烟酸制剂的患者肝毒性和肌 病发生率较低。 研究表明，同时服用烟酸的洛伐他汀说产生的缓解高胆固醇症的疗效要比单独服 用如何一种更为明显，在国外，该类制剂已有产品上市，如美国的KOS公司研制的烟酸缓释 片与洛伐他汀复方制剂(商品名为ADVICOR )，其中烟酸缓释片外包衣膜，洛伐他汀加在包 衣膜中。 我们研制的洛伐他汀烟酸缓释片，是由烟酸缓释层和洛伐他汀速释层共同压制成 的双层片，解决了烟酸和洛伐他汀分别要求不同的释药速率的问题，通过处方和工艺控制， 解决了不同释药速率的双层片普遍存在的久置后产生裂片的问题，制得的洛伐他汀烟酸缓 释片不仅外观良好，且上下两层结合紧密，在外界温湿度的影响下，两层膨胀速率和膨胀程 度一致，可始终保持良好的外观和释药速率。本产品制备方法简单，所用原辅料易得，适宜 于工业大生产，具有很好的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种制备工艺简单可行、疗效可靠稳定的降脂药物的制备方法。本 发明的双层片是由两层组成，其中一层是含有临床疗效的烟酸制成的缓释层，另外一层是 含有临床疗效的洛伐他汀制成的速释层。 在本发明中，烟酸层制成缓释层。由烟酸、一定量的缓释骨架材料、粘合剂、润滑剂 组成。其中，烟酸用量为250mg-2000mg ;缓释骨架材料为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、 卡波姆、海藻酸盐，其中优选羟丙甲纤维素K100M，用量为10-80% ，优选30-60% ;粘合剂是 聚维酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液，优选聚维酮(K30)乙醇 溶液，粘合剂浓度为2-20% ，优选5-10% ;润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉，优 选硬脂酸镁，用量为0. 001-1%。 洛伐他汀层为速释层。有洛伐他汀、一定量的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳 定剂、着色剂组成。其中，洛伐他汀用量为10mg-50mg，稀释剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素、 甘露醇、磷酸钙或硫酸钙，其中优选乳糖，微晶纤维素为稀释剂，用量为5-90%，；崩解剂为 干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素，优选羧甲基 淀粉钠，用量为0.2-20%，优选用量为1-10% ;粘合剂是聚维酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇 乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液，优选聚维酮(K30)乙醇溶液，粘合剂浓度为2-20%，优选 5-10% ;润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉，优选硬脂酸镁，用量为0. 001-1% ; 稳定剂为叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、叔丁基对甲酚(BHT)、去甲双氢愈创木酸(CDGA)、生 育酚、掊酸酯类，优选叔丁基对羟基茴香醚(BHA)，用量为0. 05-1% ;着色剂优选为黄氧化 铁，用量为0.01% -0.5%。 本发明是具有速释剂量的洛伐他汀和缓释剂量的烟酸缓释制剂是通过双层片制 备工艺制成的缓释片，上下两层在外界温湿度环境的影响下，膨胀速率和膨胀程度基本一 致，其制备方法是常规方法，可以按照制剂学上常规制剂技术制备。
具体技术方案如下 取烟酸、洛伐他汀过100目筛，乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素K100M、硬脂酸镁过100目筛，备用。 烟酸与微晶纤维素过60目筛混合均匀，加入60%乙醇的聚维酮K30溶液作为粘合 剂，混合湿法制粒；颗粒在60摄氏度下干燥，取出加入硬脂酸镁混合，过18目筛整理，制的 烟酸层颗粒，备用。 另取乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，备用；将聚维酮K30溶解于70% 的乙醇中，加入洛伐他汀、叔丁基对羟基茴香醚，溶解，混合均匀后，作为含药物的粘合剂； 用含药物的粘合剂、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合湿法制粒，颗粒在60摄氏度下干 燥，取出加入硬脂酸镁、黄氧化铁混合，过18目筛整理，制的洛伐他汀层颗粒，备用。
将两层颗粒压制成双层片，包薄膜衣。 本发明的制剂具有活性成分吸收好，产品稳定，无异味，服用方便、作用平稳、疗效 确切、质量可控且副作用小。
具体实施例方式实施例1 :缓释烟酸层处方烟酸500g羟丙甲纤维素 52g聚维酮K3020. 5g硬脂酸9.乙醇适量洛伐他汀速释层洛伐他汀20g乳糖50g微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠13g硬脂酸镁3g叔丁基对羟基茴香醚1.5g黄氧化铁0.乙醇适量实施例2 :缓释烟酸层处方烟酸750g羟丙甲纤维素258g聚维酮K3021g硬脂酸9. 乙醇适量洛伐他汀速释层洛伐他汀20g乳糖50g
微晶纤维素 200g 羧甲基淀粉钠 13g 硬脂酸镁 3g 叔丁基对羟基茴香醚1. 5g 黄氧化铁 0. 2g 乙酉享 适量 实施例3: 缓释烟酸层处方 烟酸 1000g 羟丙甲纤维素 263g 聚维酮K30 21. 4g 硬脂酸 9. 8g 乙醇 适量 洛伐他汀速释层 洛伐他汀 20g 乳糖 50g 微晶纤维素 200g 羧甲基淀粉钠 13g 硬脂酸镁 3g 叔丁基对羟基茴香醚 1. 5g 黄氧化铁 0. 2g 乙酉享 适量。
权利要求
一种具有速释和缓释部分的降血脂药物组合物，以双层片形式存在。
2. 权利要求1的药物组合，其中的双层片是通过分步制粒、混合压片制成的双层片，包 薄膜衣。
3. 权利要求l的药物组合，一层是由烟酸制成的缓释层，一层是由洛伐他汀制成的速 释层。
4. 权利要求1的药物组合，其特征在于烟酸的含量范围为250mg 2000mg，洛伐他汀 的含量范围是10mg 50mg。
5. 权利要求1中的双层片，烟酸层制成缓释层；由烟酸、一定量的缓释骨架材料、粘合 剂、润滑剂组成；其中，烟酸用量为250mg-2000mg ;缓释骨架材料为羟丙甲纤维素、羧甲基 纤维素钠、卡波姆、海藻酸盐，其中优选羟丙甲纤维素K100M，用量为10-80% ，优选30-60%; 粘合剂是聚维酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液，优选聚维酮 (K30)乙醇溶液，粘合剂浓度为2-20%，优选5-10% ;润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二 醇、滑石粉，优选硬脂酸镁，用量为0. 001-1% ;洛伐他汀层为速释层；有洛伐他汀、一定量的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、 着色剂组成；其中，洛伐他汀用量为10mg-50mg，稀释剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、 磷酸钙或硫酸钙，其中优选乳糖，微晶纤维素为稀释剂，用量为5-90% ;崩解剂为干淀粉、羧 甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素，优选羧甲基淀粉钠，用 量为0.2-20%，优选用量为1-10% ;粘合剂是聚维酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、 乙基纤维素乙醇溶液，优选聚维酮(K30)乙醇溶液，粘合剂浓度为2-20%，优选5-10% ;润 滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉，优选硬脂酸镁，用量为`0. 001-1% ;稳定剂为叔 丁基对羟基茴香醚(BHA)、叔丁基对甲酚(BHT)、去甲双氢愈创木酸(CDGA)、生育酚、掊酸酯 类，优选叔丁基对羟基茴香醚(BHA)，用量为0. 05-1% ;着色剂优选为黄氧化铁。
6. 权利要求1的缓释片的制备方法，其工艺为取烟酸、洛伐他汀过100目筛，乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素K100M、 硬脂酸镁过100目筛，备用；烟酸与微晶纤维素过60目筛混合均匀，加入60%乙醇的聚维酮K30溶液作为粘合剂， 混合湿法制粒；颗粒在60摄氏度下干燥，取出加入硬脂酸镁混合，过18目筛整理，制的烟酸 层颗粒，备用；另取乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，备用；将聚维酮K30溶解于70%的乙 醇中，加入洛伐他汀、叔丁基对羟基茴香醚，溶解，混合均匀后，作为含药物的粘合剂；用含 药物的粘合剂、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合湿法制粒，颗粒在60摄氏度下干燥， 取出加入硬脂酸镁、黄氧化铁混合，过18目筛整理，制的洛伐他汀层颗粒，备用；将两层颗 粒压制成双层片，包薄膜衣。
全文摘要
本发明提供了一种含有烟酸和洛伐他汀的双层缓释片的制备方法，该组合为双层片，其中烟酸层为缓释层，洛伐他汀层为速释层。本发明解决了烟酸和洛伐他汀要求不同释药速率的问题，将烟酸制备为缓释层，将洛伐他汀制备为速释层，并压制成双层片。本发明解决了双层片常见的久置后发生裂片的问题，制得的洛伐他汀烟酸缓释片不仅外观良好，且上下两层结合紧密，在外界温湿度的影响下，两层膨胀速率和膨胀程度一致，可始终保持良好的外观和释药速率。本产品制备方法简单，所用原辅料易得，适宜于工业化生产，具有很好的应用前景。
文档编号A61K31/366GK101756923SQ20081018103
公开日2010年6月30日 申请日期2008年11月21日 优先权日2008年11月21日
发明者侯鹏, 周津梅, 宋志涛, 张培龙, 石和鹏 申请人:扬子江药业集团北京海燕药业有限公司