专利名称：：一种尼麦角林与烟酰胺的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种尼麦角林与烟酰胺的药物组合物及其制备方法。2
背景技术：
：尼麦角林(nicergoline)为半合成的麦角生物碱，主要成分为麦角烟酸酯。具有较强的受体阻滞作用和扩张血管的作用，能加强脑部新陈代谢和神经递质转化作用，具有抑制血小板聚集和抗血栓作用。能有效促进脑梗塞后、神经外科手术后神经功能的恢复；治疗由脑血管疾病引起的脑血管性痴呆、多发性脑梗死痴呆有较好的疗效。尼麦角林是治疗脑血管疾病的畅销药物，具有疗效确切和副作用小的特点。由于尼麦角林几乎不溶于水；而且对水、光和热均不稳定，在生产、运输和贮存过程中药物含量易发生变化，为其注射剂的制备和临床使用带来诸多不便。专利申请CN200510050323公开了一种尼麦角林冻干组合物及其制备方法，其含有尼麦角林、冻干赋形剂和作为pH值调节剂的酸。在一定程度上增加了尼麦角林冻干粉针的稳定性，但结果还是不够理想，经加速试验考察6个月，总杂质的百分含量增加了一倍多。3
发明内容为了同时解决尼麦角林溶解性及稳定性差的问题，我们在研制尼麦角林药物组合物的过程中惊奇地发现，加入适量的烟酰胺不仅可以显著提高尼麦角林的在水中的溶解度，而且在高温、高湿或光照条件下可保持高度稳定性。有利于其注射剂的制备，配液时间短且效果好；也有利于产品的运输和长期贮存，使临床用药更加安全有效，易于工业化大生产。本发明的目的在于提供了一种尼麦角林与烟酰胺的药物组合物，该药物组合物中尼麦角林与烟酰胺的重量比为i:o.05i，优选为该药物组合物中尼麦角林和烟酰胺的重量比为i:o.io.2。本发明药物组合物可与药学上可接受的辅料制成注射剂，优选为制成冻干粉针剂。所述辅料选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、低分子右旋糖酐、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、枸橼酸、酒石酸或马来酸中的一种或多种。优选为乳糖和酒石酸。本发明的另一目的在于提供了尼麦角林和烟酰胺的药物组合物冻干粉针剂的制备方法。称取处方量的尼麦角林、烟酰胺和辅料；将尼麦角林和烟酰胺加入70%80%的注射用水，搅拌使溶解，然后加入处方量的辅料，搅拌使溶解；调节pH值3.54.5;补加注射用水至全量，用超滤装置过滤，测定pH值和含量；用0.22iim的微孔滤膜过滤；检查澄明度；无菌灌装，半盖胶塞；冷冻干燥；真空压塞、轧盖密封。制备方法优选为称取处方量的尼麦角林、烟酰胺和辅料；将尼麦角林和烟酰胺加入80%的注射用水，搅拌使溶解，然后加入处方量的辅料，搅拌使溶解；调节pH值3.54.5;补加注射用水至全量，用超滤装置过滤，测定pH值和含量；用0.22iim的微孔滤膜过滤；检查澄明度；无菌灌装，半盖胶塞；-30°C_45°〇预冻36小时，_20°C0。C真空低温干燥1020小时，25t:35"干燥25小时；真空压塞、轧盖密封。以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果。輔你l1輛日月靴細^誦膽魏尼麦角林和本发明药物组合物在水中的溶解度比较试验如下室温下，取尼麦角林lg，置25ml容量瓶中，加水稀释至刻度，强力振摇，未见尼麦角林溶解，然后每隔5min强力振摇30s，0.5h后溶液仍呈浑浊状；同样方法取尼麦角林lg，烟酰胺O.lg，置25ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，在lmin内完全溶解，得到澄明的溶液。由此可见，本发明尼麦角林和烟酰胺的药物组合物，显著提高了尼麦角林在水中的溶解度，更有利于其制剂的制备。補列2輛日月靴細A衡奸謝齐條斜牛魏供试品本发明冻干粉针剂，规格2mg，制备方法见实施例1，自制。市售尼麦角林冻干粉针剂，规格2mg，市购。(1)影响因素试验a.强光照射取供试品适量，分别置表面皿中，在照度为4500Lx的光照箱内放置10天，于5、10天取样测定。b.高温条件取供试品适量，分别置于表面皿中，置4(TC、6(rC恒温器中放置10天，于5、10天取样测定。c.高湿环境取供试品适量，精密称重后，置称量瓶中，置相对湿度为75%和92.5%的干燥器中放置10天，于5、10天取样，称重后测定。试验结果见表l。表1影响因素试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>供试品考核项目o月1月2月3月6月本发明尼麦角外观性状类白色块状物类白色块状物类白色块状物类白色块状物类白色块状物林冻干含量(％)100.1499.9599.6199.3398.96粉针剂有关物质(％)0.610.730.780.810.85市售尼麦角林外观性状类白色块状物类白色块状物类白色块状物类白色块状物类白色块状物冻干粉含量(％)99.9597.6896.5495.6294.88针剂有关物质(％)0.580.891.131.361.58由表2加速试验结果表明经加速试验考察6个月，本发明尼麦角林冻干粉针剂的含量和有关物质变化幅度很小，而市售的尼麦角林冻干粉针剂的含:量降低幅度较大，有关物质有明显增加。所以与市售的尼麦角林冻干粉针剂相比，本发明尼麦角林冻干粉针剂在加速试验条件下具有很好的稳定性。(3)长期试验供试品，室温条件放置，分别于3、6、9和12个月取样领U定。试验结果见表3。表3长期试验结果供试品考核项目o月3月6月9月12月本发明尼麦角林冻干粉针剂外观性状类白色块状物类白色块状物类白色块状物类白色块状物类白色块状物pH值3.903.923.943.953.97含量(％)跳1499.8599.5899.3499.06有关物质(％)0.610.640.680.700.73市售尼麦角林冻干粉针剂外观性状类白色块状物类白色块状物类白色块状物类白色块状物类白色块状物pH值3.923.994.044.094.13含量(％)99.9598.7797.7896.3495.12有关物质(％)0.580.810.991.261.64由表3长期试验结果表明经长期试验考察12个月，本发明尼麦角林冻干粉针剂的含量和有关物质变化幅度很小，而市售的尼麦角林冻干粉针剂的含量降低幅度较大，有关物质有明显增加。所以与市售的尼麦角林冻干粉针剂相比，本发明尼麦角林冻干粉针剂在长期的贮存条件下具有很好的稳定性。经影响因素、加速试验和长期试验考察，结果表明与市售的尼麦角林冻干粉针剂相比，本发明尼麦角林冻干粉针剂具有很好的稳定性。有利于产品的运输和长期贮存，使临床用药更加安全有效。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。6实施例1处方1:尼麦角林2g烟酰胺0.2g乳糖80g酒石酸0.52g_注射用水加至1000ml制备工艺称取处方量的尼麦角林、烟酰胺和辅料；将尼麦角林和烟酰胺加入80%的注射用水，搅拌使溶解，然后加入处方量的辅料，搅拌使溶解；加O.lmol/L的氢氧化钠调节pH值至3.54.5;补加注射用水至全量，用超滤装置过滤，测定pH值和含量；合格后，用0.22iim的微孔滤膜过滤；检查澄明度；无菌灌装，半盖胶塞；-4(TC预冻4小时，-l(TC真空低温干燥15小时，3(TC干燥3小时；真空压塞、轧盖密封。实施例2处方2:尼麦角林4g烟酰胺0.5g乳糖80g酒石酸1.04g_注射用水加至1000ml制备工艺称取处方量的尼麦角林、烟酰胺和辅料；将尼麦角林和烟酰胺加入70%的注射用水，搅拌使溶解，然后加入处方量的辅料，搅拌使溶解；加入O.lmol/L的氢氧化钠调节pH值至3.54.5补加注射用水至全量，用超滤装置过滤，测定pH值和含量；合格后，用0.22iim的微孔滤膜过滤；检查澄明度；无菌灌装，半盖胶塞；-35t:预冻5小时，-15t:真空低温干燥20小时，3(TC干燥3小时；真空压塞、轧盖密封。实施例3处方3:尼麦角林8g烟酰胺1.3g乳糖160g酒石酸2.08g_注射用水加至2000ml制备工艺称取处方量的尼麦角林、烟酰胺和辅料；将尼麦角林和烟酰胺加入80%的注射用水，搅拌使溶解，然后加入处方量的辅料，搅拌使溶解；加入0.lmol/L的氢氧化钠调节7pH值至3.54.5;补加注射用水至全量，用超滤装置过滤，测定pH值和含量；合格后，用0.22ym的微孔滤膜过滤；检查澄明度；无菌灌装，半盖胶塞；-45。C预冻5小时，-l(TC真空低温干燥15小时，35"干燥2小时；真空压塞、轧盖密封。权利要求一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物由尼麦角林和烟酰胺组成，其中尼麦角林与烟酰胺的重量比为1∶0.05～1。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物中尼麦角林与烟酰胺的重量比为i:o.io.2。3.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物与药学上可接受的辅料制成注射剂。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂为冻干粉针剂。5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、低分子右旋糖酐、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、枸橼酸、酒石酸或马来酸中的一种或多种。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料选自乳糖和酒石酸。7.如权利要求4所述的冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤称取处方量的尼麦角林、烟酰胺和辅料；将尼麦角林和烟酰胺加入70%80%的注射用水，搅拌使溶解，然后加入处方量的辅料，搅拌使溶解；调节pH值至3.54.5;补加注射用水至全量，用超滤装置过滤，测定pH值和含量；用0.22iim的微孔滤膜过滤；检查澄明度；无菌灌装，半盖胶塞；冷冻干燥；真空压塞、轧盖密封。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，公开了一种尼麦角林与烟酰胺的药物组合物及其制备方法，该药物组合物中尼麦角林与烟酰胺的重量比为1∶0.05～1。本发明药物组合物显著提高了尼麦角林在水中的溶解度，而且药物稳定性很好，有利于贮存和运输，使临床用药更加安全有效。文档编号A61K31/455GK101756986SQ20081018754公开日2010年6月30日申请日期2008年12月25日优先权日2008年12月25日发明者孟宪慧,贾中新,车冯升,郭维城,霍彩霞申请人:北京四环制药有限公司;海南四环医药有限公司