专利名称：：法罗培南钠的缓释片的制作方法
技术领域：
：本发明属于西药制剂领域，具体涉及一种法罗培南钠的缓释片。
背景技术：
：法罗培南是一个非典型13-内酰胺类抗生素，属于青霉烯类的衍生物。碳青霉烯类及青霉烯类两大类化合物已吸引人们极大的兴趣，青霉烯类更有独特的优点，现有五个青毒烯类衍生物在开发之中，法罗培南便是其中之一。除对抑制绿脓杆菌较弱外，其抗菌谱广、对厌氧菌特别有效，胜过碳青霉烯类抗生素。它对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的亲合力及良好的P-内酰胺酶稳定性，较少产生耐药，主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染和胆道感染等。法罗培南(faropenem)是日本S皿tory公司开发的碳青霉烯类抗生素，于1986年在日本获得化合物专利，专利号为JP61，207387。另外，法罗培南钠的制备方法可参考以下文献US4997829，EP410727，J.Med.Chem.，1997,40:2126-2132。CN1616080(公开日2005.05.18)公开了一种含有谷光甘肽的法罗培南药物组合物，该组合物含有法罗培南或其药学上可接受的盐或水合物以及谷光甘肽或其药学上可以接受的盐。CN101011394(公开日2006.11.28)公开了一种法罗培南钠速效注射剂和长效注射剂。目前市售的为法罗培南钠的普通片剂，每天给药三次，存在药物释放不能有效控制，血药浓度波动大，具有峰谷现象，需频繁给药，有效性、顺应性较差等问题。目前尚未见有关法罗培南钠缓释制剂的相关报道。
发明内容本发明的目的在于提供一种每天给药一次的法罗培南钠缓释制剂，减少给药次数，避免或减小血药浓度的峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，提高药物的安全性和有效性。为了实现本发明的目的，发明人提供了如下一种法罗培南钠缓释片，它由法罗培南钠、缓释材料以及其它辅料组成。其中，所述缓释材料占制剂重量的550%;优选地，所述缓释材料占制剂重量的1030%。本发明所用的缓释材料为亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料或不溶性骨架材料。其中的亲水凝胶骨架材料为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、海藻酸钠、壳多糖和聚羧乙烯中的一种或它们的混合物；溶蚀性骨架材料包括巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇和单硬脂酸甘油酯中的一种或它们的混合物；不溶性骨架材料包括乙基纤维素、聚氯乙烯和聚乙烯中的一种或它们的混合物。本发明所述的缓释片剂，处方中除上述的缓释材料外，其它的辅料还有粘合剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、润湿剂和PH调节剂。所述粘合剂选自以下一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；所述稀释剂选自以下一种或多种乳糖、淀粉、蔗糖、预交化淀粉、甘露醇、硫酸钙、微晶纤维素、磷酸氢钙；所述稳定剂选自以下一种或多种亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、依地酸二钠、依地酸钙钠；所述助流剂选自以下一种或两种微粉硅胶、滑石粉；所述润滑剂选自以下一种或多种硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇；所述润湿剂选自以下一种或多种乙醇、乙醇水溶液、水。本发明的缓释片剂，每个制剂单位含法罗培南钠(法罗培南计)的量为150mg1000mg，优选450mg900mg，最优选为600mg。本发明所述的法罗培南钠缓释片，可以按照制药工业已知的片剂制备方法来生产。法罗培南钠为时间依赖型抗生素，即当血药浓度超过致病菌的最低抑菌浓度(MIC)以后，其抑菌作用不随浓度的升高而增强，而是与血药浓度超过MIC的时间密切相关。因此，将法罗培南钠制成缓释制剂，确保血药浓度长时间稳定在最小抑菌浓度以上，能够大幅度提高药物的抑菌效果。本发明的法罗培南缓释片与分散片剂相比，本制剂只需一天给药一次、作用持久、疗效稳定、毒副作用小。更重要的是，通过实施例6可以看出，法罗培南钠血药浓度与给药剂量呈一定的相关性，分散片组随着剂量的增高，其血药峰浓度增长并不明显，然而缓释片组随着剂量的增高，其血药峰浓度增长却很明显，这说明法罗培南钠缓释片更有利于吸收，具有较好的生物利用度。图1根据实施例1制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图图2根据实施例2制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图图3根据实施例3制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图图4根据实施例4制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图图5根据实施例5制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图图6根据实施例6制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图图7根据实施例7制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图图8根据实施例8制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图图9根据实施例9制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图图10根据实施例10制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图具体实施例方式通过以下实施例来对本发明的法罗培南钠缓释片剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例14处方法罗培南钠(以法罗培南计)600g羟丙甲基纤维素(K15M)50g微晶纤维素250g羧甲基纤维素钠50g聚乙烯吡咯烷酮Kg。30g亚硫酸氢钠5g无水乙醇适量硬脂酸镁10g_共制成1000片制备方法将法罗培南钠、亚硫酸氢钠分别过120目筛，与羟丙甲基纤维素(K15M)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K9。混合均匀，用无水乙醇制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合后压片。实施例2处方法罗培南钠(以法罗培南计)600g羟丙甲基纤维素(K15M)50g硬脂酸40g磷酸氢f丐130g聚乙烯吡咯烷酮Kg。60g焦亚硫酸钠5g6%乙基纤维素乙醇溶液适量微粉硅胶10g滑石粉5g_共制成1000片制备方法将法罗培南钠、焦亚硫酸钠分别过120目筛，与羟丙甲基纤维素(K15M)、硬脂酸、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮K9。混合均匀，用6X乙基纤维素乙醇溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入微粉硅胶、滑石粉混合后压片。实施例3处方法罗培南钠(以法罗培南计)600g羟丙甲基纤维素(K15M)50g羟丙甲基纤维素(K4M)80g乳糖120g维生素C5g5%羧甲基纤维素钠水溶液适量硬脂酸钙8g5_共制成1000片制备方法将法罗培南钠、维生素C分别过120目筛，与羟丙甲基纤维素(K15M)、羟丙甲基纤维素(K4M)、乳糖混合均匀，用5%羧甲基纤维素钠水溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸钙混合后压片。实施例4处方法罗培南钠(以法罗培南计)600g硬脂酸120g微晶纤维素80g乳糖50gL-蛋氨酸5g5%甲基纤维素水溶液适量微粉硅胶5g硬脂酸镁6g_共制成1000片制备方法将法罗培南钠、L-蛋氨酸分别过120目筛，与硬脂酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，用5%甲基纤维素水溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合后压片。实施例5处方法罗培南钠(以法罗培南计)600g硬脂酸80g硬脂醇60g甘露醇60gL-半胱氨酸5g6%乙基纤维素乙醇溶液适量硬脂酸镁8g_共制成1000片制备方法将法罗培南钠、L-半胱氨酸分别过120目筛，与硬脂酸、硬脂醇、甘露醇混合均匀，用6%乙基纤维素乙醇溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合后压片。实施例6处方法罗培南钠(以法罗培南计)600g羟丙甲基纤维素(K15M)80g甲基纤维素80g6^定私、100g硫脲5g10%淀粉桨适量硬脂酸锌8g_共制成1000片:0104]制备方法将法罗培南钠、硫脲分别过120目筛，与羟丙甲基纤维素(K15M)、甲基讦维素、淀粉混合均匀，用10%淀粉浆制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸锌混合后压片。实施例7处方巴西棕榈蜡100g甲基纤维素100g蔗糖90g亚硫酸氢钠5g枸橼酸5g10%聚乙烯吡咯烷酮1(3。乙醇溶液适量微粉硅胶10g硬脂酸锌9g_共制成1000片制备方法将法罗培南钠、亚硫酸氢钠、枸橼酸分别过120目筛，与巴西棕榈蜡、甲基纤维素、蔗糖混合均匀，用10%聚乙烯吡咯烷酮1(3。乙醇溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸锌混合后压片。:0119]实施例8:0120]处方:o121]法罗培南钠(以法罗培南计)eoog:0122]聚氯乙烯250g:0123]微晶纤维素70g:0124]预胶化淀粉50g:0125]焦亚硫酸钠5g:0126]5%羧甲基纤维素钠水溶液适量:0127]硬脂酸镁10g:0128]_:0129]共制成1000片制备方法将法罗培南钠、焦亚硫酸钠分别过120目筛，与聚氯乙烯、微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，用5%羧甲基纤维素钠水溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合后压片。:0131]:0132]:0133]:0134]:0135]:0136]:0137]:0138]:0139]:0140]:0141]:0142]:0143]实施例9处方法罗培南钠(以法罗培南计)海藻酸钠羟丙基纤维素甘露醇枸橼酸依地酸钙钠水微粉硅胶硬脂酸牵丐150g150g80g5g5g适量10g10g共制成1000片制备方法将法罗培南钠、枸橼酸、依地酸钙钠分别过120目筛，与海藻酸钠、羟丙基纤维素、甘露醇混合均匀，用水制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸钙混合后压片。实施例10处方法罗培南钠(以法罗培南计)600甲基纤维素260g羟丙基纤维素155g亚硫酸氢钠5g10%聚乙烯吡咯烷酮K3。乙醇溶液适量微粉硅胶10g硬脂酸镁10g制备方法将法罗培南钠、亚硫酸氢钠分别过120目筛，与甲基纤维素、羟丙基纤维素混合均匀，用10%聚乙烯吡咯烷酮1(3。乙醇溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合后压片。虽然本发明业已就其特定的实施方案进行了描述，但其特定的修饰和等同物对本
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的人员来说是显然的，应当包括在本发明的范围内。实施例11法罗培南钠缓释片的生物利用度研究Beagle犬6只，分为法罗培南钠分散片组、法罗培南钠缓释片组，每组各3只，单次口服法罗培南钠分散片50mg、100mg、200mg，单次口服法罗培南缓释片50mg、100mg、200mg，分别检测给药后的血药峰浓度Cmax，药时曲线面积AUC，其结果统计如下表1法罗培南钠缓释片的血药峰浓度(单位Pg/mL):0154]:0155]共制成1000片8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表1表明，法罗培南钠血药峰浓度与给药剂量呈一定的相关性，分散片组随着剂量的增高，其血药峰浓度增长并不明显，然而缓释片组随着剂量的增高，其血药峰浓度增长却很明显，这说明法罗培南钠缓释片更有利于吸收。表2则说明了法罗培南钠缓释片相比于分散片具有较好的生物利用度。权利要求一种法罗培南钠缓释片，由法罗培南钠、缓释材料以及其它辅料组成。2.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述缓释材料为亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料或不溶性骨架材料。3.如权利要求2所述的缓释片，其特征在于，其中的亲水凝胶骨架材料为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、海藻酸钠、壳多糖和聚羧乙烯中的一种或它们的混合物；溶蚀性骨架材料包括巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇和单硬脂酸甘油酯中的一种或它们的混合物；不溶性骨架材料包括乙基纤维素、聚氯乙烯和聚乙烯中的一种或它们的混合物。4.如权利要求1-3任一所述的缓释片，其特征在于，所述缓释材料占制剂重量的150%。5.如权利要求4所述的缓释片，其特征在于，所述缓释材料占制剂重量的1030%。6.如权利要求l所述的缓释片，其特征在于，其它的辅料包括粘合剂、稀释剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和pH调节剂。7.如权利要求6所述的缓释片，其特征在于，所述粘合剂选自以下一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；所述稀释剂选自以下一种或多种乳糖、淀粉、蔗糖、预交化淀粉、甘露醇、硫酸钙、微晶纤维素、磷酸氢钙；所述稳定剂选自以下一种或多种亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、依地酸二钠、依地酸钙钠；所述助流剂选自以下一种或两种微粉硅胶、滑石粉；所述润滑剂选自以下一种或多种硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇；所述润湿剂选自以下一种或多种乙醇、乙醇水溶液、水。全文摘要本发明属于西药制剂领域，具体涉及一种法罗培南钠的缓释片。本发明的缓释片由法罗培南钠、缓释材料以及其它辅料组成。其中，所述缓释材料占制剂重量的5～50％；优选地，所述缓释材料占制剂重量的10～30％。本发明的缓释片减少了给药次数，避免或减小血药浓度的峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，提高药物的安全性和有效性。文档编号A61K31/429GK101756924SQ20081018849公开日2010年6月30日申请日期2008年12月24日优先权日2008年12月24日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司