专利名称：制备稳定的西甲硅油/阿尔维林组合的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备稳定的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方法。本发明进一步 涉及一种制备药物组合物的方法，尤其是用于治疗伴随着鼓胀(meteorism)的功能性消化 紊乱组合物。
背景技术：
功能性的肠紊乱或者非器质性的结肠病也被称为功能性的肠失调或功能性的结 肠病。它们都涉及肠运动的失调(腹泻，便秘或者两者的交替)并伴随着腹部疼痛和胃气 胀(气胀症)，但它们没有器质性的病因。这种失调会发展成为长期和反复的发作。
肠的鼓胀是一种由导致腹部疼痛的肠内的气体引起的腹部膨胀。它是功能性肠紊 乱的一种很常见的症状。肠的鼓胀不是一种严重的类型。 阿尔维林是一种解痉药，常用于治疗痉挛和伴有疼痛的肠紊乱，也用于治疗过敏 性的肠综合症(IBS)。阿尔维林作用于平滑肌细胞，阻止由传入副交感神经的剌激导致的 小肠收縮。它也通过5-HTlA羟色胺受体拮抗作用来起内脏抗感受疼痛的作用。这种作 用在大鼠的直肠膨胀模型中得到特别的论证(CoelhoAM et al. Rectal antinociceptive properties of alverine citrate are linked to antagonismat the 5—HT1 A receptor subtype. J Pharm Pharmacol. 2001 ;53(10) :1419-26)。 西甲硅油是一种二甲硅油和二氧化硅的混合物，其具有消泡作用。用于治疗肠的 肿大和气胀。多种制剂都含有这种混合物。 用于治疗伴随着鼓胀的功能性消化紊乱的一些药物组合物是市场上可买到的。可 提及的是曲美布汀，溴化匹维溴铵，美贝准林(meveberine)，间苯三酚与西甲硅油的混合物 以及柠檬酸阿尔维林和西甲硅油的混合物。 在这些组合物中，柠檬酸阿尔维林/西甲硅油的混合物(由Mayoly Splinder公
司以商标Meteospasmyl⑧销售)被公认为在治疗尤其是伴随着鼓胀的功能性消化紊乱症 状上是有效的。 然而，阿尔维林盐和西甲硅油是难于配制在一个组合物中，因此存在着得到一种 制备稳定和均匀的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方法的需求。这种方法能促进把两种活 性成分配制在一个药物组合物中，尤其是允许得到单位剂量的再现性，这一点对于得到具 有符合要求的活性物质成分的比率的药用产品是必要的。
发明内容
本发明的目的是解决上述那些问题。 因此，本发明的一个目的是提供一种制备稳定的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的 方法。 本发明的一个进一步的发明目的是提供一种制备药物组合物的方法，尤其是治疗
伴随着鼓胀的功能性消化紊乱的组合物。
具体实施例方式
在第一个方面，本发明提供一种制备稳定的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方 法，所述方法包括下列连续的步骤 (a)优选在温和的搅拌下，在混合器中加入部分西甲硅油，然后
(b)在剧烈搅拌下向混合器中加入全部的阿尔维林盐，然后
(c)在剧烈搅拌下向混合器中加入剩余的西甲硅油，禾口
(d)保持温和的搅拌。 根据本发明，所期望的组合中的西甲硅油阿尔维林盐的重量比率应在240 : 50 和360 : 70之间。在一种特别优选的实施方案中，西甲硅油和阿尔维林盐(尤其是阿尔维
林柠檬酸盐)之间的比率是300 : 60。在整个本申请的说明书中，除非另作表明，所述百分
数是指重量百分比。 用于制备本发明的组合的西甲硅油为具有足够低的粘度以利于简便地实施本发
明的方法和均匀地分散阿尔维林盐的油的形式。 因此，在一种特别的实施方案中，用于本发明方法的西甲硅油具有在105Pa(或者 latm)和2(TC情况下小于6000mPa. s(或者厘泊，cP)的粘度。有利的是，西甲硅油的粘度 在1000和6000mPa. s之间，优选在2500和5000mPa. s之间，更优选在2500和4500mPa. s之间。 本发明的方法包括将上述的西甲硅油与阿尔维林盐混合。根据本发明，阿尔维林 盐是指有机或者无机的阿尔维林盐。作为可以使用的有机盐，值得一提的是阿尔维林葡糖 酸盐、阿尔维林乙酸盐、阿尔维林柠檬酸盐、阿尔维林油酸盐或者阿尔维林草酸盐。作为无 机的阿尔维林盐，值得一提的是阿尔维林氯化物、阿尔维林硼酸盐、阿尔维林硝酸盐、阿尔 维林磷酸盐、阿尔维林硫酸盐或者阿尔维林碳酸盐。 根据本发明，优选的有机盐是阿尔维林柠檬酸盐，并且优选的无机盐是阿尔维林 氯化物。在一种特别优选和有利的实施方案中，所述阿尔维林盐是阿尔维林柠檬酸盐。
有利地，控制西甲硅油在与阿尔维林盐混合之前的温度来控制其粘度。因此，在混 合之前，西甲硅油的温度是在17和22t:之间(该温度范围称为环境温度)。比如在混合之 前西甲硅油的温度可以是2(TC。 此外，控制混合物的温度条件以控制所述组合的粘度，从而促进这两种活性成分 的混合，而不会超过可能使两种活性成分中任一种变性的值。因此，优选地，在贯穿本发明 方法的整个过程之中，混合物的温度优选保持在60°C以下，更优选在50°C以下。更优选地， 温度维持在4(TC或以下。此外也优选，在整个本发明方法的过程中，温度保持在3(TC以上。 因此，在一个优选的实施方案中，混合物的温度在30和6(TC之间，更优选在30和5(TC之 间，进一步优选在35和4(TC之间。例如，通过用包括温度监控装置、冷却和/或加热装置的 混合器来控制和维持温度。 除非另作说明，否则本发明的方法的步骤是在大气压力下进行的。 本发明的制备西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方法对应于连续地混合这两种活
性成分。 首先，在步骤(a)中，优选在温和的搅拌下，进一步优选在行星式搅拌下，在混合
4器中加入部分西甲硅油。 在步骤(a)中，当在温和的搅拌下加入西甲硅油后，调节搅拌速度以确保西甲硅 油不会被剧烈搅拌。该步骤(a)的搅拌有助于形成和保持西甲硅油液体以利于最大地促进 阿尔维林的分散。 有利地，在步骤(a)中加入到混合器中的西甲硅油的量相对于最后生产的组合中 西甲硅油的总量为25-75^%，优选在40-60%之间。更优选地，在步骤(a)中加入到混合 器中的西甲硅油的量相对于最后生产的组合中西甲硅油的总量为50%。例如，为了制备重
量比是300g : eog的西甲硅油阿尔维林盐混合物，尤其是西甲硅油阿尔维林柠檬酸盐
的混合物，在步骤(a)中加入50%西甲硅油到混合器中，也就是在步骤(a)中先加入150g 西甲硅油。 在步骤(b)中阿尔维林盐，尤其是阿尔维林柠檬酸盐，在剧烈搅拌下加入到混合 器中，优选是在槽底搅拌下，特别是通过放置在槽底的转子/定子涡轮搅拌器。应用在槽底 的搅动有利于促进阿尔维林盐在西甲硅油中分散。因此这种类型的搅拌确保了分散质的分 散和均匀。步骤(b)可在真空下进行以避免空气的进入并有利于阿尔维林的加入。步骤 (b)的剧烈搅拌可任选地通过温和地搅拌，优选通过行星式搅拌完成。因此步骤(b)可以包 括双重的搅拌(例如，行星式搅拌和涡轮搅拌)。 当然，本领域的技术人员将保证调节混合参数以适应用来制备所述两种活性成分 的组合的设备，尤其是考虑到使用的混合器的大小尺寸。例如，在直径1米、600公升容积 的混合器中行星式的搅拌以3-20rpm(转/分)进行，涡轮搅拌(放置在槽底的转子/定 子)以500-2200rpm(在转子/定子处)相当于剪切速率在4200s_l与15000s_l之间进行。 在一种优选的实施方案中，在这种类型的混合器中行星式搅拌是以7rpm进行，涡轮搅拌以 1800-1900rpm进行，相当于剪切速率在12000s_l与13000s_l之间。 本领域技术人员还将确保调节阿尔维林盐的加入速率和混合持续时间以适于用 于组合的活性成分的量。 有利地是，在加入阿尔维林盐后继续搅拌一段充足的时间来允许阿尔维林盐在西 甲硅油中得到最佳分散。例如，在加入阿尔维林盐后继续搅拌至少io分钟，优选继续搅拌 至少15分钟。 最后，在本发明方法的步骤(c)中，在剧烈的搅拌下，把剩余的西甲硅油加入到混 合器中，优选是在槽底搅拌下，尤其是通过放置在槽底的转子/定子涡轮搅拌器，并可任选 地通过温和的搅拌优选是行星式搅拌加以补充。有利地是，在步骤(c)中加入剩余的西甲 硅油后继续剧烈搅拌至少10分钟，优选至少20分钟。 优选地，为了获得两种活性成分令人满意的均匀度，在步骤(c)后进行温和的搅 拌至少45分钟。这种继续的搅拌对应于步骤(d)。在步骤(d)中的继续搅拌将会在单位分 布前最终确定和保存药学组合物中的均匀的西甲硅油阿尔维林盐组合。
在步骤(d)中，任选向所述组合施加真空，以使所述组合脱气。
本发明的制备西甲硅油和阿尔维林盐(优选是阿尔维林柠檬酸盐)的组合的方 法允许两种活性成分均匀和稳定的组合。优选通过适度的但是恒定的搅拌(优选通过在 3-20rpm，例如在7rpm下进行行星式搅拌)和通过维持混合物的温度在25-4(TC保持这种状 态。当然，本领域技术人员会确保这些搅拌参数适于用来制备两种活性成分的组合的设备，尤其是考虑到使用的混合器的大小尺寸。继续的搅拌防止了任何沉淀现象，并且受控的温度使西甲硅油流动性得到控制，从而也减小了沉淀的风险。此外，维持温度在这一范围内提供了适合于包封条件、尤其是装入软明胶胶囊的预热的混合物。 因此，根据上述方法获得的组合可以随后用来生产药剂，尤其是用来治疗伴随着鼓胀的功能性消化紊乱的药剂。 上述的西甲硅油和阿尔维林盐(优选是阿尔维林柠檬酸盐)的组合因此可以根据所述组合物的物理性质被配制成任何可能的剂型(galenic form)。特别可以考虑胶囊形式的制剂，尤其是硬胶囊或软明胶胶囊。 有利地是，生产的组合特别适合软明胶胶囊形式的制剂。在这个方面，象上面所描述的那样，本发明的方法获得的组合被保持在一定的温度，使得其可例如在25-4(TC之间的温度，优选在30-4(TC之间的温度填充到软明胶胶囊中。 因此本发明进一步涉及一种生产胶囊形式、优选软明胶的形式的单位药物组合物的方法，所述方法包括用根据本发明的方法获得的西甲硅油和阿尔维林盐的组合填充胶囊，优选是软明胶胶囊。在一种特别优选的实施方案下，生产本发明的药物组合物的方法包括用重量比为300 : 60的西甲硅油和阿尔维林盐的组合填充软明胶胶囊，所述的组合是根据上面所描述的制备方法制造的。 胶囊尤其是软明胶胶囊的填充，是本领域技术人员所熟知的方法，本领域技术人员将能够运用这种知识来配制根据上述的方法生产的组合。软明胶胶囊尤其是由有多种来源的明胶(动物或植物)制得。明胶在75t:于包含甘油的纯化水中熔融60分钟。明胶的选择取决于其Bloom数目和熔点，从而形成具有均匀颜色、外观(100%明胶颗粒熔化)和粘度(150Bloom的明胶具有优良的成膜特性)的明胶块(gelatin mass)。
现在用下面的实施例来举例说明本发明，但本发明并不限于所述实施例。
实施例 制备西甲硅油和阿尔维林柠檬酸盐组合的方法 下面的实施例举例说明了制备300 : 60重量比的均匀的西甲硅油和阿尔维林柠檬酸盐组合的方法。 在600升容积的带有恒温器、配备有行星式搅拌以及置于槽底的涡轮混合器(转子/定子)的不锈钢混合器中加入50%的西甲硅油(135kg)，以7转/分的速度进行行星式搅拌。 调节行星式的搅拌的速度以确保西甲硅油不会被剧烈地搅拌。该搅拌有助于形成和保持西甲硅油的流动性从而获得阿尔维林柠檬酸盐的最佳分散。 然后加入阿尔维林柠檬酸盐(100%，即54kg)。 一旦其被加入，运行放置在槽底的转子/定子涡轮混合器来促进阿尔维林柠檬酸盐在西甲硅油中的分散，继续行星式搅拌。所用的涡轮是锯齿状的涡轮，转子和定子经调节以剪切阿尔维林柠檬酸盐碎片。这种类型的搅拌因此确保了分散以及分散质的均匀。优选放置在槽底部的涡轮的搅拌速率，是大约1800-1900转/分，相当于12500s-l的剪切速率。 将双重的搅拌(行星式搅拌和涡轮搅拌)继续进行15分钟，同时控制温度确保不
会超过40°C 。如果必要，运行混合器的冷却循环以防止混合物过热。 然后加入西甲硅油的剩余部分(50%，即135kg)，将双重搅拌继续进行20分钟。
然后停止涡轮混合，仅继续进行行星式搅拌。 对组合真空脱气，单独继续进行行星式搅拌45分钟。 如此获得的组合是均匀的。通过适度但是恒定的搅拌(7转/分的行星式搅拌) 和保持温度在25-4(TC来维持均匀度。搅拌必须足以防止任何沉淀现象，温度的控制使西甲 硅油的流动性得到维持(减小了沉淀的风险)，并且提供了适合于立即注入软明胶胶囊的 预热的混合物。 如此获得的组合能用来生产其剂型更适合给药的单位药物组合物。
日月附她4^ 将在熔化明胶后获得的明胶块在低速搅拌下保持温度在55°C 。
如果必要，这些明胶块可以着色。
包封 包封包括将西甲硅油阿尔维林柠檬酸盐的溶液封入明胶壳中，溶液在搅拌下保 持均匀并保持在35t:的温度下。 将半液体状明胶溶液通过两个滚动的用气流或冷却水循环来降温的滚筒来制成
固定厚度的薄膜。 —接触到冷的圆筒，明胶薄膜就胶凝并变成柔韧的带状物。通过使所这两条凝胶
带通过两个相同的、旋转的、周围具有孔隙的模具从而形成胶囊，所述孔隙用于确定胶囊的 大小和形状。 用计量泵(dosing pump)来将用于包封的产品注入到每个小囊中。这样的两条明 胶带在注入的产品的质量的压力下变形。将如此所形成的胶囊通过加热和模具上所施加的 压力结合。 所获得的胶囊在干冷空气的作用下逐渐冷却，同时持续地滚动以避免变形。明胶 干燥后，即在明胶溶液中所含的水蒸发之后，胶囊形成了其最终形态，形成了包封有均匀的 大量的西甲硅油和阿尔维林柠檬酸盐的固体形状。
权利要求
制备稳定的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方法，所述方法包括下列连续的步骤(a)优选在温和的搅拌下，向混合器中加入部分西甲硅油，然后(b)在剧烈搅拌下向所述混合器中加入全部的阿尔维林盐，然后(c)在剧烈搅拌下向所述混合器中加入西甲硅油的剩余部分，以及(d)保持温和的搅拌。
2. 权利要求1所述的方法，其中在所制备的组合中，西甲硅油和阿尔维林盐的重量比 是在240 : 50至360 : 70之间。
3. 权利要求l所述的方法，其中所述组合中加入的西甲硅油具有2500至4500mPa. s之 间的粘度。
4. 权利要求l所述的方法，其中在步骤(a)所加入的西甲硅油占所述组合中西甲硅油 总量的50%。
5. 权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所进行的搅拌通过行星式搅拌进行。
6. 权利要求1所述的方法，其中步骤(b)和(c)所进行的剧烈搅拌是使用放置在槽底 部的转子/定子涡轮搅拌器进行的，任选地通过温和的行星式搅拌来完成。
7. 权利要求l所述的方法，其中所述方法的整个过程中所述组合的温度保持在 30-50。C之间。
8. 权利要求l-7任一项所述的方法，其中阿尔维林盐是阿尔维林柠檬酸盐。
9. 权利要求8所述的方法，其中西甲硅油和阿尔维林盐的重量比是300 : 60。
10. —种生产软胶囊形式的单位药物组合物的方法，其包括将根据权利要求1-9任一 项所述的方法得到的西甲硅油和阿尔维林盐的组合填充进软胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种制备稳定的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方法。本发明进一步涉及一种制备药物组合物的方法，尤其是用于治疗伴随着鼓胀的功能性消化紊乱组合物。
文档编号A61K31/137GK101766588SQ200810190988
公开日2010年7月7日 申请日期2008年12月30日 优先权日2008年12月30日
发明者B·德隆-比加尔 申请人:法国优德制药厂