一种治疗癌性疼痛的中药组合物及其制备方法

专利名称：：一种治疗癌性疼痛的中药组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗癌性疼痛的中药组合物及其制备方法，属中药领域。技术背景癌性疼痛是癌症最常见，最难控制的症状，由于疼痛的加剧和强烈刺激，直接影响患者的食欲、睡眠、心理状况和治疗效果，是恶性肿瘤患者失去治疗信心和生存欲望的重要原因之一。全世界每年新发的癌症病人约700万，其中3050%伴有疼痛，我国现有癌症病人200万，每年新发病人160万，据调查我国的癌痛发生率为51.5%，据世界卫生组织(WHO)报道，全世界每天约有350400万癌症病人在忍受着疼痛的折磨，其中半数以上属中度或重度疼痛，严重降低了患者的生存质量。为了提高病人生存质量，减轻乃至解除疼痛,WHO于1982年成立了世界卫生组织癌痛治疗委员会，世界各国学者努力寻找癌性疼痛的新治疗方法，以期使癌症患者从疼痛中解救出来。目前应用世界卫生组织(WHO)大力推广的"三阶梯药物止痛法"控制癌痛的方案，疗效虽然比较确切，但长期使用镇痛剂毒副作用大，成瘾性、依赖性强，并受患者耐受性的限制，致使部分病人止痛效果欠佳。因此癌性疼痛的相关研究己成为全球性的重要研究课题。
发明内容本发明的目的是提供一种疗效显著的治疗癌性疼痛的中药组合物及其制备方法。治疗癌性疼痛的中药组合物(下简称癌痛平)由以下原料药制成鼠妇3-5重量份、蚤休4-6重量份、荜茇3-5重量份、制白附子3-6重量份、制乳香1-3重量份、制天南星2-6重量份。本发明还分别针对不同类型的癌性疼痛，增加以下原料药组份气虚型癌性疼痛增加党参l-2重量份，黄芪1-3重量份；血虚型癌性疼痛增加增加当归l-3重量份，生地1-2重量份；阴虚型癌性疼痛增加沙参l-3重量份，麦冬1-2重量份；阳虚型癌性疼痛增加桂枝l-2重量份，乌药l-2重量份；气滞型癌性疼痛增加柴胡l-2重量份，枳壳l-3重量份；湿阻型癌性疼痛增加苍术1-3重量份，半夏1-重量份；热毒型癌性疼痛增加野菊花1-2重量份，大青叶1-3重量份。在上述各组合物中，均可含有甘草1-2重份。本中药组合物癌痛平可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、合剂或水剂等各种剂型。本发明以中医理论为指导，针对癌性疼痛病因为癌毒内郁，痰淤互结，经络壅塞，提出了"消癌解毒、化痰祛瘀、通络止痛"之治疗方法，采用辨证与辨病相结合选药组方研制而成的中药组合物"癌痛平"治疗癌性疼痛，具有安全、有效、稳定、可控和经济的特点，临床疗效显著。经临床试验，60例患者随机分为两组，治疗组(30例，口服癌痛平胶囊)、对照组(30例，口服舒尔芬片)，治疗1周，观察两组患者疼痛相关情况，血浆p-内啡肽(P-EP)、cAMP水平，血液流变学指标、生活质量的改善以及药物不良反应发生率等方面变化情况，结果证明癌痛平胶囊的总有效率为90%，对照组为83%，两组临床疗效比较差异无显著性。药效学实验证明，癌痛平制剂能抑制对乙酸刺激、电刺激、热刺激所致的小鼠疼痛反应，不仅具有良好的镇痛作用，而且具有较好的抗癌作用；增强非特异性免疫功能和细胞免疫功能明显。可见，癌痛平具有较好的临床镇痛效果，能提高癌症患者的生活质量，且药源丰富、价格低廉、服用方便、无明显毒副作用，在国内外有广阔的市场和良好的开发前景，推广应用后将会取得显著的社会效益和经济效益。本发明提供癌痛平的制备方法，按如下步骤(1)分别称取中药原药材鼠妇、蚤休、荜茇、制白附子、制乳香、制天南星；(2)荜茇、制乳香两味药材，用60~70%的乙醇回流提取两次，得醇提液；乙醇的加入量第一次加为药材量的710倍量，第二次为58倍量，每次回流2^4小时，(1)鼠妇、蚤休、制白附子和制天南星四味药材，水煎煮两次，水提液浓縮至相对密度1.0-1.09;加水量第一次为药材量的10~14倍量，第二为812倍量，每次水煎煮2~4小时；(2)步骤(3)所得水提浓縮液加95%乙醇至含醇浓度为60°/c^80%，至沉淀析出，放置澄清1224小时，取上清液；(3)将步骤(4)所得上清液与步骤(2)所得荜茇、制乳香的醇提液合并；减压薄膜浓縮，得相对密度为0.8-1.1的癌痛平浸膏。将上述浸膏按常规方法加入适量辅料，制成合剂或加水稀释成口服液。将浸膏液喷雾干燥成干粉；加适量辅料(如糊精和甜菊糖)，混匀，干法制粒(滚压法20-60目)，得颗粒剂，或灌装成胶囊剂。将浸膏液喷雾干燥成的干粉加0.2-0.8%硬脂酸镁，匀混，压片得片剂，具体实施方式实施例l癌痛平胶囊的制备方法癌痛平制剂的六味原药中，将荜茇、制乳香两味用70%乙醇提取两次，第一次加7倍量，第二次加5倍量，每次2小时。鼠妇、蚤休、制白附子、制天南星四味加水煎煮两次，第一次加11倍量，第二次加10倍量，每次2小时；合并水提液，浓縮至相对密度1.05~1.09，加95%乙醇至含醇浓度为60%,使之产生沉淀，放置18小时，取上清液与荜茇、制乳香的醇提液合并。醇合并液，0.085Mpa、65-70'C下过减压薄膜，浓缩至相对密度1.02~1.05(60°C)。浓縮液喷雾干燥(进风温度17(TC，出风温度70'C)，加适量糊精和甜菊糖，混匀，干法制粒(滚压法，20^60目)，装胶囊，分装，即得。制备癌痛平胶囊的三批中试数据如表1:表1癌痛平胶囊三批中试纪录<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例2癌痛平对乙酸剌激致小鼠疼痛的药效试验取KM小鼠，随机分为四组，各组分别按以下剂量灌胃给药。(1)空白对照组蒸馏水20ml/kg;(2)曲马多组0.06g/kg;(3)癌痛平I组9.0g/kg;(4)癌痛平II组36.0g/kg。四组小鼠分别给药lh后，每鼠腹腔注射0.5%乙酸0.21111/只，观察注射乙酸后15min内，各组小鼠出现的扭体反应动物数和扭体反应次数，结果见表2。表2癌痛平对乙酸所致小鼠疼痛反应的影响(扭体法)(X士S)组别动物数剂量扭体反应次数无扭体反应(只)(g/kg)(節5min)动物数(只)空白对照组12一34.3±15.80曲马多组120.0612"癌痛平I组149.018.3±11.2'0癌痛平n组1336.012.6±9.8"1注*p<0.05,林p<0.01，与空白对照组比较结果显示，癌痛平i、n组及曲马多组均能减少小鼠的扭体反应次数，与空白对照组比较具有显著性差异(P<0.05，o.oi)，表明癌痛平对乙酸刺激所致的小鼠疼痛(扭体反应)有显著的抑制作用。实施例3癌痛平对电剌激致小鼠足跖疼痛反应的影响用YSD-4型药理生理多用仪进行以下测定(设置参数连续、时间0.5s、频率8HZ):先将小鼠放在导电铜丝板上，通电后调节电压输出钮，使电压由低到高，以秒表记录时间。当小鼠出现第一声尖叫时立即断电，记录电压和频率值，作为该小鼠的痛阈值(若用药前到达痛阈值超过15秒者剔除不用)。然后取KM小鼠，随机分为四组，各组分别按下灌胃给药(1)空白对照组蒸馏水20ml/kg;(2)曲马多组0.06g/kg;(3)癌痛平I组:9.0g/kg;(4)癌痛平II组36.0g/kg。每组小鼠均在给药后0.51!、lh、2h、3h分别进行以下两步试验①在原电压和频率的情况下，测定出现小鼠尖叫的动物数和未尖叫的动物数(即镇痛动物数)，并计算镇痛百分率[(镇痛动物数/动物数)xioo%];②电压由低到高，测定小鼠出现第一声尖叫的痛阈值(测两次，每次间隔lmin，取均值)。试验结果见表3、4。表3癌痛平对电刺激致小鼠足跖疼痛的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注*{X0.05,**p<0.01，与空白对照组比较。表4癌痛平对电刺激致小鼠足跖疼痛的影响(7±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实验结果显示，癌痛平I、II组及曲马多组均能减少小鼠对电刺激致痛反应的动物数，提高小鼠对电刺激致疼痛反应的电压阈值，与空白对照组比较有显著性(P<0.05，0.01)，表明癌痛平对电刺激致小鼠足跖疼痛反应有显著的抑制作用。实施例4癌痛平对对热剌激致小鼠疼痛反应的影响(热板法)取KM雌性小鼠，55±0.5°。恒温热刺激致痛，预先测定痛阈值，以小鼠舔后足为疼痛反应信息，以痛反应的潜伏期为痛阈指标，其中痛阈值不超过30s的为合格小鼠。挑选出的合格小鼠，随机分为4组，各组分别按下给药(1)空白对照组蒸馏水20ml/kg;(2)曲马多组0.06g/kg;(3)癌痛平I组9.0g/kg;(4)癌痛平II组36.0g/kg。各组小鼠均分别在给药后0.5h、lh、1.5h、2h测其痛阈值。结果见表5。表5癌痛平对小鼠的镇痛作用(热板法)(J±S)组别动物数(只)剂量痛阈值(s)给药前0.5h给药后痛阈提高百分率(％)lh1.5h2h空白对照组11一13.9±5.8一2.8±6.2一4.ftt4.7一3.4士5.21.扭4.4曲马多组19.9il6.4'26.5±20.0*35.8±15.4*27.5士2.04'110.0612.6±3.1癌痛平I组109.012.0±3.6一1.0±5.51.7±4.9'2.9±5.9'3.8±11.3癌痛平II组1136.012.8±4.32.3±3.5*2.1±3.4"1.5士5.4'4.9±5.0注*P<0.05,**P<0.01，与空白对照组比较。实验结果显示，癌痛平i、n组及曲马多组均能提高小鼠的痛阈值，与空白对照组比较有显著性(P<0.05，0.01)，表明癌痛平对热刺激致小鼠足跖疼痛反应有显著的抑制作用。实施例5癌痛平对HAC肝癌小鼠的影响无菌条件下，在KM雌性小鼠右腋下接种HAC肝癌细胞2Xl()S个/只，次日随机分为4组分别为(1)模型组蒸馏水20ml/kg;(2)环磷酰胺组15mg/kg;(3)癌痛平I组9.0g/kg;(4)癌痛平II组36.0g/kg。同期另设一空白对照组。各组按上述剂量每日灌胃给药1次，连续给药8日。末次给药后次日，进行如下试验①称其体重；②眼眶取血，测定白细胞(WBC)数；③处死小鼠后取出肿瘤、脾脏和胸腺，并称其重量；④组织学检查将肿瘤组织用4%甲醛溶液固定，石蜡包埋，切片，HE染色后用光镜检査，并用图象处理系统处理并计算肿瘤坏死的程度[用面密度(目标总面积/场总面积)表示]，结果如下小鼠体重、脾重、胸腺重和白细胞数，见表6。表6癌痛平对MC肝癌小鼠体重、脾重、胸腺重和白细胞数的影响(7±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注#p<0.05，雜[XO.Ol，与空白对照组比较；*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较癌重及癌重抑制率[(对照组癌重一治疗组癌重)/对照组癌重X100y。]，见表7。表7癌痛平对HAC肝癌小鼠癌重的影响(J±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较经组织学检査肿瘤坏死程度，见表8。表8癌痛平对HAC肝癌小鼠肿瘤坏死程度(面密度)的影响(7±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注**p<0.01，与模型组比较实验结果显示①癌痛平I、II组均能减轻HAC肝癌小鼠的癌重，其抑癌率分别达到64.0%和523%;癌痛平在抑癌的同时，未见明显脾脏和胸腺重量的减轻、白细胞数下降，而环磷酰胺组明显可见脾脏和胸腺重量均减轻、白细胞数减少，提示癌痛平对免疫系统抑制作用小。②癌痛平能提高HAC肝癌小鼠癌组织的坏死程度，与模型组比较具有显著性差异(P<0.01)。表明癌痛平对肝癌小鼠具有较好的抗癌作用。实施例6癌痛平对人肝癌细胞株SMMC-7721的抑制作用的体外试验将细胞培养瓶中贴壁的细胞，用0.25%胰蛋白酶消化，加含10%FCS的RPMI-1640培养液，并用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液。将细胞浓度调整为lxl04/ml，接种于96孔培养板内。各孔加入SMMC-7721细胞悬液90nl，然后分成以下的组别(1)空白对照组RPMI-1640培养液；(2)CTX组终浓度为56ng/ml;(3)癌痛平I组终浓度lpg/ml(按生药量计算)；(4)癌痛平II组终浓度10ng/ml(按生药量计算)；(5)癌痛平m组终浓度100jig/ml(按生药量计算)。各组加入体积均为10nl。37'C、5MC02条件下进行培养。噻唑蓝还原法(MTT法)测定SMMC-7721细胞增殖反应，结果见表9。表9癌痛平对人肝癌细胞株S顧C-7721的抑制作用(f±S)组别动物数浓度(pg/ml)A值(490nm)、o泰紫空白对照组6一0.48±0.03一CTX组6560.28±0.03**41.7癌痛平I组610.40±0.0916.7癌痛平n组6100.42±0.0712.5癌痛平m组61000.20±0.03**58.3注**p<0.01，与空白对照组比较实施例7癌痛平对环磷酰胺免疫抑制小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响取雄性ICR小鼠50只，随机均分为(1)空白对照组蒸馏水20ml/kg;(2)模型组蒸馏水20ml/kg;(3)云芝多糖组0.4g/kg;(4)癌痛平I组9.0g/kg;(5)癌痛平II组18.0g/kg。除空白对照组外，其佘各组小鼠腹腔注射环磷酰胺40mg/kg，每日1次，连续5曰。同时给药组分别各组按上述剂量以20ml/kg灌胃给药，每日l次，连续给药6日。末次给药1小时后，各鼠腹腔注射5%鸡红细胞(CRBC)生理盐水溶液0.4ml，8小时后处死小鼠，消毒腹部，露出腹膜，腹腔内注入生理盐水2ml，轻揉腹部lmin，吸取腹腔液，混匀后滴于载玻片上，在37'C孵箱中温育30min，取出后以生理盐水冲洗玻片上未被吞噬的CRBC及其它细胞，吹干后以甲醇固定5min，Giemsa液染色20min，以水冲洗，晾干后用油镜观察200个巨噬细胞，按下列公式计算吞噬百分率和吞噬指数。实验结果见表10。吞噬百分率=(吞噬CRBC的巨噬细胞数/观察的巨噬细胞数)X100%吞噬指数=被吞噬的CRBC总数/观察的巨噬细胞总数表IO癌痛平对环磷酰胺免疫抑制小鼠巨噬细胞吞噬功能的影响±S)组别剂量(g/kg)动物数(只)吞噬百分率(%)吞噬指数空白对照组—1031.6±5.30.43±0.07模型组一1014.5土3.8^0.19土0.05^云芝多糖组0.41024.9±5.4**0.28±0.06**癌痛平I组9.01016.7±2.40.20±0.02癌痛平II组18.01019.0±3.3*0.23±0.04注##p<0.01，与空白对照组比较；*p<0.05,,与模型组比较实验结果显示，环磷酰胺能使小鼠的吞噬百分率及吞噬指数显著下降，模型组与空白对照组比较具有显著性差异(PO.Ol)，而癌痛平I、II组及云芝多糖组能明显对抗环磷酰胺对小鼠吞噬功能的抑制作用，表明癌痛平具有增强非特异性免疫功能的作用。实施例8癌痛平对环磷酰胺免疫抑制小鼠迟发型足跖肿胀的影响取雄性ICR小鼠50只，随机均分为(1)空白对照组蒸馏水20ml/kg;(2)模型组蒸馏水20ml/kg;(3)云芝多糖组0.4g/kg;11(4)癌痛平I组:9.0g/kg;(5)癌痛平II组18.0g/kg。各鼠颈背部皮下注射2%绵羊红细胞0.2ml致敏。除空白对照组外，其余各组小鼠腹腔注射环磷酰胺40mg/kg，每日l次，连续5日。同时给药组分别各组按上述剂量以20ml/kg灌胃给药，每日1次，连续给药6日。末次给药1小时后，各鼠右后足跖皮下注射20%绵羊红细胞4(^1，左后足跖皮下注射等体积无菌生理盐水，24小时后，测量左、右后足跖的厚度，以其差值表示肿胀度，结果见表ll。表11癌痛平对环磷酰胺免疫抑制小鼠迟发型足跖肿胀的影响(X±S)剂量动物数足跖肿胀度组别(只)(xl(T2mm)空白对照组一1076.7±10.2模型组一1028.6*9.0**云芝多糖组0.41045.3±8.7**癌痛平I组9.01036.1±11.9癌痛平n组18.01040.5±13.3*注##p<0.01,与空白对照组比较；**p<0.01*p<0.05，与模型组比较实验结果显示，环磷酰胺能明显减弱绵羊红细胞所致小鼠迟发型足跖肿胀，模型组与空白对照组比较具有显著性差异(po.oi)，而癌痛平i、n组及云芝多糖组则能对抗环磷酰胺的抑制作用，其中癌痛平ii组与模型组比较具有显著性差异(p<0.05)，表明癌痛平对细胞免疫功能具有增强作用。实施例9癌痛平对环磷酰胺免疫抑制小鼠血清溶血素含量的影响取雄性ICR小鼠50只，随机均分为以下五组(1)空白对照组蒸馏水20ml/kg;(2)模型组蒸馏水20ml/kg;(3)云芝多糖组0.4g/kg;(4)癌痛平I组9.0g/kg;(5)癌痛平II组18.0g/kg。各鼠先进行腹腔注射1.25乂109/1111绵羊红细胞0.21111致敏；然后，除空白对照组(l)外，其余各组小鼠腹腔注射环磷酰胺40mg/kg，每日l次，连续5日，同时各给药组分别各组按上述剂量以20ml/kg灌胃给药，每日1次，连续给药6闩。末次给药l小时后，眼眶取血，分离血清，以生理盐水将血清稀释400倍。试管中加入上述稀释血清lml，5%绵羊红细胞0.5瓜1，10yo豚鼠血清lml，37'C水浴中保温10min，然后转移至冰浴中以终止反应。将反应管以3000rpm离心10min，取上清液1ml加入都氏试剂3ml，混匀后室温放置10min，721型分光光度计测定540nrn处吸收值。另取试验用的经过洗漆的绵羊红细胞(5%)0.25ml，加都氏试剂3.75ml，摇匀后放置10min，540nm处比色，该值即为绵羊红细胞半数溶血时的吸收度值。样品的半数溶血值(HCso)=(样品的吸收度值/绵羊红细胞半数溶血时吸收度值)X400。结果见表12。表12癌痛平对环磷酰胺免疫抑制小鼠血清溶血素含量的影响(^土S)剂量动物数血清溶血素组别(只)(HC50)空白对照组—10122.5±32.7模型组—1043.7土16.6新云芝多糖组0.41058.4±13.3癌痛平I组9.01044.8±12.1癌痛平n组18.01056.5±12.3注湖IKO.OI，与空白对照组比较实验结果显示，环磷酰胺能明显降低小鼠血清溶血素含量，模型组与空白对照组比较具有显著性差异(PO.Ol)，而癌痛平II组、云芝多糖组对低下的小鼠溶血素水平呈回升趋势，但与模型组比较无显著性差异(P>0.05)。表明癌痛平对体液免疫的增强作用较弱。实施例IO癌痛平成瘾性试验取KM小鼠，体重2022g，早S各半。随机分为5组，即(1)空白对照组蒸馏水20ml/kg;(2)曲马多组0.06g/kg;(3)癌痛平I组9.0g/kg;(4)癌痛平II组18.0g/kg;(5)癌痛平III组36.0g/kg。每日灌胃1次，连续给药14天。各组按上述剂量以20ml/kg灌胃给药。给药2h后，各组小鼠腹腔注射纳洛酮10mg/kg催瘾，然后立即把小鼠放到一个高35cm，直径30cm的玻璃圆台内，观察用药后10min内的跳跃次数和跳跃动物数。结果进行乂2检验(计数资料)和t检验(计量资料)，结果见表13。表13癌痛平对小鼠成瘾反应的影响组别动物数(只)剂量(g/kg)跳跃次数(次/10min)(X土S)瑕^跃动物数(只)空白对照组20—0.8±3.61曲马多组200.066.0土6.5"12**癌痛平I组209.00.4±1.81癌痛平n组2018.00.5±1.62癌痛平m组2036.00.1±0.21**p<0.01与空白对照组比较实验结果显示阳性药曲马多在给药14天后，小鼠出现较明显成瘾性，表现为在用纳络酮阻断后小鼠出现跳跃反应，与空白对照组比较具有显著性差异(PO.Ol)。而癌痛平三个剂量组仅出现个别小鼠跳跃反应，与空白对照组比较无明显差异(P>0.05)，表明癌痛平无成瘾性。实施例ll癌痛平喷干粉的急性毒性试验一、一次给药的小鼠急性毒性试验试验方法取KM小鼠10只，体重1820g，雌雄各半。实验前禁食(不禁水)12小时后，以8.4g/ml的浓度按O.4ml/10g—次灌胃给药，连续观察一周，记录受试小鼠活动、行为及死亡等情况，死亡小鼠及时进行尸检。试验结果按上述剂量给药的小鼠，于给药后当日出现活动减少，粪便质地较软但成形，颜色为棕褐色；给药第2日后小鼠活动、体重增长等均正常，一周内也未见小鼠有其它异常情况发生。故癌痛平在最大浓度、最大体积时一次给药未见小鼠死亡，表明癌痛平毒性较低，无法测出LDso，因此改做一日内多次最大给药量试验。二、一日内多次给药的小鼠最大给药量试验实验方法-取KM小鼠20只，体重1720g，雌雄各半。实验前禁食(不禁水)12小时后，以8.4g/ml的浓度每次按O.35ml/10g、一日二次进行灌胃给药，连续观察一周，记录受试小鼠活动、行为及死亡等情况，死亡小鼠及时进行尸检。试验结果按上述剂量给药的小鼠，于给药后当日出现活动减少，粪便质地较软但成形，颜色为棕褐色；给药第2日后小鼠活动、体重增长等均正常，一周内也未见小鼠有其它异常情况发生。故癌痛平一日内多次给药的小鼠最大给药量为588g/kg。上述一、二实验结果显示癌痛平一日内多次灌胃给药的最大给药量为588g/kg，如按临床成人一日口服量为56g/60kg计算，则该药的小鼠一日灌胃的最大给药量为临床成人一日口服量的632倍[(588g/kg)/(56g/60kg)]，表明癌痛平口服安全度较大。实施例12临床试验一.入选参试患者符合以下条件1.诊断标准(l)西医诊断确诊为原发或继发转移的癌症患者，并以疼痛为主要症状或伴有疼痛症状。(2)中医辨证为癌毒内郁、痰瘀互结证精神萎靡，面色黯黑，疼痛时轻时重，多为胀痛、刺痛，痛有定处，或可触及包块，按之则甚，夜寐困难，食纳无味，舌质暗红、紫暗或有瘀斑(点)，苔膩或少苔有裂纹，脉弦、滑数或涩。2.其它条件(1)确诊为原发或继发转移的癌症患者，以疼痛为主要症状或伴有疼痛症状；(2)符合中医癌毒内郁、痰瘀互结证的辨证标准；(3)Karnofsky(KPS)评分>60分；(4)肝肾功能及血象正常；(5)预计生存>2个月；(6)年龄1865岁；(7)能够随访。二.排除病例(1)合并心血管、肝脏、肾脏和造血系统等严重原发性疾病患者；(2)精神病患者；(3)妊娠或哺乳期妇女；(4)过敏体质者；(5)未按规定用药，无法判断疗效或同时使用了其他治疗方案者；(6)治疗过程中出现病情恶化，或因其他原因中途退出治疗者。二.试验采用随机数字表法将患者分为两组，治疗组(30例，口服癌痛平胶囊)；对照组(30例，口服舒尔芬片)，治疗1周，观察两组患者疼痛相关情况，血浆P-内啡肽(P-EP)、cAMP水平，血液流变学指标、生活质量的改善以及药物不良反应发生率等方面变化情况。1治疗方法治疗组口服癌痛平胶囊每粒胶囊0.4g，含生药2.128g,由南京中医药大学中医药研究院提供，批号20061120)，每次4粒，每日3次，7天为1个疗程。对照组口服舒尔芬片(含磷酸可待因15mg、双氯芬酸钠25mg，山西省太原晋阳制药厂生产)每次40mg，每日3次，7天为1个疗程。患者治疗期间停止使用其它镇痛药物或镇痛疗法，放、化疗等抗癌治疗、支持疗法根据病情需要使用。2.治疗结果(1)临床疗效标准分为以下四等级-治愈疼痛停止，其他症状消失，生活质量明显提高。显效疼痛强度减轻1级以上，发作次数或疼痛持续时间减少1/2以上，其他症状基本消失，生活质量提高或稳定。有效疼痛强度减轻不足l级，发作次数或疼痛持续时间减少不足1/2，其他症状改善，生活质量稳定。无效疼痛强度未减轻，发作次数或疼痛持续时间未减少，其他症状无改善，生活质量降低。(2)疼痛程度评估标准以主诉疼痛程度分级法(VRS)和数字分级法(NRS)综合判定。VRS:根据患者主诉疼痛的程度分为四级，0级无痛，I级轻度疼痛，II级中度疼痛，EI级重度疼痛；NRS:用010的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字。两种疼痛程度分级法的相互关系为0-4为轻度疼痛，5-6为中度疼痛，7-10为重度疼痛。(3)生活质量改善标准根据KPS标准进行判定凡在疗程结束后较治疗前增加大于或等于20分者为提高，减少大于或等于20分者为降低，增加或减少不足20分者为稳定。两组治疗结果比较如下(1)两组疗效比较治疗组30例，治愈4例(13.3%),显效12例(40.0%),有效11例(36.7%),无效3例(10.0%)，愈显率53.3%，总有效率卯.0%;对照组30例，治愈3例(10.0%)，显效ll例(36.7%)，有效ll例(36.7%)，无效5例(16.7%)，愈显率为46.7%，总有效率83.3%。两组总有效率比较差异无显著性，两组疗效相当。(2)两组患者治疗前后(治疗前/治疗后例)疼痛强度比较治疗组无痛0/4例，轻度7/15例，中度17/6例，重度6/5例。对照组无痛0/3例，轻度6/14例，中度16/616例，重度8/7例。治疗后两组患者疼痛强度均有明显下降，治疗前后比较差异有显著性(P<0.05)。(3)两组患者治疗前后疼痛情况比较见表14。疼痛次数、疼痛持续时间、压痛指数、叩痛指数治疗前两组比较差异无显著性，治疗后两组均比治疗前显著改善(PO.Ol)，两组治疗后比较差异无显著性。表14两组患者治疗前后疼痛情况比较(J±S)组别例数疼痛次数(次/d)疼痛持续时间(h)压痛指数叩痛指数治疗前3.60±1.352.79±1.480.80±0.71U3±0.64治疗301.43±1.01*0.95±0.94'0.37±0.52*0.5肚0.49'治疗后治疗前3.20±1.033.45±1.350.85±0.510.95±0.46对照301.60±1.22'1.65土1.58'0.45±0.51*0.53士0.37'治疗后注与本组治疗前比较，*P<0.01(4)两组患者止痛作用起效时间及维持时间比较起效时间(h):治疗组为0.58±0.33，对照组为0.53±0.28;维持时间(h):治疗组为3.66±1.82，对照组为3.83±2.13。两组止痛作用起效时间及维持时间的比较差异无显著性。(5)两组患者治疗前后生活质量改善情况(按照KPS评分)治疗组治疗后生活质量提高15例、稳定12例、降低3例；对照组提高7例、稳定18例、降低5例。治疗组治疗后生活质量的改善明显优于对照组(P<0.05)。(6)两组患者治疗前后血液流变学指标变化见表15。两组治疗前血液流变学指标比较差异无显著性，治疗组治疗后比治疗前显著改善(PO.01);对照组治疗前后比较差异无显著性。表15两组患者治疗前后血液流变学指标变化比较±S)全血黏度(mPa.s)血浆黏度红细胞压积血沉组别例数-高切(150s—')低切(10s_1)(cp)(%)(mm/h)治疗前4.73±0.128.63±0.181.56±0.0545.94±1.0028.70±3.33治疗10，，，《,治疗后4.02i0.14'7.70±0.38*1.34±0.06*41.30±1.卯*22.3QJk3.68'治疗前4.75±0.12S.60i0.151.54±0.0445.67±0.8427.70±2.71对照10治疗后4.73±0.118.58±0.151.53±0.0545.59±0.8427.30±2.16注与本组治疗前比较，*P<0.01(7)两组患者治疗前后血浆P-EP、cAMP测定结果见表16。血浆P—EP含量两组患者治疗后与治疗前比较均显著提高(PO.Ol)，血浆cAMP含量两组患者治疗后与治疗前比较均显著降低(PO.Ol)。表16两组治疗前后血浆e—EP、cAMP含量的变化(_T±S)组别例数P—EP(nmol/L)cAMP(pmol/ml)治疗前3.66±0.1120.34±0.88治疗106.48士0.43'15.47±0.62*治疗后治疗前3.62±0.1520.23±0.97对照106.53±0.49'16.34±0.68*治疗后注与本组治疗前比较，*P<0.01(8)不良反应情况根据镇痛药常见的不良反应，主要表现为恶心、呕吐、便秘、腹痛、头晕、皮疹、注意力不集中等方面监测，治疗组未出现任何不良反应，对照组有3例患者出现恶心、呕吐和便秘。两组治疗前后血、尿、便常规，肝、肾功能检査皆在正常范围，随访无异常。权利要求1.一种治疗癌性疼痛的中药组合物，其特征是有由以下原料药制成鼠妇3-5重量份、蚤休4-6重量份、荜茇3-5重量份、制白附子3-6重量份、制乳香1-3重量份和制天南星2-6重量份。2.根据权利要求l所述的治疗癌性疼痛的中药组合物，其特征是含有党参1-2重量份，黄芪1-3重量份。3.根据权利要求1所述的治疗癌性疼痛的中药组合物，其特征是含有当归1-3重量份，生地1-2重量份。4.根据权利要求1所述的治疗癌性疼痛的中药组合物，其特征是含有沙参1-3重量份，麦冬1-2重量份；5.根据权利要求l所述的治疗癌性疼痛的中药组合物，其特征是含有桂枝1-2重量份，乌药1-2重量份；6.根据权利要求1所述的治疗癌性疼痛的中药组合物，其特征是含有柴胡1-2重量份，枳壳1-3重量份；7.根据权利要求1所述的治疗癌性疼痛的中药组合物，其特征是含有苍术1-3重量份，半夏1-重量份；8.根据权利要求l所述的治疗癌性疼痛的中药组合物，其特征是含有热毒型癌性疼痛增加野菊花1-2重量份，大青叶卜3重量份。9.根据权利要求l、2、3、4、5、6、7或8中的任意一种所述的治疗癌性疼痛的中药组合物，其特征是含有甘草1-2重份。10.根据权利要求9所述的治疗癌性疼痛的中药组合物，其特征是剂型为颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、合剂或水剂。11.权利要求l的治疗癌性疼痛的中药组合物的制备方法，其特征是按如下步骤(1)分别称取中药原料药鼠妇、蚤休、荜茇、制白附子、制乳香、制天南星；(2)荜茇、制乳香两味原料药，用60~70%的乙醇回流提取两次，得醇提液；鼠妇、蚤休、制白附子和制天南星四味原料药，水煎煮两次，所得水提液浓縮至相对密度1.05-1.09;(3)步骤(2)所得水提浓縮液加95%乙醇至含醇浓度为60~80%，使沉淀析出，放置澄清1224小时，取上清液；(4)将步骤(3)所得上清液与步骤(2)所得荜茇、制乳香的醇提液合并；减压薄膜浓縮，得相对密度为0.81.1的癌痛平浸膏。全文摘要本发明涉及治疗癌性疼痛的中药组合物，简称癌痛平。由原料药鼠妇3-5重量份、蚤休4-重量份、荜拔3-5重量份、制白附子3-6重量份、制乳香1-3重量份、制天南星2-6重量份制成；本发明还提供了癌痛平的制备方法。经药理药效试验和临床应用，癌痛平具有良好的镇痛作用，提高癌症患者的生活质量，而且具有较好的抗癌作用；增强非特异性免疫功能和细胞免疫功能明显。临床治愈显效率为53％，总有效率为90％。该制剂药源丰富、价格低廉、服用方便、无明显毒副作用，具有良好的开发前景。文档编号A61K36/88GK101670035SQ20081019607公开日2010年3月17日申请日期2008年9月12日优先权日2008年9月12日发明者吴勉华,朱华旭,程海波,许惠琴,郭立玮申请人:南京中医药大学