奈比洛尔或其药用盐包合物、其制备方法及其应用的制作方法

专利名称：奈比洛尔或其药用盐包合物、其制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药品及其制备领域，具体涉及奈比洛尔或其药用盐包合物、其制备方
法及其应用。
背景技术：
高血压是世界最常见的心血管疾病，也是世界的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康，其主要表现的临床综合征是体循环动脉压增高，可分为原发性及继发性两大类。在绝大多数患者中，高血压的病因不明，称之为原发性高血压，占总高血压患者的95%以上。高血压通常没有症状，少数病人可能有头晕，鼻出血或头痛等症状，很多高血压病人即使患高血压多年，甚至血压很高，仍然不会感到不适，所以高血压的更大危害在于它是"无声杀手"。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%。我国高血压患病率1959年为5. 11%，1979年为7. 73%， 1991年为11. 88% ，呈明显上升趋势，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。血压持久升高会导致心、脑、肾、血管等靶器官损害，影响这些器官的功能，最终可导致其功能衰竭。高血压很难治愈，一旦得病将终身注意非药物治疗或药物治疗。另外，高血压初期时往往症状隐伏，不典型，很可能延误病情，导致合并其他致命的心血管疾病，比如高血压通常是脑卒中和冠心病的罪魁祸首。据统计，100个脑出血病人中有93个人伴有高血压，100个脑血栓病人中有86个伴有高血压，100个冠心病人中也有50 70人伴有高血压。冠心病和脑卒中是两种严重至残的严重疾病。近年来统计显示，我国死亡人数将近一半死于心血管疾病，而幸存者一半以上留有残疾，生活不能自理。因此，控制血压对预防冠心病和脑卒中亦有着重要意义。 常用降压药物目前有数百种，世界卫生组织推荐的常用降压药物也有数种，根据不同患者的特点可单用或联合应用各类降压药，可归纳为六大类，即利尿剂、P受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、a受体阻滞剂及血管紧张素II受体阻滞剂。
|3受体阻滞剂用于高血压和心肌缺血的治疗，目前市场上常用的13受体阻滞剂(指用于心血管系统疾病治疗，不包括眼科适应症及其他疾病)主要有如下几种美托洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、阿罗洛尔、索他洛尔、普萘洛尔和阿替洛尔。
奈必洛尔是一种强效、选择性的第三代13受体阻滞剂，阻滞|3 1受体的强度为13 2受体的290倍，而比索洛尔为26倍，阿替洛尔为15倍，普奈洛尔为1.9倍，因此奈必洛尔具有更高的选择性，不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收縮，无内源性拟交感活性，无膜稳定作用，且不和5-羟色胺受体、多巴胺受体、肾上腺素受体a 1和受体a 2结合。奈必洛尔为消旋体，其主要作用来自右旋体，其他作用则依赖于左旋体和右旋体的共同存在。其药理作用特点如下(l)对心功能和血流动力学的影响奈必洛尔无明显负性肌力作用，而对心功能有一定的保护作用，可降低心脏前负荷，而心脏后负荷无变化或略有下降。使用奈必洛尔后可使心力衰竭患者射血分数增加，而肺动脉压和肺毛细血管压无明显变化。(2)对运动耐量的影响许多P受体阻滞剂可影响运动耐量，而奈必洛尔对运动耐量影响较小。奈必洛尔和阿替洛尔均能增加运动时每搏输出量，但奈必洛尔增加运动时心输出量，并显著降 低总外周血管阻力，而阿替洛尔无此作用。(3)扩血管作用奈必洛尔具有额外的扩血管作 用，这是其区别于其他13受体阻滞剂的一个显著优点。奈必洛尔的左旋体和右旋体均有扩 血管作用，但左旋体的扩血管作用是血管内皮依赖的，即主要通过加强一氧化氮的作用来 发挥其扩血管作用。奈必洛尔无肾上腺素能a受体阻滞作用，当使用a受体激动剂苯福 林后，它仍有扩血管作用。(4)对代谢影响奈必洛尔对代谢无明显不利影响，对高血压患 者血糖无明显影响，不引起血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、 高密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白Al和B明显变化。奈必洛尔对肾脏血流动力学无明显影 响。 奈必洛尔原研发公司为Johnson&Johnson公司(美)，意大利Menarim公司获 上市许可，1997年5月在德国首次上市，上市剂型为片剂，规格为5mg，商品名为Nebilet Bystolic，临床用于轻至中度高血压病人的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治 疗。用法用量一日一次，一次一片，肝肾功能不全及老年人可适当减量。不良反应本品 不良反应较少，最常见的有头痛、眩晕、乏力、感觉异常、便秘、腹泻等。这些不良反应通常是 一过性的，很少因此而停药。本品不引起体位性低血压，很少诱发心衰或引起严重缓慢性心 律失常。奈必洛尔可长期使用，在连续用3年仍能维持降压疗效，不会因药物耐受性而引起 疗效降低。1999年5月在英国等多个国家陆续上市。MYLAN BERTEK于2007年12月17日 在美国批准上市。在欧洲该产品获准用于治疗原发性高血压，还与标准治疗配合用于70岁 以上病人的轻到中度慢性心力衰竭(CHF)，能有效地降低老年CHF病人的死亡率和心血管 住院组合评价终点。奈必洛尔作为第三代13受体阻滞剂与其它13受体阻滞剂不同，它将 高度选择性的P受体阻滞剂与一氧化氮介导的血管扩张作用相结合，对内皮功能有利的 作用，能为高血压和心力衰竭患者良好耐受。奈比洛尔凭借其对心脏的保护作用、良好的降 压作用、良好耐受性及不良反应少等优点，市场前景广阔，潜力巨大，必将在抗高血压药物 市场中抢占较大的份额，给企业带来巨大的社会效益和经济效益，被预测为未来具有良好 市场前途的"十大重磅炸弹之一"。1999年13受体阻滞剂国内市场规模大约为1.5亿元， 到2003年上升至3 3. 5亿元，年平均增长率达到20%。 P受体阻滞剂总的特点就是新 产品少，竞争不算激烈，奈必洛尔必将具有良好的社会效益和经济效益。
据统计，近年合成的药物，有约1/3的溶解度不足10ii g/ml，有1/3溶解度为10 100iig/ml，均属于《中国药典》规定的几乎不溶或不溶范围；而在药典、基本药物名录中难 溶、不溶于水的大约占三分之一强。20世纪80年代以前，溶解度不超过20g/ml的药物还 是闻所未闻，因其溶解度达不到治疗浓度；目前特性溶解度低至1 P g/ml的候选药物也有 不少。药物的水溶性差，药物制剂的开发及生物利用度将受到限制和影响，通过多种提高溶 解度的途径，这些药物都可能获得满意的药效，增加其水中溶解度以提高药效意义重大。比 如，片剂、胶囊剂等口服制剂需在服用后在一定的时间内中达到一定的血药浓度，即制剂要 具有一定的生物利用度，而影响药物制剂的生物利用度一个重要因素是其溶出度；《中国药 典》规定制剂中有效成分在45分钟的溶出度要达到70%以上。奈必洛尔或其药用盐在甲 醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中溶解，在乙醇、丙二醇、聚乙二醇中略溶，在二氯甲烷、 正己烷、甲苯中极微溶解，在水中几乎不溶，这就造成了其口服制剂的溶出度较差，无法达 到药典标准。
中国专利CN 1112921C "含微粉化奈必洛尔的组合物"公开了奈必洛尔或其药用 盐制备成口服制剂的方法，将奈必洛尔或其药用盐通过特殊粉碎机械将其微粉化，再与一 定量的润湿剂组合，制成制剂其溶出度符合药典要求，该方法需要通过特殊粉碎机械或筛 网将有效成分进行微粉化，这种粉碎机械或筛网非常昂贵，造成了产品的成本明显增加；并 且该方法通过微粉化，将有效成分粉碎到粒径不大于20 m，甚至要小到8 m，这么小的颗 粒会在生产中因为很小的震动产生大量的尘埃，而这需要对操作人员的具有苛刻的要求， 也不利于劳动保护，同时对GMP车间也需要特殊的要求，这也增加了产品的制造成本，而高 血压的治疗需要长期用药，这会给患者带来更大的经济负担。 中国专利CN 101019858A"—种具有血管扩张作用和P 1受体阻滞作用的组合物" 公开了提高奈必洛尔或其药用盐口服制剂的溶出度的方法，将奈必洛尔或其药用盐通过普 通振动筛(或手动筛)达到一定的粒径，同时与一定量的增溶剂(润湿剂)组合，即一定 粒径与一定量的增溶剂形成药物组合，就可以达到溶出度符合中国药典要求，在生产过程 中不需要加入特殊的设备(比如球磨粉碎机或特殊的筛网)，直接通过普通振动筛或手动 筛将有效成分奈必洛尔或其药用盐进行筛碎，达到一定的粒径38 m 125 m固体形式， 与一定量的增溶剂组合增溶剂与活性成分奈必洛尔或其药用盐的重量比为0. 3 0. 5， 加入药用辅料制备成口服固体制剂，在45分钟时检测溶出度达到80%以上。该法使用的 增溶剂为表面活性剂聚山梨酯类化合物，同时限定奈必洛尔或其药用盐的粒径为38 m 125 li m。 已上市的盐酸奈比洛尔，其处方含有乳糖、纤维素钠、羟丙甲纤维素、微粉硅胶， 硬脂酸镁、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等，其中聚山梨酯80和 十二烷基硫酸钠均为表面活性剂，具有增溶作用，长期使用可能对患者存有安全隐患。
环糊精是从淀粉中得到的桶状的低聚糖化合物，具有稳定的圆柱形三维空间结 构，外部表层是亲水的氢氧基团，通常内孔表层是不亲水的糖苷基团，因为这种分子结构， 它们有着分子容器的功能，能够诱捕客分子进入到它的内孔中。低生物利用率的药物水溶 性较差，更趋向于高的结晶状，环糊精是水溶性的，其与非极性的药物分子或功能基团形成 复合物后，复合物在内孔中掩饰更多的不亲水的功能，而暴露在外界环境中的环糊精外表 是亲水的氢氧基，实际效果是环糊精跟药物的复合物是可溶的。除了改善溶解度，环糊精还 可预防复合物中分子的结晶，因而分子不再自己聚集成晶格。因此环糊精与药物制成复合 物可以增大微溶药物的水溶性进而改善药品的生物利用度，无须使用有机溶剂、表面活性 剂和脂类等，对药物的粒径亦无须特别限定。另外，环糊精与药物制成复合物还可以增强药 品对光、热、氧化等的稳定性，环糊精还可用于掩饰不良气味，减轻皮肤、肠胃、眼睛的不适， 预防有害物质的产生，改善在油/溶剂中溶解粉末的操作等。利用环糊精或其衍生物与药 物的配合作用增加药物的水溶性，是经多年和广泛研究的方法，特别是以羟丙基-13 _环糊 精(HP-e-CD)为代表的P-环糊精的衍生物以安全剂量大、与血液相溶性好、不改变药效、 增加药物的水溶性、稳定性等特点，可用于制备口服、静脉注射等各种剂型，因而被认为是 比较有前途的药物载体材料。

发明内容
本发明的目的是提供奈比洛尔或其药用盐与环糊精或其衍生物的包合物、其制备方法及其在制备药物制剂中的应用。 本发明是根据分子间相互作用的原理，以环糊精或其衍生物为主体，以奈比洛尔 或其药用盐为客体，在有机溶剂的存在下通过包合作用，将奈比洛尔或其药用盐包含或嵌 入环糊精或其衍生物内，形成包合物。
其步骤为 a、在一定量的环糊精或其衍生物中加入适量的有机溶剂，在常温或加热条件下完 全溶解，获得环糊精或其衍生物溶液； b、在a步骤得到的溶液中加入一定量的奈比洛尔或其药用盐，经电动搅拌、超声、 高速剪切分散乳化、磁力搅拌任一种方式包含一定时间； c、将包合物溶液在30 80°C的温度下干燥，或通过冷冻干燥或喷雾干燥，获得奈 比洛尔或其药用盐包合物。 所述的奈比洛尔或其药用盐与环糊精或其衍生物的重量比为1 : 1 1 : 30，优
选i : 5 i : 20。 所述的奈比洛尔药用盐包括盐酸奈比洛尔、硫酸奈比洛尔、酒石酸奈比洛尔、琥珀
酸奈比洛尔、马来酸奈比洛尔、乳糖酸奈比洛尔及药学上可接受的盐类。 所述的环糊精或其衍生物包括a-环糊精，P-环糊精，Y-环糊精，以选自羟丙 基、羟乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙基中任一种或多种取代基取代P _环糊精而形成的 e-环糊精衍生物。 所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、丁酮的任一种。
所述的包合时间为30分钟 5小时，优选2小时 3小时。 本发明的目的还在于提供所述的包合物在制备药物制剂中的应用，所述的药物制 剂包括片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口腔速崩制剂、缓控释制剂、冻干粉针等药学上可 接受的剂型。 本发明提供的奈比洛尔或其药用盐与环糊精或其衍生物的包合物及其制备方法 克服了已有技术的缺陷，无须使用有机溶剂、表面活性剂和脂类等，对药物的粒径亦无须特 别限定，提高了奈比洛尔或其药用盐的水溶性，从而提高了其口服制剂的溶出度，达到了药 典的要求，同时亦有助于提高其他药物制剂的生物利用度。
具体实施例方式
实施例1.水溶性试验方法 中国药典2005版中，规定药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极 微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。其试验法除另有规定外，称取研成细粉的供试品或 量取液体供试品，置于25士2t:—定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分 钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴，即视为完全溶解。 极易溶解系指溶质lg(ml)能在溶剂不到lml中溶解；易溶系指溶质lg(ml)能 在溶剂不到1 不到10ml中溶解；溶解系指溶质lg(ml)能在溶剂不到10 不到30ml 中溶解；略溶系指溶质lg(ml)能在溶剂不到30 不到100ml中溶解；微溶系指溶质 lg(ml)能在溶剂不到100 不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质lg(ml)能在溶剂不 到1000 不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质lg(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。 实施例2.溶出度测定方法
2. 1试验方法 取本申请制剂(片剂或胶囊)，照溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC 第二法)，以900ml 0. lmol/L盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，经45分钟时，取 溶液20ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸奈必洛尔对照品约10mg，精密称定， 置100ml量瓶中，加甲醇20ml，超声使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置 100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
2. 2高效液相色谱测定方法 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；磷酸盐缓冲液 (取磷酸二氢钾6. Og与庚烷磺酸钠2. Og，加水1000ml使溶解)-甲醇(35 : 65)，用磷酸调 pH值至3. 0 ;流速为1. Oml/min。检测波长为210nm。理论板数按奈必洛尔计不低于2000 ; 奈必洛尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 测定法取试验方法项下对照品溶液和供试品溶液各20 ii 1，分别注入液相色谱仪， 记录色谱图。按外标法以峰面积计，即得。
实施例3.崩解时限测定方法 中国药典规定对于水溶性很好的药物，进行崩解时限测定即可。取制剂，置装有 2ml，37°C 士rC水的试管中，放入后立即计时，直至在试管中崩解及溶解完全，停止计时。崩 溶过程中，试管处于相对静态，应不超过1分钟。 实施例4 :称取a -环糊精lg，加乙醇20ml使溶解，加入盐酸奈比洛尔lg，电动搅 拌2. 5小时，5(TC浓縮至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。 实施例5 :称取13 -环糊精lg，加甲醇15ml使溶解，加入盐酸奈比洛尔lg，电动搅 拌2. 5小时，5(TC浓縮至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。 实施例6 :称取Y -环糊精lg，加乙醇20ml使溶解，加入盐酸奈比洛尔lg，电动搅 拌2. 5小时，5(TC浓縮至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。 实施例7 :称取HP-P-CD 5g，加乙醇50ml使溶解，加入盐酸奈比洛尔lg，超声2. 5 小时，80°C浓縮至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。
实施例8 :称取HP-13 -CD 18g，加乙醇100ml使溶解，加入盐酸奈比洛尔2g，常温 磁力搅拌2. 5小时，40°C浓縮至于，得同体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水 中极易溶解。 实施例9 :称取HP-13 -CD 18g，加丙酮70ml使溶解，加入盐酸奈比洛尔2g，常温磁
力搅拌2. 5小时，40 °C浓縮至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中
极易溶解。 实施例10 : 实施例4包合物3g 乳糖3g
微晶纤维素2g 微粉硅胶0. lg 硬脂酸镁0. lg 称取上述组分混匀，过筛，压成100片，即得。溶出度为85%。 实施例11 : 实施例5包合物5g 淀粉8g 微晶纤维素2g 微粉硅胶0. lg 硬脂酸镁0. lg 称取上述组分，混匀制成颗粒过筛，于40 8(TC干燥，装入100粒胶囊，即得。溶
出度为90%。 实施例12 : 实施例5包合物5g 辛癸酸三苷酯6g 羟苯乙酯0.03g 将上述组分混匀，装入100粒软胶囊，即得。 实施例13 : 实施例5包合物5g 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)5g 微晶纤维素(MCC)80g 低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)20g 甜菊苷2. 5g 硬脂酸镁lg 称取上述组分，先将PVP用乙醇在5(TC水浴上加热溶解，加入包合物溶解，除去溶 剂，干燥，粉碎过筛，加入MCC、L-HPC、甜菊苷湿法制粒，加硬脂酸镁压成100片，即得。崩解
时限为24秒。
实施例14 :实施例6包合物5g甘露醇18g乳糖10g微晶纤维素7g交联聚乙烯吡咯烷酮3g低取代羟丙纤维素1. 5g微粉硅胶0. 5g硬脂酸镁O. 15g甜橙固体香精O. 008g将上述组分过80目筛，按配比量称取，分混合均匀，压成100片，即得。崩解时限
为15秒,
实施例15 : 实施例6包合物5g 注射用水50. Oml 将上述组分混溶，滤过，灭菌，冷冻干燥，即得。
权利要求
奈比洛尔或其药用盐包合物，其特征在于奈比洛尔或其药用盐与环糊精或其衍生物的重量比为1∶1～1∶30。
2. 根据权利要求1所述的奈比洛尔或其药用盐包合物，其特征在于奈比洛尔或其药用盐与环糊精或其衍生物的重量比为i : 5 i : 20。
3. 根据权利要求i或2所述的奈比洛尔或其药用盐包合物，其特征在于所述的奈比洛 尔药用盐包括盐酸奈比洛尔、硫酸奈比洛尔、酒石酸奈比洛尔、琥珀酸奈比洛尔、马来酸奈 比洛尔、乳糖酸奈比洛尔及药学上可接受的盐类。
4. 根据权利要求1或2所述的奈比洛尔或其药用盐包合物，其特征在于所述的环糊 精或其衍生物包括a-环糊精，e-环糊精，Y-环糊精，以选自羟丙基、羟乙基、磺烷基、乙 醚基、甲基、乙基中任一种或多种取代基取代P-环糊精而形成的e-环糊精衍生物。
5. 权利要求1所述的奈比洛尔或其药用盐包合物的制备方法，其特征在于以环糊精 或其衍生物为主体，以奈比洛尔或其药用盐为客体，在有机溶剂的存在下通过包合作用，将 奈比洛尔或其药用盐包含或嵌入环糊精或其衍生物内，形成包合物。
6. 如权利要求4所述的奈比洛尔或其药用盐包合物的制备方法，其特征在于包括下 列步骤a、 在一定量的环糊精或其衍生物中加入适量的有机溶剂，在常温或加热条件下完全溶 解，获得环糊精衍生物溶液；b、 在a步骤得到的溶液中加入一定量的奈比洛尔或其药用盐，经研磨、超声、高速剪切分散乳化、电动搅拌、磁力搅拌任一种方式包含一定时间；c、 将包合物溶液在30 8(TC的温度下干燥，或通过冷冻干燥或喷雾干燥，获得奈比洛 尔或其药用盐包合物。
7. 根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于所用的有机溶剂选自甲醇、或者乙 醇、或者、丙醇。
8. 根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于所用的有机溶剂选自丙酮、或者丁酮。
9. 根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于包含时间为30分钟至5小时。
10. 权利要求1的奈比洛尔或其药用盐包合物在制备药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及奈比洛尔或其药用盐包合物、其制备方法及其应用。本发明所述的奈比洛尔或其药用盐包合物含有奈比洛尔或其药用盐与环糊精或其衍生物，其制备方法是以环糊精或其衍生物为主体，以奈比洛尔或其药用盐为客体，在有机溶剂的存在下通过包合作用，将奈比洛尔或其药用盐包含或嵌入环糊精或其衍生物内，形成奈比洛尔或其药用盐包合物。本发明的奈比洛尔或其药用盐包合物极易或易溶或溶解于水，有助于解决奈比洛尔或其药用盐水溶性差的缺点。本发明还公开了所述奈比洛尔或其药用盐包合物在制备片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口腔速崩制剂、口服液、缓控释制剂、冻干粉针等药物制剂中的应用。
文档编号A61K31/353GK101721406SQ200810201519
公开日2010年6月9日 申请日期2008年10月22日 优先权日2008年10月22日
发明者黄文武 申请人:黄文武