专利名称：一种低含量游离水杨酸的阿司匹林肠溶片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种低含量游离水杨酸的阿司匹林肠溶片及其制
备工艺。
背景技术：
阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，已应用百年，成为医药史上三大经典药物之 一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的 标准制剂。 阿司匹林肠溶片具有多种药理作用，其主要成份为阿司匹林，化学名称为2-(乙 酰氧基)苯甲酸；分子式为C9H804 ;分子量为180. 16。本品通过抑制前列腺素环加氧酶， 减少血小板中血栓4的生成，从而对血小板凝集有抑制作用，可防止血栓形成。临床用于 预防脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成， 也可用于治疗不稳定型心绞痛。现有的肠溶包衣片，除去包衣后显白色。 水杨酸是阿司匹林的水解产物，是阿司匹林引起消化道剌激的主要因素，也是控 制阿司匹林制剂的质量的重要指标之一。尽管药典规定了阿司匹林肠溶片中水杨酸的限 量，使用比色法检查，但比色不明显，主观因素多，不容易判断准确，从而导致隐患存在。逾 量中毒会产生水杨酸反应(salicylism)，多见于风湿病用本品治疗者，表现为头痛、头晕、 耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、精神紊乱、多汗、呼吸加快、烦渴、手足不自主运动(多 见于老年人)及视力障碍等。因此降低阿司匹林肠溶片中游离水杨酸含量具有非常重要的 意义。 现有阿司匹林肠溶片的的生产方法包括下列步骤 配方阿司匹林2. 5kg ;预胶化淀粉3. 939kg ;淀粉0. 432kg ;15%淀粉浆1. 86kg ; 干淀粉0. lkg。 方法1 、阿司匹林原料用高效粉碎机配粗筛粉碎，2、与酒石酸溶液、预胶化淀粉混 合，3、制湿粒，4、干燥，5、整粒，6、压片，7、包衣，8、包装。 为防止阿司匹林水解产生水杨酸，应改变生产工艺中的酒石酸的处方用量，从而 降低阿司匹林肠溶片中游离水杨酸的含量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供改进的阿司匹林肠溶片 的制备工艺，使游离水杨酸的含量降低。 本发明提供了一种低含量游离水杨酸的阿司匹林肠溶片。
本发明片芯的配方组成成分为下列重量配比(以IO万片计) 阿司匹林2. 2kg-2. 7kg ;预交化淀粉3. 739kg_4. 139kg ;淀粉0. 122kg_0. 142kg ;
酒石酸0. 26kg-0. 34kg ;15%淀粉桨1. 76kg_l. 96kg ;干淀粉0. 08kg_0. 12kg。 本发明在片芯配方中添加一定量的酒石酸，促进酸碱平衡反应向左进行，从而抑制阿司匹林水解，降低水杨酸的含量。 本发明另一目的提供了一种低含量游离水杨酸含量的阿司匹林肠溶片的制备工 艺，该工艺包括下列步骤 (1)阿司匹林原料粗筛粉碎，淀粉过80目筛，外加淀粉8(TC预干燥，预胶化淀粉过 80目筛； (2)配制15%热淀粉浆；即淀粉加入纯化水中，分散均匀，加热糊化(80 85°C );
(3)酒石酸全部溶解于煮沸放冷的2倍量纯化水W/W中； (4)将阿斯匹林、预胶化淀粉混合后，加入酒石酸溶液搅拌，然后再加入15%热淀
粉浆搅拌成软材； (5)软材制湿粒； (6)将湿颗粒沸腾干燥，干燥温度40-45 。C ，控制水分3. 0-9. 0 % ; (7)干颗粒中加入干淀粉过18目筛整粒，吸入混合机混合； (8)对颗粒取样进行中间产品检验分析，计算理论片重、应压片重； (9)压片前试压，并检查片重、厚度、崩解时限、硬度和外观，符合要求后，方可开
机，开机后每30分钟抽样检查平均片重； (10)包衣液的制备聚丙烯酸树脂(II)浸泡于95%乙醇中溶解，将蓖麻油、吐 温-80、乙酸乙酯依次倒入溶液中搅拌均匀，经250目筛网过滤后待用；
(11)对步骤(9)制得的片芯进行包衣；
(12)包衣片进行包装。
本发明方法所述步骤(io)包衣液配方的蓖麻油吐温-so :乙酸乙酯为
1.25 : 1 : 1.25V/V。步骤(11)包衣方法为开启包衣机，将片芯预热到40-45。C，用将 包衣液雾化均匀涂布在片芯表面上，保持持续喷雾，使片面所形成的膜略带湿润又要防止 片面粘连，包衣结束后，关闭进风温度，继续转至室温后出料，进风温度58-62°C出筒温度 38-42 °C ，转速7-10转/分钟。
本发明的优点是方法简单；生产后的样品经紫外分光光度法检测，游离水杨酸
含量低于前期未采用新工艺生产得到的样品，如表1、表2所示。 表1原工艺生产的阿斯匹林肠溶片样品检测结果
未改进方法游离水杨酸的浓度
批号药典方法
(水杨酸的吸收值)(pg/ml)
0754008符合规定0.071<9
0754009符合规定0.067<9
0754010符合规定0.058<9
0754011符合规定0.079<9
0754012符合规定0扁<9
0754013符合规定0細<9
表2本发明工艺生产的阿斯匹林肠溶片样品检测结果
改进方法游离水杨酸的浓度
批号药典方法
(水杨酸的吸收值)"g/ml)
0854001符合规定0細<5
0854002符合规定0.022<5
0854003符合规定0細<3
0854004符合规定0.026<5
0854005符合规定0駕<5
0854006符合规定0層<3 由表1和表2对比可以看出，虽然原工艺生产07年的产品符合05版中华人民共 和国药典标准，但07年连续6个批号的阿斯匹林肠溶片其游离水杨酸的含量要高于本发明 的08年6个连续批号阿斯匹林肠溶片中游离水杨酸的含量。 本发明方法效果明显，阿斯匹林肠溶片中游离水杨酸的含量明显下降。本发明方 法简单适于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施例方式实施例1 配方阿司匹林2. 5kg ;预胶化淀粉3. 939kg ;淀粉O. 132kg ;酒石酸O. 3kg ;15%淀 粉浆1. 86kg ;干淀粉0. lkg。 淀粉O. 132kg用园盘筛过80目，外加淀粉8(TC预干燥4小时。阿司匹林原料2. 5kg
5用高效粉碎机配粗筛粉碎；预胶化淀粉3. 939kg用ZS-600振荡筛80目过筛；按处方量配制 15%热淀粉浆1. 86kg ;酒石酸3kg全部溶解于煮沸放冷的纯化水6kg中；将阿斯匹林、预胶 化淀粉置于DH20011槽型混合计内混合10分钟后，加入处方量的酒石酸溶液搅拌15分钟， 然后再加入15%热淀粉浆搅拌成软材；软材用16目广式尼龙筛制湿粒；将湿颗粒置沸腾干 燥制粒机料斗内，沸腾干燥，干燥温度42°C ，控制水分6. 0% ;干颗粒中加入干淀粉0. lkg过 18目筛整粒，吸入V型混合机混合12分钟；对颗粒取样进行中间产品检验分析，中间体检 验结果，计算理论片重、应压片重；压片前试压，并检查片重、厚度、崩解时限、硬度和外观，
符合要求后，方可开机，开机后每30分钟抽样检查平均片重；包衣液的制备聚丙烯酸树脂
II 0. 465kg浸泡于6. 5L的95%乙醇中溶解，将处方量的蓖麻油0. 097L、吐温-800. 077L、 乙酸乙酯O. 097L依次倒入溶液中搅拌均匀，经250目筛网过滤后待用；启动高效包衣机，将 片芯预热到43°C ，用将包衣液雾化均匀涂布在片芯表面上，保持持续喷雾，使片面所形成的 膜略带湿润又要防止片面粘连，包衣结束后，关闭进风温度，继续转至室温后出料，进风温 度6(TC出筒温度38-42t:，转速9转/分钟；对包衣片进行包装。 编号为0854001的成品经紫外分光光度法检测，游离水杨酸的浓度4. 62 y g/ml。
实施例2 按照实施例1所述的生产工艺进行加工，编号为0854002成品经紫外分光光度法 检测，游离水杨酸的浓度3. 32 ii g/ml。
实施例3 按照实施例1所述的生产工艺进行加工，编号为0854003成品经紫外分光光度法 检测，游离水杨酸的浓度1. 65 ii g/ml。
实施例4 按照实施例1所述的生产工艺进行加工，编号为0854004成品经紫外分光光度法 检测，游离水杨酸的浓度4. 53 ii g/ml 。
实施例5 按照实施例1所述的生产工艺进行加工，编号为0854005成品经紫外分光光度法 检测，游离水杨酸的浓度4. 78 ii g/ml。
实施例6 按照实施例1所述的生产工艺进行加工，编号为0854006成品经紫外分光光度法 检测，游离水杨酸的浓度1. 54ii g/ml。
权利要求
一种低含量游离水杨酸的阿司匹林肠溶片，其特征在于所述阿司匹林肠溶片的片芯组成成分为下列重量配比以10万片计阿司匹林2.2kg-2.7kg；预交化淀粉3.739kg-4.139kg；淀粉0.122kg-0.142kg；酒石酸0.26kg-0.34kg；15％淀粉浆1.76kg-1.96kg；干淀粉0.08kg-0.12kg。
2. —种低含量游离水杨酸的阿司匹林肠溶片的制备工艺，其特征在于该工艺包括下列 步骤(1) 阿司匹林原料粗筛粉碎，淀粉过80目筛，外加淀粉8(TC预干燥，预胶化淀粉过80 目筛；(2) 配制15X热淀粉桨；即淀粉加入纯化水中，分散均匀，加热糊化80 85t:;(3) 3kg酒石酸全部溶解于煮沸放冷的6kg纯化水中；(4) 将阿斯匹林、预胶化淀粉混合后，加入酒石酸溶液搅拌，然后再加入15%热淀粉浆 搅拌成软材；(5) 软材制湿粒；(6) 将湿颗粒沸腾干燥，干燥温度40-45。C，控制水分3. 0-9. 0% ;(7) 干颗粒中加入干淀粉过18目筛整粒，吸入混合机混合；(8) 对颗粒取样进行中间产品检验分析，计算理论片重、应压片重；(9) 压片前试压，并检查片重、厚度、崩解时限、硬度和外观，符合要求后，方可开机，开 机后每30分钟抽样检查平均片重；(10) 包衣液的制备聚丙烯酸树脂11浸泡于95%乙醇中溶解，将蓖麻油、吐温-80、乙 酸乙酯依次倒入溶液中搅拌均匀，经250目筛网过滤后待用；(11) 对步骤(9)制得的片芯进行包衣；(12) 包衣片进行包装。
3. 根据权利要求2的工艺，其特征在于所述步骤(10)包衣液配方的蓖麻油吐温-80 :乙酸乙酯为i.25 : i : i.25V/v。
4. 根据权利要求2的工艺，其特征在于所述步骤(11)包衣的方法为开启包衣机，将 片芯预热到40-45t:，用将包衣液雾化均匀涂布在片芯表面上，保持持续喷雾，使片面所形 成的膜略带湿润又要防止片面粘连，包衣结束后，关闭进风温度，继续转至室温后出料，进 风温度58-62 t:出筒温度38-42t:，转速7-10转/分钟。
全文摘要
本发明提供了一种低含量游离水杨酸含量的阿司匹林肠溶片，其中在片芯配方中添加一定量的酒石酸，有效地降低了游离水杨酸的含量。本发明提供了改进的工艺，本发明方法简便易行，宜于工业化生产。
文档编号A61K31/60GK101732279SQ20081020338
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月26日 优先权日2008年11月26日
发明者胡林森 申请人:上海信谊百路达药业有限公司