专利名称：一种软胶囊囊壳组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种软胶囊囊壳组合物及其应用。
背景技术：
软胶囊制剂具有生物利用度高，密封安全、含量准确，均匀度好，外型美观及携带和使用方便等特点，已广泛应用于医药、食品、化妆品和家庭用品等领域。虽然软胶囊制剂得到快速发展，但软胶囊的胶皮配方大多沿用传统的明胶、水、甘油的配方，用这类胶皮配方制成的软胶囊制剂往往在贮存期内崩解时间明显延长，甚至崩解时限不合格，严重影响到软胶囊制剂在机体内的吸收和生物利用度，制约了软胶囊制剂的进一步发展。
为了解决软胶囊制剂在贮存期内囊壳明胶老化而导致软胶囊崩解时限延长，甚至不合格的的现象，人们对软胶囊囊壳的配方进行了大量的研究。
Hom FS等人在研究软胶囊溶出速率的试验中，在标准软胶囊囊壳处方中加入1％的各种添加剂来研究软胶囊的溶出速度，试验结果表明大多数的添加剂只引起溶解速率轻微的变化，而酸式盐和无机酸、有机酸能引起溶出速率发生较大变化，可能是由于明胶中的多肽发生酸解引起(J PharmSci，1973，621001-1006)。Fukuyama S等人利用聚乙二醇400对明胶囊壳的硬化作用，在囊壳处方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂，可以缩短软胶囊剂的崩解时间(Pharm Res.1994，11(12)1704)。George AD等人在地西泮胶丸的囊壳中加入山梨醇或山梨醇酐，可使地西泮胶丸在6个月内硬度不变，不易变形(J Pharm Sci，1994，83(7)915-921)。但是，上述研究对软胶囊的崩解时限和融变效果的改善不明显，结果不甚理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的软胶囊崩解和融变效果尚不理想的缺陷，提供了一种具有更佳的崩解和融变性能的软胶囊囊壳组合物及其应用。
软胶囊囊壳的老化通常是明胶内部肽链上的赖氨酰和羟基赖酰的ε-氨基被氧化成醛基，然后相邻两条肽链通过醛醇缩合或醛胺缩合而交联在一起。交联后的明胶结构发生很大的改变，这种交联可以把两条或三条肽链牢固地连接起来，使明胶胶原纤维韧性增强，水溶性和溶解速率降低，从而使软胶囊囊壳的崩解或融变时间延长，甚至不崩解或不融变。
本发明人通过大量试验摸索和不断的试验优化，试图找到解决上述问题的新途径。最终发现，使用醇醚类化合物作为助崩剂可获得较佳的崩解时效和融变时效。分析原因，本发明人认为由于醇醚类化合物上含有的羟基可以与明胶肽链上的赖氨酰ε-氨基和/或羟基赖酰的ε-氨基以氢键的形式产生交联，预先屏蔽掉ε-氨基的活性；较佳地若有抗氧剂存在，还能在抗氧剂的协同作用下，阻缓ε-氨基被氧化成醛，以及防止肽链间发生进一步的缩合交联反应，从而极大的改善软胶囊囊壳的崩解和融变性能。此外，醇醚类化合物用作软胶囊囊壳组合物的助崩剂时，还起到了优良的增溶剂的作用当软胶囊囊壳遇到水、胃液或阴道腔体液时，醇醚类化合物与水接触，可使得囊壳中的明胶软化、溶涨，同时将囊壳中的明胶从囊壳中溶解到水或体液中，从而加快软胶囊的崩解和融变。
由此本发明制备了一种软胶囊囊壳组合物，其含有明胶、甘油、和水，其还含有助崩剂，所述的助崩剂为醇醚类化合物。
本发明中，所述的醇醚类化合物是指至少含有一个羟基的醚类化合物，优选二元烷基醇类化合物与烷基醇类化合物经脱水反应后形成的缩合物。所述的二元烷基醇类化合物的碳原子数较佳的为2～9个，优选乙二醇、1，2-丙二醇、一缩二乙二醇、一缩二丙二醇、二缩三乙二醇或二缩三丙二醇，最佳的为乙二醇、1，2-丙二醇、一缩二乙二醇或一缩二丙二醇。所述的烷基醇类化合物的碳原子数为1～4个，较佳的为甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇，优选甲醇或乙醇。所述的醇醚类化合物较佳的为如式I所示的醇醚类化合物，其为二元醇类、一缩二元醇类或二缩二元醇类化合物与烷基醇类化合物的缩合物，该醇醚类化合物应含有一个羟基和1～3个醚键，更佳的优选一缩二元醇类化合物与烷基醇类化合物的缩合物。
式I 其中，A为甲基、乙基、正丙基或正丁基；R1和R2各自独立的为H或甲基，但不同时为甲基；n为1～3的整数。
本发明中，所述的如式I所示的醇醚类化合物为下述化合物时，其作为助崩剂有较佳的效果。
1、乙二醇单甲醚，分子式为CH3OCH2CH2OH，CAS为109-86-4，英文名为Ethylene glycol monomethyl Ether(EM)。
2、二乙二醇单甲醚，分子式为CH3OCH2CH2OCH2CH2OH，CAS为111-77-3，英文名为Diethylene glycol monomethyl ether(DM)。
3、三乙二醇单甲醚，分子式为CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH，CAS为112-35-6，英文名为Triethylene glycol monomethyl Ether。
4、乙二醇单乙醚，分子式为C2H5OCH2CH2OH，CAS为110-80-5，英文名为Ethylene glycol monoethyl Ether(EE)。
5、二乙二醇单乙醚，分子式为C2H5OCH2CH2OCH2CH2OH，CAS为111-90-0，英文名为Diethylene glycol monoethyl ether(DE)。
6、三乙二醇单乙醚，分子式为CH3CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH，CAS为112-50-5，英文名为Triethylene glycol monomethyl Ether。
7、乙二醇单丙醚，分子式为CH3CH2CH2OCH2CH2OH，CAS为2807-30-9，英文名为Ethylene glycol monopropyl ether。
8、二乙二醇单丙醚，分子式为CH3CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH。
9、三乙二醇单丙醚，分子式为CH3CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH，CAS为29681-21-8，英文名为Triethylene glycol Monoisopropyl Ether。
10、乙二醇单丁醚，分子式为CH3CH2CH2CH2OCH2CH2OH，CAS为111-76-2，英文名为Ethylene glycol monobutyl ether(EB)。
11、二乙二醇单丁醚，分子式为CH3CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH，CAS为112-34-5，英文名为Diethylene glycol monobutyl ether(DB)。
12、三乙二醇单丁醚，分子式为CH3(CH2)3(OCH2CH2)3OH，CAS为143-22-6，英文名为Triethylene glycol Monobutyl Ether。
13、丙二醇单甲醚，分子式为CH3OCH2CH(OH)CH3，CAS为107-98-2，英文名为Propylene glycol 1-methoxy-2-Propanol(PM)。
14、二丙二醇单甲醚，分子式为CH3OCH2CH2OCH2CH2OH，CAS为34590-94-8，英文名为Dipropylene glycol monomethyl ether(DPM)。
15、三丙二醇单甲醚，分子式为H(OC3H6)3OCH3，CAS为25498-49-1，英文名为Tripropylene glycol monomethyl Ether。
16、丙二醇单乙醚，分子式为CH3CH2OCH2CH(OH)CH3，CAS为1569-02-4，英文名为Propylene glycol 1-Ethoxy-2-Propanol(PE)。
17、二丙二醇单乙醚，分子式为HOC3H6OC3H6OC2H5，CAS为15764-24-6，英文名为Dipropylene glycol monoethyl ether(DPE)，结构如下式所示。
18、三丙二醇单丙醚，分子式为CH3CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O--CH2CH2OH，CAS为96077-04-2，英文名为Tripropylene glycol Propyl Ether。
19、丙二醇单丁醚，分子式为HOC3H6OC4H9，CAS为10215-33-5，英文名为Propanediol butyl Ether。
20、二丙二醇单丁醚，分子式为C4H9O[CH2CH(CH3)O]2H，CAS为29911-28-2，英文名为Dipropylene glycol mono-n-butyl Ether。
21、三丙二醇单丁醚，分子式为C4H9O[CH2CH(CH3)O]3H，CAS为55934-93-5，英文名为Tri(propylene glycol)butyl ether，mixture of isomers。
其中，所述的醇醚类化合物最优选二乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基醚、二丙二醇单乙基醚和丙二醇单甲基醚中的一种或多种。
本发明中，所述的助崩剂醇醚类化合物的含量较佳的为1～10％，更佳的为3～7％，最佳的为4～6％；百分比为助崩剂占药物组合物的质量百分比。
本发明中，所述的明胶是指从动物的胶原质中，如皮或骨通过酸法或碱法水解获得的A型明胶或B型明胶及其两者的混合物。所述的明胶的含量较佳的为35～45％，更佳的为38～43％，最佳的为40～42％；百分比为明胶占药物组合物的质量百分比。
本发明中，所述的甘油是指丙三醇，分子式为C3H8O3，分子量为92.09，CAS编号为56-81-5。所述的甘油的含量较佳的为10～20％，更佳的为12～18％，最佳的为14～16％；百分比为甘油占药物组合物的质量百分比。
本发明中，所述的水的含量较佳的为35～45％，更佳的为38～43％，最佳的为40～42％；百分比为水占药物组合物的质量百分比。
本发明中，所述的软胶囊囊壳组合物还可以含有抑菌剂和/或抗氧剂。
其中，所述的抑菌剂的作用是防止软胶囊囊壳组合物中明胶发霉变质。所述的抑菌剂可选用本领域各类常用抑菌剂，较佳的为对羟基苯甲酸烷基酯类(如尼泊金甲、乙、丙、丁酯)、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、三氯叔丁醇、苯甲醇或氯化十六烷基吡啶等。所述的抑菌剂的含量较佳的为0.05～1％，更佳的为0.05～0.5％，最佳的为0.1～0.5％；百分比为抑菌剂占药物组合物的质量百分比。
其中，所述的抗氧剂的作用是用以阻止或抑制明胶的氧化，防止明胶老化。在本发明中，抗氧剂的存在，可与助崩剂醇醚类化合物发生协同作用，使本发明的软胶囊囊壳组合物具有更加好的崩解和融变性能。所述的抗氧剂可选用本领域各类常用抗氧剂，较佳的为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、对苯二酚、8-羟基喹啉或硫脲等。所述的抗氧剂的含量较佳的为0.05～1％，更佳的为0.1～1％，最佳的为0.5～1％；百分比为抗氧剂占药物组合物的质量百分比。
本发明中，所述的软胶囊囊壳组合物还可以含有本领域其他常规添加剂，如色素和/或遮蔽剂。所述的遮蔽剂是指放在囊壳中用来遮光的无机物，如二氧化钛、硫酸钡等。
本发明的软胶囊囊壳组合物可根据本领域常规方法进行制备，较佳的为按照原料配方量，将水加入不锈钢夹层锅内，加热并维持在70～75℃，加入抗氧剂、甘油、抑菌剂和助崩剂，搅拌，使溶解，再加入明胶，于真空下搅拌1.5～2小时，使物料全部熔融并将胶皮溶液中的气泡抽出，继续减压浓缩至规定水分，用压缩空气加压出料，胶皮溶液经过过滤后于60～65℃保温桶内保存，备用，即可。
本发明还涉及本发明的软胶囊囊壳组合物在制备含有药物、保健品、化妆品或家庭卫浴用品的软胶囊制剂中的应用。即本发明的软胶囊囊壳组合物作为软胶囊制剂内容物的载体，将内容物被密闭地包裹在囊壳胶皮内，内容物中可分别含有药物、保健品、化妆品或家庭卫浴用品。本发明的软胶囊囊壳组合物具有优异的崩解和融变性能，因此很适用于制备口服用软胶囊，特别适合于制备阴道用软胶囊型栓剂。采用本发明的软胶囊囊壳组合物制备上述软胶囊制剂可按现有技术进行操作。其中，所述的软胶囊制剂的内容物根据不同药物、保健品、化妆品或卫浴用品的理化性质，可以是澄明的溶液，也可以是混悬液或乳状液，较佳的为以植物油为主要基质的内容物，或以聚乙二醇400～600为主要基质的内容物。采用本发明的软胶囊囊壳组合物制成的软胶囊制剂可以用于口服给药、外用给药或阴道内局部给药等。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于本发明的软胶囊囊壳组合物具有优异的崩解和融变性能。本发明的软胶囊囊壳组合物可应用于制备含有药物、保健品、化妆品或家庭用品的软胶囊制剂，尤其适用于制备用于阴道给药的软胶囊型栓剂。由本发明的软胶囊囊壳组合物制成的软胶囊制剂可以用于口服、阴道内局部给药或外用等，且崩解和融变性能完全符合2005年版中国药典二部对软胶囊和栓剂剂型的要求。
具体实施例方式 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1～25和对比实施例1～2 按照表1中配方制备软胶囊囊壳组合物 1.将水加入容器内并置于70～75℃水浴中加热，然后加入甘油、抗氧剂、助崩剂和抑菌剂，开动搅拌机搅拌，使溶解；再加入明胶，于真空下搅拌1.5～2小时，使物料全部熔融并将胶皮溶液中的气泡抽出，继续减压浓缩至规定水分，将胶皮溶液经40目筛过滤，滤液于75℃保温。
2.趁热将胶皮溶液灌注到平板玻璃制成的凹型模具内(长×宽×高＝300×300×2mm)，用平板刮平，待胶液凝固后将整张胶皮取下，平置于筛网上，置25℃、相对湿度40％以下的干燥间内干燥至胶皮含水量在3～5％，将干燥后的胶皮切割成25×25mm的小块，置密闭的容器内保存，即制得软胶囊囊壳组合物。
表1不同软胶囊囊壳组合物的原料配比
实施例22 取实施例1的软胶囊囊壳组合物制备硝酸益康唑软胶囊。
软胶囊内容物的处方为硝酸益康唑150g，聚山梨酯80 12g，山梨酸1.2g，山榆酸甘油酯80g，大豆油956.8g，制成1000粒，每粒灌装内容物1.2克，含硝酸益康唑150mg。
硝酸益康唑软胶囊制剂制备方法 1、囊壳胶液的制备按照配方，将明胶、甘油和水依次加入夹层锅内，于真空下搅拌20分钟使形成疏松均匀的颗粒；在常压下加入抑菌剂、抗氧剂和助崩剂等，于真空下搅拌加热2个小时左右，胶皮溶液温度维持在70～75℃，使其全部熔融，继续减压浓缩至规定水分，并将胶液中气泡驱尽，胶液经过滤后于60～65℃保温容器中保存备用。
2、内容物的制备按照配方，将大豆油加入到搅拌锅内，水浴加热到75℃并保持恒温，加入山梨酸、聚山梨酯80和山榆酸甘油酯，搅拌使融溶，得透明状的油溶液，再加入硝酸益康唑，搅拌，使充分散均匀，继续搅拌15分钟，物料成乳白色的油状混悬液，搅拌下，以每分钟水浴温度下降2℃的速度，直至物料的温度达40℃，保温备用。
3、软胶囊的制备采用旋转模法软胶囊生产线方法压制软胶囊，新鲜的软胶囊用石油醚洗涤软胶囊表面的油质，于室温24～30℃、相对湿度40％以下，置转笼内旋转鼓风干燥，18～24小时取出，即可。
制得的硝酸益康唑软胶囊用铝塑水泡眼包装。
制备的硝酸益康唑软胶囊具有崩解和融变时间快的优点，室温下储存2年的样品，崩解时限(溶出介质为纯水)为21分钟；融变时限(融变介质为纯水)为35分钟。
实施例23 取实施例1的软胶囊囊壳组合物制备补充维生素的口服保健品胶囊。
胶囊制剂制备方法参照实施例21制备成软胶囊。
软胶囊内容物(每粒软胶囊内容物重0.4g)的处方为β-胡罗卜素2mg，维生素B12.5mg，维生素B22.5mg，维生素B63mg，维生素B122mg，烟酰胺10mg，泛酸钙10mg，维生素C25mg，维生素E5mg，硬脂酸单甘酯50mg，橄榄油288mg。
实施例24 取实施例1的软胶囊囊壳组合物制备用于防止眼角皱纹的防皱品胶囊。
胶囊制剂制备方法参照实施例21制备成软胶囊，软胶囊使用时在软胶囊上剪一口子，挤出内容物涂敷在眼角皮肤表面。
软胶囊内容物(每粒软胶囊内容物重0.8g)的处方为鳄梨油150mg，水貂油150mg，麦芽油50mg，甜杏仁油100mg，维生素E10mg，凡士林100mg，液体石腊240mg。
效果实施例1 取实施例1制备的软胶囊囊壳组合物，装于塑料自封袋内，置30℃±2℃、相对湿度75％±5％的环境内进行加速考核，分别于1、2、3、6个月取出，按中国药典(2005年版二部附录的方法进行崩解时限和融变时限检测(崩解和融变介质均为纯水)，测定结果见下表。
崩解时限和融变时限的测定结果均符合中国药典的要求。
效果实施例2 取实施例1制备的软胶囊囊壳组合物，装于塑料自封袋内，置25℃±2℃、相对湿度60％±10％的环境内进行室温长期考核，分别于3、6、12、24个月取出，按中国药典(2005年版二部附录的方法进行崩解时限和融变时限检测(崩解和融变介质均为纯水)，测定结果见下表。
崩解时限和融变时限的测定结果均符合中国药典的要求。
效果实施例3 取实施例22制备得到的硝酸益康唑软胶囊进行稳定性考核，将样品置30℃±2℃、相对湿度75％±5％的环境内进行加速考核，分别于1、2、3、6个月取出，按中国药典(2005年版二部附录的方法进行崩解时限和融变时限检测(崩解和融变介质均为纯水)，测定结果见下表。
崩解时限和融变时限的测定结果均符合中国药典的要求。
效果实施例4 取实施例22制备得到的硝酸益康唑软胶囊进行稳定性考核，将样品置25℃±2℃、相对湿度60％±10％的环境内进行室温长期考核，分别于3、6、12、24个月取出，按中国药典(2005年版二部附录的方法进行崩解时限和融变时限检测(崩解和融变介质均为纯水)，测定结果见下表。
崩解时限和融变时限的测定结果均符合中国药典的要求。
效果实施例5 取实施例18～21的软胶囊囊壳组合物以及对比例装于塑料自封袋内，置30℃±2℃、相对湿度75％±5％的环境内进行加速考核，分别于3、6个月取出，按中国药典(2005年版二部附录的方法进行崩解时限和融变时限检测(崩解和融变介质均为纯水)，测定结果见下表。
实验结果表明对比例由于没加入二乙二醇单乙基醚和抗氧剂，其6个月的加速考核的崩解时限为52分钟，已接近规定的60分钟的上限；6个月的融变时限大于60分钟，已不符合中国药典的规定。与对比例相比，本发明实施例18～21在崩解和融变性能上均有显著提高，尤其是助崩剂含量在3％以上时效果更佳，完全符合中国药典的规定。
权利要求
1.一种软胶囊囊壳组合物，其特征在于其含有明胶、甘油、助崩剂和水，所述的助崩剂为醇醚类化合物。
2.如权利要求1所述的软胶囊囊壳组合物，其特征在于所述的醇醚类化合物为二元烷基醇类化合物与烷基醇类化合物的缩合物。
3.如权利要求2所述的软胶囊囊壳组合物，其特征在于所述的醇醚类化合物为如式I所示的醇醚类化合物
式I
其中，A为甲基、乙基、正丙基或正丁基；R1和R2各自独立的为H或甲基，但不同时为甲基；n为1～3的整数。
4.如权利要求3所述的软胶囊囊壳组合物，其特征在于所述的醇醚类化合物为乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、三乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、三乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、二乙二醇单丙醚、三乙二醇单丙醚、乙二醇单丁醚、二乙二醇单丁醚、三乙二醇单丁醚、丙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、三丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、二丙二醇单乙醚、三丙二醇单丙醚、丙二醇单丁醚或二丙二醇单丁醚。
5.如权利要求1所述的软胶囊囊壳组合物，其特征在于所述的助崩剂的含量为1～10％；所述的明胶的含量为35～45％；所述的甘油的含量为10～20％；所述的水的含量为35～45％；上述的百分比为各成分占药物组合物的质量百分比。
6.如权利要求5所述的软胶囊囊壳组合物，其特征在于所述的助崩剂的含量为3～7％；所述的明胶的含量为38～43％；所述的甘油的含量为12～18％；所述的水的含量为38～43％；上述的百分比为各成分占药物组合物的质量百分比。
7.如权利要求6所述的软胶囊囊壳组合物，其特征在于所述的助崩剂的含量为4～6％；所述的明胶的含量为40～42％；所述的甘油的含量为14～16％；所述的水的含量为40～42％；上述的百分比为各成分占药物组合物的质量百分比。
8.如权利要求1所述的软胶囊囊壳组合物，其特征在于所述的软胶囊囊壳组合物还含有抑菌剂和/或抗氧剂，所述的抑菌剂的含量为0.05～1％；所述的抗氧剂的含量为0.05～1％；百分比为各成分占药物组合物的质量百分比。
9.如权利要求8所述的软胶囊囊壳组合物，其特征在于所述的抑菌剂的含量为0.05～0.5％；为所述的抗氧剂的含量0.1～1％；百分比为各成分占药物组合物的质量百分比。
10.如权利要求1所述的软胶囊囊壳组合物，其特征在于所述的软胶囊囊壳组合物还含有色素和/或遮蔽剂。
11.如权利要求1所述的软胶囊囊壳组合物在制备含有药物、保健品、化妆品或家庭卫浴用品的软胶囊制剂中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的软胶囊制剂为口服给药、外用给药或阴道内给药的软胶囊制剂。
全文摘要
本发明公开了一种软胶囊囊壳组合物，其含有明胶、甘油、和水，其还含有助崩剂，所述的助崩剂为醇醚类化合物。本发明还公开了本发明的软胶囊囊壳组合物在制备含有药物、保健品、化妆品或家庭用品的软胶囊制剂中的应用。本发明的软胶囊囊壳组合物具有优异的崩解和融变性能。
文档编号A61K47/42GK101757632SQ200810207879
公开日2010年6月30日 申请日期2008年12月26日 优先权日2008年12月26日
发明者马晋隆, 陈志明, 史家俊, 卢艳萍, 倪睿 申请人:上海医药工业研究院