专利名称：：曲美布汀或其盐缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种曲美布汀或其盐的制剂及其制备方法，特别涉及一种曲美布汀或其盐缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：
：曲美布汀，常用其马来酸盐，(英文名称trimebutinemaleate，縮写TMB)，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>它是一种不同于胆碱能药物和抗多巴胺药物类型的胃肠道节律剂，临床上主要用于治疗慢性胃炎引起的胃肠道症状(腹胀、腹痛、恶心、嗳气)和肠易激综合症。曲美布汀的有关特征如下1、与胆碱能药物和抗多巴胺类药物的胃肠道运动功能调节剂不同，曲美布汀对于消化道运动，可因消化道生理状态的差异，产生促进和抑制的双向调节作用，使消化道的异常运动正常化。在胃肠道运动功能低下时，本品能作用于肾上腺素能神经受体，抑制去甲肾上腺素释放，从而增加运动节律;而在胃肠道运动功能亢进时，本品主要作用于k受体，从而改善运动亢进状态；2、对胃排空有促进作用；3、对慢性胃炎、消化性溃疡、肠易激综合症等消化道症状如腹部胀满感、腹痛和嗳气有缓解作用，主要用于慢性胃炎及肠易激综合症。由于曲美布汀的生物半衰期较短，仅2.7小时，给药间隔短，普通制剂需频繁给药，一般日服3次，血药浓度波动幅度较大，并给患者带来诸多不便。曲美布汀是1970年由Jouveinal公司在法国上市，目前在法国等十几个国家广泛使用，主要剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、软胶囊、缓释片、混悬剂、注射剂等。在国内已经有曲美布汀的片剂和胶囊上市，而且已经有分散片和干混悬剂等一些新剂型正在申请国产注册和新药临床研究，到目前国内尚无其缓释制剂上市。本发明的目的在于公开一种曲美布汀或其盐缓释胶囊，本发明的目的还在于公开该缓释胶囊的制备方法。本发明目的是通过如下方案实现的本发明缓释胶囊的原料组成为其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以3。/。羟丙甲基纤维素为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷桨泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白
发明内容曲美布汀丸芯微晶纤维素羟丙甲基纤维素丙烯酸树脂聚乙二醇柠檬酸三乙酯滑石粉100-200重量份40-120重量份100-200重量份3-15重量份10-80重量份0-40重量份O-IO重量份5-20重量份；母丸，4060。C干燥3小时，得丸芯。本发明缓释胶囊的原料组成优选为曲美布汀150重量份丸芯60重量份微晶纤维素150重量份羟丙甲基纤维素8重量份丙烯酸树脂54重量份柠檬酸三乙酯6重量份滑石粉15重量份；其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以3yo羟丙甲基纤维素为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小时，得丸芯。本发明缓释胶囊的原料组成优选为-曲美布汀180重量份丸芯70重量份微晶纤维素110重量份羟丙甲基纤维素6重量份丙烯酸树脂10.8重量份聚乙二醇4.3重量份滑石粉6重量份；其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以39&羟丙甲基纤维素为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小时，得丸芯。本发明缓释胶囊的原料组成优选为曲美布汀130重量份丸芯90重量份微晶纤维素140重量份羟丙甲基纤维素6重量份丙烯酸树脂36重量份柠檬酸三乙酯3.6重量份滑石粉9重量份；其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以水为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷桨泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min,供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小时，得丸芯。本发明缓释胶囊的原料组成优选为曲美布汀120重量份丸芯60重量份微晶纤维素羟丙甲基纤维素180重量份14重量份21.6重量份4.4重量份2重量份；丙烯酸树脂聚乙二醇滑石粉其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以水为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷桨泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小时，得丸芯。本发明缓释胶囊的原料组成优选为曲美布汀160重量份丸芯80重量份微晶纤维素120重量份羟丙甲基纤维素8重量份丙烯酸树脂36重量份聚乙二醇14.4重量份滑石粉4重量份；其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以水为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷桨泵转速为5r/min20r/min,供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小时，得丸芯。本发明缓释胶囊的制备方法包括如下步骤称取丸芯置于离心室，取曲美布汀与微晶纤维素，混合均匀，置于供粉室，取羟丙基甲基纤维素配制成浓度为3%的水溶液，置于喷浆泵，调节主机转速150r/min180r/min，喷浆泵转速15r/min25r/min，供粉机转速15r/min25r/min,气源压力0.6Mpa0.8MPa,鼓风流量8L/min10L/min，喷气流量8L/min10L/min;开动喷浆泵，使丸芯表面润湿，供粉，使丸芯达到16-20目，待供粉室中无粉末剩余，收集含药丸芯，干燥，置于离心室；称取处方量的丙烯酸树脂、聚乙二醇、滑石粉、柠檬酸三乙酯和水，混合均匀，即得缓释膜包衣液，将包衣液喷到含药丸芯上，即得曲美布汀缓释微丸；装入胶囊，即得曲美布汀缓释胶囊。其中，上述曲美布汀可以用其马来酸盐或其他可药用的盐代替。其中，制备丸芯的微晶纤维素可以由淀粉、糊精或乳糖中的一种或多种的组合代替；羟丙甲基纤维素可以由聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或水中的一种或多种的组合代替；丙烯酸树脂是指丙烯酸树脂(甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸酯共聚物，商品名Eudragit⑧)RL30D、丙烯酸树脂RS30D、丙烯酸树脂RL100、丙烯酸树脂RLP0、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RSPO或乙基纤维素中的一种或多种的聚合物；聚乙二醇可以由聚维酮、蔗糖中的一种或多种的组合代替；水可以由乙醇代替。图l:马来酸曲美布汀缓释胶囊与普通胶囊释放曲线；图2:马来酸曲美布汀缓释胶囊与普通胶囊口服给药后血药浓度-时间曲线。本发明曲美布汀或其盐缓释胶囊与普通制剂比较，普通制剂在患者服药后较快产生血药浓度峰值，而缓释制剂血药浓度较为平稳，达峰时间较长，可使药物的副作用减小到最小程度并减少给药次数，提高了药物的安全性和有效性，方便患者用药。本发明在12小时内能保持有效、平稳的血药浓度，降低药物副作用。本发明曲美布汀或其盐缓释胶囊的制备方法，具有重现性好、易操作等特点。下面实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明实验例l曲美布汀在胃肠道的吸收实验本实验目的在于考察曲美布汀在胃肠道的吸收情况，选取十二指肠、空肠、回肠、结肠四个肠段进行实验研究，实验数据经统计回归计算得到肠不同部位单位面积的吸收速度常数，结果见表1表1肠不同部位单位面积的吸收速度常数凡(h—》<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>将以上数据采用方差分析进行比较，并用T检验进行两两多重比较，计算可知十二指肠与结肠之间有显著性差异；十二指肠与回肠之间无显著性差异；回肠与结肠之间无显著性差异；空肠与十二指肠、回肠、结肠有显著性差异，表明马来酸曲美布汀在肠各段均有不同程度的吸收，在肠道不存在特异性的吸收部位。因此，实验表明本发明曲美布汀缓释胶囊在肠各部分均有良好的吸收。实验例2实施例1方法制得的马来酸曲美布汀缓释胶囊与普通胶囊的释放度比较实验方法按CP2005附录XD第二法桨法，在0.OlmolL—1盐酸液900ml的释放介质中，转速50r/min，温度为37士0.5。C，紫外分光光度法测定样品在各时间点的吸光度，测定波长为267nm，见表2及附图1。表2不同制剂的释放度<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表2累积释放度数据可看出，本发明所涉及产品满足了缓释制剂的要求，马来酸曲美布汀缓释胶囊具有明显的缓释效果。实验例3实施例1方法制备的马来酸曲美布汀缓释胶囊的药代动力学特征实验方法健康受试家犬6只，随机分为两组，采用双周期交叉实验设计，一组先服试验制剂(马来酸曲美布汀缓释胶囊，给药剂量为300mg)，后服参比制剂(马来酸曲美布汀普通胶囊，给药剂量为300mg);另一组先服参比制剂，后服试验制剂，两次给药时间间隔为一周。给药后不同时间采集血液分离血浆，取血浆0.5ml于离心管中，加水、正己垸和异丙醇，于漩涡混合器混合lmin，往复震荡10min，离心后吸取上清液2.5ml置于玻璃试管中，于35°C净化空气流下吹干，加入0.2ml流动相溶解，用HPLC进行定量分析。色谱条件ODSC18柱(150mmX4.6mm，5um);流动相为0.05mol/L的磷酸二氢钾(pH3.5):乙腈甲醇二60:35:5;流速0.8ml/min，检测波长267nm，柱温25。C;进样体积20ul。结果将血浆样品测定结果所得数据用WinNonlin软件进行数据分析，对马来酸曲美布汀的普通胶囊和缓释胶囊的血药浓度-时间曲线进行单室、双室模型拟合，根据r2(拟合值的实测值的相关系数)和AIC(Akaike'informationcriterion)等判据进行评价。结果表明，马来酸曲美布汀的普通胶囊和缓释胶囊在家犬体内均符合单室模型。根据单室模型求出相关的动力学参数，结果见表3及附图2。表3马来酸曲美布汀的普通胶囊和缓释胶囊的药代动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>通过药代动力学参数来看，缓释胶囊中药物进入血液循环速度减慢，血药峰浓度低，达峰时间延长，具有显著的缓释特征，与普通胶囊相比在吸收程度上生物等效，本发明制得的缓释胶囊具有显著的缓释特征。实验例4粘合剂羟丙甲基纤维素(HPMC)浓度的选择实验称取3540目空白丸芯，开动风机，将丸芯投入离心室，固定喷气流量、鼓风流量、主机转速、气源压力，分别用2%、2.5%、3%、3.5%HPMC作粘合剂，调节适当的喷浆流量和供粉速率，制备微丸丸芯，考察不同浓度粘合剂对制得丸芯效果的影响。结果见表4。表4粘合剂的不同浓度对缓释微丸制备的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注.-+，丸芯圆整度好，表面不光滑；++:丸芯圆整度较好，表面不太光滑；+++:丸芯圆整度很好，表面光滑；实验结果表明2%和2.5%的HPMC粘度较小，成丸效果不理想。随着HPMC粘度的增大，所制得小丸质量大有改善，但3.5%HPMC为粘合剂，丸之间容易粘连，收率较低，而3%HPMC为粘合剂时载药比较顺利，成丸效果理想，本实验采用3%HPMC作为粘合剂。下述实施例均能实现本发明所述实验例的有益效果。具体实施例方式实施例l:马来酸曲美布汀缓释胶囊的制备马来酸曲美布汀150g丸芯60g微晶纤维素150g羟丙甲基纤维素8g丙烯酸树脂RS30D:RL30D二10:1180g(除去溶剂相当于丙烯酸聚合物54g)柠檬酸三乙酯6g滑石粉15g水200ml;其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以3%羟丙基甲基纤维素为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min,前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min,然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060T干燥3小时，得丸芯。称取丸芯置于离心室，取马来酸曲美布汀与微晶纤维素，混合均匀，置于供粉室，取羟丙基甲基纤维素配制成浓度为3%的水溶液，置于喷浆泵，调节主机转速150r/min180r/min，喷浆泵转速15r/min25r/min，供粉机转速15r/min25r/min，气源压力0.6Mpa0.8MPa，鼓风流量8L/min10L/min，喷气流量8L/min10L/min;开动喷浆泵，使丸芯表面润湿，供粉，使丸芯达到16-20目，待供粉室中无粉末剩余，收集含药丸芯，干燥，置于离心室；取处方量的丙烯酸树脂RS30D、丙烯酸树脂RL30D、柠檬酸三乙酯、滑石粉和水，混合均匀，即得缓释膜包衣液，将包衣液喷到含药丸芯上，即得马来酸曲美布汀缓释微丸；装入胶囊，即得马来酸曲美布汀缓释胶囊。实施例2:马来酸曲美布汀缓释胶囊的制备马来酸曲美布汀180g丸芯70g糊精110g羧甲基纤维素6g丙烯酸树脂RS30D36g(除去溶剂相当于丙烯酸聚合物10.8g)聚乙二醇60004.3g滑石粉6g水50ml;其中丸芯的制备方法为取糊精于离心造粒机的离心室和供粉室中，以2%羧甲基纤维素钠水溶液为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min,然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小时，得丸芯。称取丸芯置于离心室，取马来酸曲美布汀与微晶纤维素混合均匀，置于供粉室，取羧甲基纤维素钠配制成浓度为2%的水溶液，置于喷浆泵，调节主机转速150r/min180r/min，喷浆泵转速15r/min25r/min，供粉机转速15r/min25r/min，气源压力0.6Mpa0.8MPa，鼓风流量8L/min10L/min，喷气流量8L/min10L/min;开动喷浆泵，使丸芯表面润湿，供粉，使丸芯达到16-20目，待供粉室中无粉末剩余，收集含药丸芯，干燥，置于离心室；称取处方量的丙烯酸树脂RS30D、聚乙二醇6000、滑石粉和水，混合均匀，即得缓释膜包衣液，将包衣液喷到含药丸芯上，即得马来酸曲美布汀缓释微丸；装入胶囊，即得马来酸曲美布汀缓释实施例3:马来酸曲美布汀缓释胶囊的制备马来酸曲美布汀130g丸芯90g乳糖140g聚维酮6g丙烯酸树脂RS100:RL100二9:136g柠檬酸三乙酯3.6g滑石粉9g95%乙醇300ml;其中丸芯的制备方法为取乳糖细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以2%聚维酮水溶液为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min,喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小时，得丸芯。称取丸芯置于离心室，取马来酸曲美布汀与乳糖混合均匀，置于供粉室，取聚维酮配制成浓度为2%的水溶液，置于喷浆泵，调节主机转速150r/min180r/min，喷浆泵转速15r/min25r/min，供粉机转速15r/min25r/min，气源压力0.6Mpa0.8MPa，鼓风流量8L/min10L/min，喷气流量8L/min10L/min;开动喷浆泵，使丸芯表面润湿，供粉，使丸芯达到16-20目，待供粉室中无粉末剩余，收集含药丸芯，干燥，置于离心室；将丙烯酸树脂RS100和RL100溶于乙醇中，加入柠檬酸三乙酯、滑石粉，混合均匀，即得缓释膜包衣液，将包衣液喷到含药丸芯上，即得马来酸曲美布汀缓释微丸；装入胶囊，即得马来酸曲美布汀缓释胶囊。实施例4:马来酸曲美布汀缓释胶囊的制备马来酸曲美布汀120g丸芯60g淀粉180g甲基纤维素14g乙基纤维素水分散体86.4g(除去溶剂相当于乙基纤维素21.6g)聚乙二醇60004.4g滑石粉2g水60ml;其中丸芯的制备方法为取淀粉细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以2%甲基纤维素水溶液为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060""C干燥3小时，得丸芯。称取丸芯置于离心室，取马来酸曲美布汀与淀粉混合均匀，置于供粉室，取甲基纤维素配制成浓度为2%的水溶液，置于喷浆泵，调节主机转速150r/min180r/min，喷浆泵转速15r/min25r/min，供粉机转速15r/min25r/min，气源压力0.6Mpa0.8MPa，鼓风流量8L/min10L/min，喷气流量8L/min10L/min;开动喷浆泵，使丸芯表面润湿，供粉，使丸芯达到16-20目，待供粉室中无粉末剩余，收集含药丸芯，干燥，置于离心室；称取处方量的乙基纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉和水，混合均匀，即得缓释膜包衣液，将包衣液喷到含药丸芯上，即得马来酸曲美布汀缓释微丸；装入胶囊，即得马来酸曲美布汀缓释胶囊。实施例5:马来酸曲美布汀缓释胶囊的制备马来酸曲美布汀160g丸芯80g微晶纤维素120g羟丙甲基纤维素8g乙基纤维素水分散体144g(除去溶剂相当于乙基纤维素36g)聚乙二醇600014.4g滑石粉4g水80ml;其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以3%羟丙基甲基纤维素为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min,喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小时，得丸芯。称取丸芯置于离心室，取马来酸曲美布汀与微晶纤维素，混合均匀，置于供粉室，取羟丙基甲基纤维素配制成浓度为3%的水溶液，置于喷浆泵，调节主机转速150r/min180r/min，喷浆泵转速15r/min25r/min，供粉机转速15r/min25r/min，气源压力0.6Mpa0.8MPa，鼓风流量8L/min10L/min，喷气流量8L/min10L/min;开动喷浆泵，使丸芯表面润湿，供粉，使丸芯达到16-20目，待供粉室中无粉末剩余，收集含药丸芯，干燥，置于离心室；取处方量的乙基纤维素、聚乙二醇、滑石粉和水，混合均匀，即得缓释膜包衣液，将包衣液喷到含药丸芯上，即得马来酸曲美布汀缓释微丸；装入胶囊，即得马来酸曲美布汀缓释胶囊。实施例6:曲美布汀缓释胶囊的制备曲美布汀150g丸芯60g微晶纤维素150g羟丙甲基纤维素8g丙烯酸树脂RS30D:RL30D=10:1150g(除去溶剂相当于丙烯酸聚合物45g)柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉15g水200ml;其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以3°/。羟丙基甲基纤维素为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060"C干燥3小时，得丸芯。称取丸芯置于离心室，取曲美布汀与微晶纤维素，混合均匀，置于供粉室，取羟丙基甲基纤维素配制成浓度为3%的水溶液，置于喷浆泵，调节主机转速150r/min180r/min,喷浆泵转速15r/min25r/min，供粉机转速15r/min25r/min，气源压力0.6Mpa0.8MPa，鼓风流量8L/min10L/min，喷气流量8L/min10L/min;开动喷浆泵，使丸芯表面润湿，供粉，使丸芯达到16-20目，待供粉室中无粉末剩余，收集含药丸芯，干燥，置于离心室；取处方量的丙烯酸树脂RS30D、丙烯酸树脂RL30D、柠檬酸三乙酯、滑石粉和水，混合均匀，即得缓释膜包衣液，将包衣液喷到含药丸芯上，即得曲美布汀缓释微丸；装入胶囊，即得曲美布汀缓释胶囊。实施例7:曲美布汀缓释胶囊的制备曲美布汀180g丸芯70g糊精110g羧甲基纤维素6g丙烯酸树脂RS30D36g(除去溶剂相当于丙烯酸聚合物10.8g)聚乙二醇60005.4g滑石粉6g水60ml;其中丸芯的制备方法为取糊精于离心造粒机的离心室和供粉室中，以2%羧甲基纤维素钠水溶液为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷桨流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小时，得丸芯。称取丸芯置于离心室，取曲美布汀与微晶纤维素混合均匀，置于供粉室，取羧甲基纤维素钠配制成浓度为2%的水溶液，置于喷浆泵，调节主机转速150r/min180r/min，喷浆泵转速15r/min25r/min，供粉机转速15r/min25r/min，气源压力0.6Mpa0.8MPa，鼓风流量8L/min10L/min，喷气流量8L/min10L/min;开动喷浆泵，使丸芯表面润湿，供粉，使丸芯达到16-20目，待供粉室中无粉末剩余，收集含药丸芯，干燥，置于离心室；称取处方量的丙烯酸树脂RS30D、聚乙二醇6000、滑石粉和水,混合均匀，即得缓释膜包衣液，将包衣液喷到含药丸芯上，即得曲美布汀缓释微丸；装入胶囊，即得曲美布汀缓释胶囊。实施例8:曲美布汀缓释胶囊的制备曲美布汀130g丸芯90g乳糖140g聚维酮6g丙烯酸树脂RS100:RL100=9:128.8g柠檬酸三乙酯3.0g滑石粉9g95%乙醇300ml;其中丸芯的制备方法为取乳糖细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以2%聚维酮水溶液为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小时，得丸芯。称取丸芯置于离心室，取曲美布汀与乳糖混合均匀，置于供粉室，取聚维酮配制成浓度为2%的水溶液，置于喷浆泵，调节主机转速150r/min180r/min，喷浆泵转速15r/min25r/min，供粉机转速15r/min25r/min,气源压力0.6Mpa0.8MPa，鼓风流量8L/min10L/min，喷气流量8L/min10L/min;开动喷浆泵，使丸芯表面润湿，供粉，使丸芯达到16-20目，待供粉室中无粉末剩余，收集含药丸芯，干燥，置于离心室；将丙烯酸树脂RS100和RL100溶于乙醇中，加入柠檬酸三乙酯、滑石粉，混合均匀，即得缓释膜包衣液，将包衣液喷到含药丸芯上，即得曲美布汀缓释微丸；装入胶囊，即得曲美布汀缓释胶囊。权利要求1、一种曲美布汀或其盐缓释胶囊，其特征在于该缓释胶囊的原料组成为曲美布汀100-200重量份丸芯40-120重量份微晶纤维素100-200重量份羟丙甲基纤维素3-15重量份丙烯酸树脂10-80重量份聚乙二醇0-40重量份柠檬酸三乙酯0-10重量份滑石粉5-20重量份；其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以3％羟丙甲基纤维素为粘合剂，主机转速150r/min～180r/min，鼓风流量8L/min～10L/min，喷气压力0.6Mpa～0.8MPa，喷气流量8L/min～10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min～90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min～50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min～20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min～20r/min，供粉机转速为10r/min～25r/min，使空白丸核长大至35～40目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，40～60℃干燥3小时，得丸芯。2、如权利要求1所述的缓释胶]为:曲美布汀丸芯微晶纤维素轻丙甲基纤维素丙烯酸树脂其特征在于该缓释胶囊的原料组成150重量份60重量份150重量份8重量份54重量份柠檬酸三乙酯滑石粉15重量份；其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以3%羟丙甲基纤维素为粘合剂，主机转速150r/min180r/min,鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min,前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min,使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小时，得丸芯。3、如权利要求1所述的缓释胶，为:曲美布汀丸芯微晶纤维素羟丙甲基纤维素丙烯酸树脂聚乙二醇滑石粉其特征在于该缓释胶囊的原料组成180重量份70重量份110重量份6重量份10.8重量份4.3重量份6重量份；其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以3%羟丙甲基纤维素为粘合剂，主机转速150r/min180r/min,鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min,前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min,然后调整为中等速度的喷桨流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min,使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小时，得丸芯。4、如权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于该缓释胶囊的原料组成为其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以水为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8Mpa，喷气流量8L/min10L/min,前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷桨泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小时，得丸心o5、如权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于该缓释胶囊的原料组成为曲美布汀120重量份丸芯60重量份微晶纤维素180重量份羟丙甲基纤维素14重量份丙烯酸树脂21.6重量份聚乙二醇4.4重量份曲美布汀丸芯微晶纤维素羟丙甲基纤维素丙烯酸树脂柠檬酸三乙酯滑石粉130重量份90重量份140重量份6重量份36重量份3.6重量份9重量份；滑石粉2重量份；其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以水为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷浆泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷浆流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min,使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小时，得丸心。6、如权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于该缓释胶囊的原料组成为:曲美布汀丸芯微晶纤维素羟丙甲基纤维素丙烯酸聚树脂聚乙二醇滑石粉160重量份80重量份120重量份8重量份36重量份14.4重量份4重量份；其中丸芯的制备方法为取微晶纤维素细粉于离心造粒机的离心室和供粉室中，以水为粘合剂，主机转速150r/min180r/min，鼓风流量8L/min10L/min，喷气压力0.6Mpa0.8MPa，喷气流量8L/min10L/min，前2分钟为大流量喷浆，喷桨泵转数为70r/min90r/min，然后调整为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转数为30r/min50r/min，持续操作4分钟，再逐渐减小喷桨流量至15r/min20r/min，至物料呈絮状流动状态；开始供粉，喷浆泵转速为5r/min20r/min，供粉机转速为10r/min25r/min，使空白丸核长大至3540目的目标丸核，停止供粉，将喷浆泵调至2r/min，抛光，开启出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小时，得丸芯。7、如权利要求1-6任一所述的缓释胶囊的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤称取丸芯置于离心室，取曲美布汀与微晶纤维素，混合均匀，置于供粉室，取羟丙基甲基纤维素配制成浓度为3%的水溶液，置于喷浆泵，调节主机转速150r/min180r/min，喷桨泵转速15r/min25r/min，供粉机转速15r/min25r/min，气源压力0.6Mpa0.8MPa，鼓风流量8L/min10L/min，喷气流量8L/min10L/min;开动喷浆泵，使丸芯表面润湿，供粉，使丸芯达到16-20目，待供粉室中无粉末剩余，收集含药丸芯，干燥，置于离心室；称取处方量的丙烯酸树脂、聚乙二醇、滑石粉、柠檬酸三乙酯和水，混合均匀，即得缓释膜包衣液，将包衣液喷到含药丸芯上，即得曲美布汀缓释微丸；装入胶囊，即得曲美布汀缓释胶囊。8、如权利要求1-6任一所述的缓释胶囊，其特征在于其中曲美布汀用其马来酸盐或其他药用的盐代替。9、如权利要求7所述的缓释胶囊的制备方法，其特征在于其中曲美布汀用其马来酸盐或其他药用的盐代替。10、如权利要求l-6任一所述的缓释胶囊，其特征在于其中制备丸芯的微晶纤维素由淀粉、糊精或乳糖中的一种或多种的组合代替；羟丙甲基纤维素由聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或水中的一种或多种的组合代替；丙烯酸树脂是指丙烯酸树脂RL30D、丙烯酸树脂RS30D、丙烯酸树脂RLIOO、丙烯酸树脂RLP0、丙烯酸树脂RSIOO、丙烯酸树脂RSP0或乙基纤维素中的一种或多种的聚合物；聚乙二醇由聚维酮、蔗糖中的一种或多种的组合代替；水由乙醇代替。11、如权利要求7所述的缓释胶囊的制备方法，其特征在于其中制备丸芯的微晶纤维素由淀粉、糊精或乳糖中的一种或多种的组合代替；羟丙甲基纤维素由聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或水中的一种或多种的组合代替；丙烯酸树脂是指丙烯酸树脂RL30D、丙烯酸树脂RS30D、丙烯酸树脂RL100、丙烯酸树脂RLP0、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RSP0或乙基纤维素中的一种或多种的聚合物；聚乙二醇由聚维酮、蔗糖中的一种或多种的组合代替；水由乙醇代替。全文摘要本发明公开了一种曲美布汀或其盐的缓释胶囊及其制备方法。曲美布汀或其盐缓释胶囊是通过在曲美布汀中加入填充剂、粘合剂、缓释材料等辅料制备而成，其中曲美布汀可以由其马来酸盐或其他可药用的盐代替。在制备过程中采用首先用微晶纤维素或淀粉等通过离心、喷浆、供粉、抛光等工艺制成丸芯，在丸芯上包覆含药层制得含药丸芯，在含药丸芯上再包覆缓释膜制成曲美布汀缓释微丸，装入胶囊，即得本发明曲美布汀或其盐缓释胶囊。本发明曲美布汀或其盐的缓释胶囊与普通制剂比较，缓释胶囊释药可持续达12小时，缓释制剂的血药浓度较为平稳，达峰时间较长。本发明曲美布汀或其盐缓释胶囊的制备方法，具有重现性好、易操作等特点。文档编号A61P1/04GK101361724SQ20081022362公开日2009年2月11日申请日期2008年9月28日优先权日2008年9月28日发明者任武贤,伟冯,张淑秋,成李,杨爱萍,帅王,王锐利申请人:亚宝药业太原制药有限公司