专利名称：：一种盐酸二甲双胍瑞格列奈的口服固体药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种II型糖尿病的治疗的口服固体药物组合物，具体涉及一种含有盐酸二甲双胍瑞格列奈的口服固体药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：非胰岛素依赖型糖尿病是严重威胁人类健康的疾病，其并发症多样复杂，且病程发展最终累及肾脏，甚至危及生命。2008年7月FDA批准了首个II型糖尿病的治疗的复方制剂，盐酸二甲双胍和瑞格列奈的复方制剂。盐酸二甲双胍和瑞格列奈的均为速释成分，瑞格列奈含量只有零点几微克到几微克，两主药成分比例悬殊，其中盐酸二甲双胍晶型明显，其可压性和可塑性差。正是由于上述诸多原因使一般采用等量递加混合工艺，使得混合时间加长，生产效率较低，并且很难达到满意的效果。同时由于盐酸二甲双胍剂量为500mg，为增加患者顺应性，应尽量控制片剂的大小，即要采用尽量可能少的辅料，制备出合格的，患者易于接受的制剂。W02008037807公开了含有瑞格列奈和二甲双胍及其盐的组合物，其特征在于含瑞格列奈预处理粉碎物，此粉碎物具有非PH依赖溶出特性，在低于相对湿度25%条件下与二甲双胍部分混合，还包含一种或多种药学上可以接受的辅料。其采用的是将两部分分别制粒，同时在瑞格列奈部分加入了一种碱性物质以增进溶出。W02007131930公开了一种瑞格列奈和盐酸二甲双胍的制剂及其制备方法，具体是将瑞格列奈与PVPK25、泊洛沙姆188、葡甲胺一起采用喷雾制粒，粉碎后与盐酸二甲双胍湿法制粒，外加其他辅料压片。以上专利均采用特别的辅料，复杂的制备工艺，在国内辅料品种较少，生产设备尚未达到先进水平的情况下，实现工业化生产存在一定困难。因此，寻找比较简单，适合国内工业化生产的处方工艺，解决盐酸二甲双胍的可压性，同时保证瑞格列奈良好的含量均匀性、溶出度的任务十分迫切。
发明内容本发明申请人经大量处方筛选得到了本专利中的采用简单制备工艺处方，完全符合国内工业化生产要求。采用本发明提供的处方工艺可以保证瑞格列奈的含量均匀度及溶出度良好，同时改善了盐酸二甲双胍在压片方面的缺点，制得含量均匀度，溶出度良好的制剂，同时制备过程顺利，可压性好。本发明公开了一种含有盐酸二甲双胍瑞格列奈的固体药物组合物，含有瑞格列奈和粒径D9。为10iim-200iim的盐酸二甲双胍及药学上可接受的载体。本发明公开的固体药物组合物，其药物上可接受的载体为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种。本发明公开的固体药物组合物，其药学上可接受的载体为不包括微晶纤维素。本发明公开的药物组合物，所用的粘合剂选自淀粉、PVP、HPMC、纯化水。本发明公开的药物组合物，采用的填充剂选自预交化淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、甘3露醇。本发明公开的药物组合物采用崩解剂选自波拉克林钾、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠。本发明公开的药物组合物，瑞格列奈是以溶液状态加入的。本发明公开的药物组合物，采用乙醇将瑞格列奈溶解。本发明公开的药物组合物，盐酸二甲双胍是和药学上可接受的载体混合后，加入瑞格列奈溶液，粘合剂制粒的。本发明公开的药物组合物，制备的颗粒水分控制在2_3%。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但并不局限于下述的实施例。实施例l组分用量盐酸二甲双胍鄉g瑞格列奈1.00gPVP55.0g交联羧甲基纤维素钠15.0g预胶化淀粉61.0g硬脂酸镁8.00g0PADRYII85G19.20g制成1000片制备方法将处方量盐酸二甲双胍、预交化淀粉、PVP混合均匀，加入瑞格列奈的乙醇溶液，搅拌均匀后，加入纯化水适量制软材，16目制粒；6(TC通风干燥至水分2-3^，24目整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片，制得素片，将OPADRYII85G配成15X的水溶液，包衣增重至3%，即得。实施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>制备方法称取处方量淀粉，制备成10%淀粉浆，备用；将处方量盐酸二甲双胍、磷酸氢钙混合均匀，加入瑞格列奈的乙醇溶液，搅拌均匀后，加入淀粉浆制软材，16目制粒；6(TC通风干燥至水分2-3%，24目整粒，加入山梨醇、波拉克林钾、硬脂酸镁，混合均匀，压片，制得素片，将0PADRYII85G配成15%的水溶液，包衣增重至3%，即得。实施例3组分用量盐酸二甲双胍，g瑞格列奈1.00g甘露醇64.0gPVP40.0gHPMC5.0g羧甲淀粉钠22.0g硬脂酸镁8.00g0PADRYII85G19.00g制成1000粒制备方法称取处方量HPMC，制备成2%溶液，备用；将处方量盐酸二甲双胍、甘露醇、PVP混合均匀，加入瑞格列奈的乙醇溶液，搅拌均匀后，加入HPMC溶液制软材，16目制粒；6(TC通风干燥至水分2-3%，24目整粒，加入羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片，制得素片，将0PADRYII85G配成15%的水溶液，包衣增重至3%，即得。对比实施例组分用量盐酸二甲双胍，g瑞格列奈1.00gPVP55.0g交联羧甲基纤维素钠15.0g微晶纤维素".0g硬脂酸镁8.00g0PADRYII85G19.20g制成1000片制备方法将处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、PVP混合均匀，加入瑞格列奈的乙醇溶液，搅拌均匀后，加入纯化水适量制软材，16目制粒；6(TC通风干燥至水分2-3^，24目整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片，制得素片，将OPADRYII85G配成15X的水溶液，包衣增重至3%，即得。取实施例1与对比实施例制备样品各6片，照中国药典2005版二部附录XC第三法，0.lmol/L盐酸200ml，每分钟50转，分别于15、30、45分钟取样，进行瑞格列奈溶出度检查，结果实施例1样品在15分钟时溶出为100.3%，对比实施例在为45.28%，表明本发明提供的固体药物组合物溶出度明显优于对比实施例。由从表1所示的结果可以看出，本发明的含有盐酸二甲双胍瑞格列奈的固体制剂5相对含量均匀度较好。对实施例1-3进行外观检查和含量均匀度检查，结果如表1所示<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>权利要求一种含有盐酸二甲双胍瑞格列奈的固体药物组合物，含有瑞格列奈和粒径D90为10μm-200μm的盐酸二甲双胍及药学上可接受的载体。2如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于药物上可接受的载体为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种。3.如权利要求1或2所述的固体药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的载体为不包括微晶纤维素。4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于粘合剂选自淀粉、PVP、HPMC、纯化水。5.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于填充剂选自预交化淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇。6.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于崩解剂选自波拉克林钾、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠。7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于瑞格列奈是以溶液状态加入的。8.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于采用乙醇将瑞格列奈溶解。9如权利要求l-8所述的药物组合物，其特征在于盐酸二甲双胍是和药学上可接受的载体混合后，加入瑞格列奈溶液，粘合剂制粒的。10.如权利要求1-9所述的药物组合物，其特征在于制备的颗粒水分控制在2-3%。全文摘要本发明公开了一种含有盐酸二甲双胍瑞格列奈的固体药物组合物，含有药学上可接受载体，其制备工艺简单，有效解决了裂片，同时瑞格列奈含量均匀性、溶出度良好，用于II型糖尿病的治疗。文档编号A61K31/155GK101756971SQ20081022400公开日2010年6月30日申请日期2008年10月9日优先权日2008年10月9日发明者尚丽霞申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司