专利名称：一种马来酸桂哌齐特的制备方法
技术领域：
本发明属于化学领域，具体涉及一种马来酸桂哌齐特的制备方法。
背景技术：
(￡)-1-[(2-氧代-2-(1-四氢吡咯基)乙基]-4-[1-氧代-3-(3,4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)，分子式为C26H35N309，英文名为Cin印azideMaleate，结构式(I )如下
马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止<^2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；能抑制CAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加；还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢，临床上广泛用于心脑血管疾病的治疗。
目前，已报道的马来酸桂哌齐特的制备方法，如专利文献(C.RFauranetal:US 3634411)、专利文献(A.Gandini et al:CA 60:9313h)、专利文献(M.W.Goldberg et al:CA 51:7436i)、中国专利16311877A以及中国新药杂志[2003，12(8):625 626]均采用如下路线:
该方法合成路线较长，反应总收率较低。其中，N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和哌嗪反应时很容易产生双烃化产物，使单烃化产物收率较低，且产生的双烃化杂质不易除去。
发明内容
本发明的目的是提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该方法縮短了路线，简化操作条件和过程，提高收率，降低成本。
本发明提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，步骤如下以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或者酰卤，然后再与无水哌嗪反应制得l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；或者3，4,5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下脱水生成l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯；N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和1 -(3 ，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱， 桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述混合酸酐为羧酸-磺酸 混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸酐、羧酸-羧酸混合酸酐 中至少一种；本发明优选3，4,5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制成混合酸酐。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述酰卤为酰氟、酰氯、 酰溴、酰碘中至少一种；优选为酰氯；本发明优选3,4，5-三甲氧基肉桂酸与 氯化试剂反应制成酰氯。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述氯化试剂为五氯化磷、 三氯化磷、氯化亚砜中至少一种；优选为氯化亚砜。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述桂哌齐特游离碱的制 备l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与碳酸钾，碘化钾在反应溶剂的作用 下与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应，反应完毕后放置室温，抽滤，将滤液 蒸干，得到桂哌齐特游离碱；其中反应溶剂为二氯甲垸、三氯甲垸、无水 乙醇中的至少一种。
本发明提供的合成路线如下所述 (1) l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备O
以3,4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰卤，然后再与无水哌 嗪反应制得l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，或将3,4，5-三甲氧基肉桂酸和 无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下脱水生成l-(3，4，5-三甲氧基 肉桂酰基)哌嗪。
本发明优选a) 3，4，5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制得混合酸酐， 然后与无水哌嗪反应制得1-(3,4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；b)3，4，5-三甲氧 基肉桂酸和氯化亚砜反应制得酰氯，再与无水哌嗪反应制得l-(3,4,5-三甲氧 基肉桂酰基)哌嗪;c) 3，4,5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺 (DCC)的作用下脱水生成l-(3,4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪。所得极少量的 双酰化产物可通过调酸过滤的方式除去。滤液用氢氧化钠溶液调PH9-12，三氯甲烷或二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。滤出无水硫
酸钠，滤液回收溶剂，得l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪。 (2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
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用三氯甲垸或二氯甲烷作溶剂将四氢吡咯与氯乙酰氯反应；三乙胺或 碳酸钾为除酸剂，反应完毕用稀盐酸洗反应液至中性，有机层用无水硫酸 钠干燥。过滤，减压回收溶剂，冷却后得产品。该固体用干燥环己垸重结 晶纯化得类白色分散性较好的固体。 (3)马来酸桂哌齐特的制备
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1 -(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪于有机相中在碳酸钾、碘化钾的作用 下与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应；反应完毕放置至室温，抽滤，将滤液 蒸干，得油状物；二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；滤出硫酸钠，减压回收溶剂，得油状物；在乙醇中与马来酸室温反应成盐得马 来酸桂哌齐特。
本发明的优点在于以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰 卤，然后再与无水哌嗪反应制得l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，或将 3，4,5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下脱水 生成l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，所得产物大部分为单酰化产物，少 量双酰化产物易于除去，合成方法简单，收率较高；桂哌齐特游离碱的合 成采用l-(3,4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯在乙醇、 二氯甲烷等溶剂中反应，反应极易发生，操作简单。桂哌齐特游离碱与马 来酸在乙醇中室温反应成盐得马来酸桂哌齐特，反应温和。整个合成路线 较短，具有原料易得、操作简便、产品纯度较高、收率较高、三废较少、 安全性高、成本较低等特点，比较适合工业生产。
具体实施例方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
(1) l-(3,4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将83.3g(0,35mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸、700mL干燥二氯甲烷置于 2000mL三颈瓶中，室温搅拌溶解;将51.5mL(0.42mol)特戊酰氯、53g(0.5mo1) 三乙胺分别用150mL干燥二氯甲垸稀释，同时滴入上述反应瓶中。滴毕， 室温反应6h。
将86g(1.0mol)无水哌嗪，200mL无水乙醇置于2000mL三颈瓶中，机械搅拌至溶液透明，搅拌下，于室温将上述反应液滴入瓶中；滴毕，室温 反应2 h。将溶剂蒸干，向残余物中缓慢加入10y。稀盐酸至PH 1-2，搅拌 30min，抽滤，滤液用30%氢氧化钠溶液调PH 9-12。用(300mLx3)二氯甲 烷萃取，饱和食盐水洗有机层至PH8。无水硫酸钠干燥有机层过夜。滤掉 无水硫酸钠，回收二氯甲烷，得100.0g黄色油状物，收率90.0%。
(2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将35.5g(0.5mol)四氢吡咯，55g(0.55mol)三乙胺溶于500mL干燥二氯 甲垸置于2000 mL三颈瓶中。将57.2g(0.51mol)氯乙酰氯溶于1200mL干燥 二氯甲烷中，室温下滴至反应瓶中，搅拌，反应2h。反应完毕用296o稀盐 酸洗反应液至中性。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，冷却 后得产品72.3§。该固体用干燥环己垸重结晶，得63.4g白色固体，收率 85.9%。
(3) 马来酸桂哌齐特的制备
将100g(0.32mo1) l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，63g(0.426mol)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯，66g(0.48mol)无水碳酸钾，2.0g碘化钾和800mL干燥 二氯甲烷置于2000mL三颈瓶中，加热回流10h。将反应液冷却至室温， 抽滤，将滤液蒸干，得140g黄色油状物；加入200mL乙醇，搅拌至透明， 加入4(^(0.34511101)马来酸，搅拌30min，有大量白色固体生成，抽滤，滤 饼用500mL乙醇和20mL水的混合溶剂重结晶，真空千燥得白色固体 142.3g。将142.3 g白色固体加入512 mL丙酮中，加热回流1 h，静置冷却， 抽滤得白色晶体，4(TC真空干燥4h，得马来酸桂哌齐特128.5g，熔点173 175°C，收率75.4%。实施例2
(1) l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将119g(0.5mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸、72mL(0.6mo1)特戊酰氯、 103.5g(0.75mol)无水碳酸钾、800 mL干燥三氯甲烷置于2000 mL三颈瓶中， 室温反应6 h。将172 g(2.0 mol)无水哌嗪溶于300 mL三氯甲垸中，机械搅 拌至溶液透明，加入上述反应液中，室温反应2h。
将溶剂蒸干，缓慢加入10。/。稀盐酸至PHl-2，搅拌30min，抽滤，滤 液用30。/。氢氧化钠溶液调PH9-12。用(300mLx3)三氯甲烷萃取，饱和食盐 水洗有机层，无水硫酸钠干燥有机层过夜。滤掉无水硫酸钠，回收三氯甲 烷，得146.2 g黄色油状物，收率93.7%。
(2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将46g(0.41mol)氯乙酰氯、1200mL干燥三氯甲烷置于2000mL三颈瓶 中，冷至-10。C以下。将28.4g(0.4mo1)四氢吡咯、44 g(0.44mo1)三乙胺溶 于400mL干燥三氯甲垸中，控温-5°(:以下，滴至反应瓶中。滴毕，升至室 温，反应3 h。反应完毕用296。盐酸(350mLx3)洗反应液至中性，有机层用 无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，冷却后得产品56.5g。该固体用50mL 干燥环己烷重结晶，得50g白色固体，收率84%。
(3) 马来酸桂哌齐特的制备
将62.4g(0.2mol) 1-(3，4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，48.7经(0.3311101)1^(2-氯乙酰基)四氢吡咯，41.4g(0.3mol)无水碳酸钾，1.5g碘化钾和600mL干 燥三氯甲烷置于1000mL三颈瓶中，搅拌下，加热回流反应10h。将反应 液冷却至室温，抽滤，将滤液蒸干，得85.3§黄色油状物。加入250mL乙醇，搅拌至透明，加入258(0.21511101)马来酸，搅拌30min;有大量白色固 体生成，抽滤，滤饼用280mL乙醇和lOmL水的混合溶剂重结晶，得白色 固体87.6g。将87.6 g白色固体加入300 mL丙酮中，加热回流1 h，静置 冷却，抽滤得白色晶体，40'C真空干燥4h，得马来酸桂哌齐特79.9 g,熔 点172 174。C，收率75.0%。 实施例3
(1) l-(3,4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将42.8 g(0.18mo1) 3,4,5-三甲氧基肉桂酸、350 mL干燥二氯甲垸置于 1000mL三颈瓶中，室温搅拌溶解。将25.8mL(0,21mol)特戊酰氯、 26.58(0.2511101)三乙胺分别用80mL干燥二氯甲垸稀释，同时滴入上述反应 瓶中；滴毕，加热回流反应2h。
将43g(0.5mol)无水哌嗪溶于100mL无水乙醇中，加入上述反应液中， 室温反应lh。将溶剂蒸干，10M稀盐酸调PH值至l-2，抽滤，滤液用30% 氢氧化钠溶液调制PH9-12左右。用(200mLx3)二氯甲垸萃取，饱和食盐水 洗有机层，无水硫酸钠干燥；抽滤，回收二氯甲烷，得52.9g黄色油状物， 收率94.2%。
(2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备 将33.6g(0.3mol)氯乙酰氯、19.9 g(0.28mol)四氢吡咯、45.5 g(0.33mo1)
无水碳酸钾、800mL干燥三氯甲烷置于1000mL三颈瓶中，控温-l(TC以下 反应5h。反应完毕用296。盐酸(250mLx3)洗反应液至中性，有机层用无水 硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，冷却后得产品39.8g。该固体用50mL干 燥环己烷重结晶纯化得37.1g白色固体，收率90.0%。(3)马来酸桂哌齐特的制备
将46.8 g(0.15mo1) l-(3，4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，31.05 g(0.225mo1) 无水碳酸钾，1.0 g碘化钾和500 mL无水乙醇置于干燥1000 mL三颈瓶中， 搅拌下升温至回流，回流下滴加31g(0.21mol)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的 lOOmL的乙醇溶液，滴毕，回流搅拌15h。将反应液冷至室温，抽滤，将 滤液蒸干，得黄色油状物。加入200mL二氯甲垸溶解，用100mLx3饱和 食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥有机层。滤出无水硫酸钠，蒸干溶剂， 得64.3 g黄色油状物，加入200 mL乙醇，搅拌至透明，加入18.0 g(0.155mo1) 马来酸，搅拌30min;有大量白色固体生成，抽滤，滤饼用240mL乙醇和 9mL水的混合溶剂重结晶，得白色固体68.7g。将65.7 g马来酸桂哌齐特 加入260mL丙酮中，搅拌，加热回流lh，静置冷却，过滤得白色晶体， 40°C真空干燥4 h，得马来酸桂哌齐特56.8 g，熔点173 174°C ，产率:71.0%。 实施例4
(1) l-(3，4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将119 g(0.5mol)3，4,5-三甲氧基肉桂酸和83.3g(0.7mol)氯化亚砜，室温 搅拌反应10小时；反应完毕，减压蒸除多余的氯化亚砜，向残余物中加入 60-90。C石油醚400mL，搅拌析出固体，过滤，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯 121.0g，收率94.5%。
将137.6 g(1.6mol)无水哌嗪、66.0g(0.6mol)三乙胺溶于300 mL干燥三 氯甲垸；将102.4 g(0.4mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯溶于200 mL干燥三氯甲 烷，滴入无水哌嗪和三乙胺的三氯甲烷溶液中，滴毕，室温搅拌反应2h。
将溶剂蒸干，缓慢加入10y。稀盐酸至PHl-2，搅拌30min，抽滤，滤液用30%氢氧化钠溶液调PH9-12。用(300mLx3)三氯甲烷萃取，饱和食盐水 洗有机层至PH8。无水硫酸钠干燥有机层过夜。过滤，回收三氯甲烷，得 100.7 g黄色油状物，收率90.5%。
(2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将92 g(0.82mol)氯乙酰氯、2000 mL干燥三氯甲烷置于3000 mL三颈 瓶中，冷至-10。C以下。将56.8 g(0.8mol)四氢卩比咯、88 g(0.88mol)三乙胺和 800mL干燥三氯甲垸混合均匀，控温-5。C以下滴至反应瓶中。滴毕，升至 室温搅拌反应3h。反应完毕用296o盐酸(500mLx3)洗反应液至中性，有机 层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，冷却后得产品113.0g。该固体 用lOOmL干燥环己烷重结晶纯化，得100.0g白色固体，收率84.0%。
(3) 马来酸桂哌齐特的制备
将91.8g (0.3mol) l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，73.5g (0.5mol)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯，62.1g(0.45mol)无水碳酸钾，1.5g碘化钾和900rnL三 氯甲垸置于干燥的2000mL三颈瓶中，搅拌下，加热回流反应10h。将反应 液冷却至室温，抽滤，将滤液蒸干，得127.95g黄色油状物，加入400 mL 乙醇，搅拌至透明，加入37.5g马来酸，搅拌30min,有大量白色固体生 成，抽滤，滤饼用420mL乙醇和15mL水的混合溶剂重结晶，得白色固体 131.4g。将131.4 g白色固体加入450 mL丙酮中，加热回流1 h，静置冷却， 抽滤得白色晶体，4(TC真空干燥4h,得马来酸桂哌齐特119.9g,熔点172 174。C，收率75.0%。 实施例5
(1) l-(3，4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备将29.75g(0,25mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸，51.5 g(0.25mol)二环己基碳 二亚胺(DCC)， 86g(1.0mol)无水哌嗪置于400mL干燥二氯甲垸中，室温搅 拌反应10小时。反应完毕，抽滤不溶物，减压回收溶剂，10。/。稀盐酸调PH 值至1-2，抽滤，滤液用30n/。氢氧化钠溶液调制PH9-12左右。用(150mLx3) 二氯甲垸萃取，饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥；抽滤，回收二氯 甲垸，得69.8g黄色油状物，收率91.3%。
(2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将28.4 g(0.4mol)四氢吡咯，44 g(0.44mol)三乙胺和400 mL干燥二氯甲 烷混合均匀。将45.76 g(0.41mol)氯乙酰氯溶于960mL干燥二氯甲垸中，滴 入上述混合液中，室温搅拌反应2h。反应完毕用296o稀盐酸洗反应液至中 性。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，冷却后得产品58.2g。 该固体用干燥环己烷重结晶，得49.4g白色固体，收率83.7%。
(3) 马来酸桂哌齐特的制备
将50 g(0.16 mol) l-(3,4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，31.5 g(0.213 mol) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯，338(0.2411101)无水碳酸钾，2.0 g碘化钾和400mL 干燥二氯甲烷置于1000mL的三颈瓶中，加热回流10h。将反应液冷却至 室温，抽滤，将滤液蒸干，得70g黄色油状物。加入100mL乙醇，搅拌至 透明，加入20g(0.172mol)马来酸，搅拌30min。有大量白色固体生成，抽 滤，滤饼用250mL乙醇和10mL水的混合溶剂重结晶，得白色固体71.2g。 将其加入256mL丙酮中，加热回流1 h，静置冷却，抽滤得白色晶体，40°C 真空干燥4h,得马来酸桂哌齐特64.2 g，熔点173 175""C，收率75.3%。
权利要求
1、一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于步骤如下(1)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或者酰卤，然后再与无水哌嗪反应制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；或者3，4，5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺作用下脱水生成1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；(2)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯；(3)马来酸桂哌齐特的制备N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱，桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。
2、 按照权利要求1所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所 述混合酸酐为羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸 酐、羧酸-羧酸混合酸酐中至少一种。
3、 按照权利要求1或2所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于 所述混合酸酐为3，4，5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制成。
4、 按照权利要求1所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所 述酰卤为酰氟、酰氯、酰溴、酰碘中至少一种。
5、 按照权利要求1所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所 述步骤(3)中的桂哌齐特游离碱的制备l-(3，4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪 与碳酸钾，碘化钾在反应溶剂的作用下与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应， 反应完毕后放置室温，抽滤，将滤液蒸干，得到桂哌齐特游离碱。
6、 按照权利要求4所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所 述酰卤为酰氯。
7、 按照权利要求4或6所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于: 所述酰氯为3，4，5-三甲氧基肉桂酸与氯化试剂反应制成。
8、 按照权利要求5所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所 述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲垸、无水乙醇中的至少一种。
9、 按照权利要求7所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所述氯化试剂为五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜中至少一种。
10、 按照权利要求9所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所述氯化试剂为氯化亚砜。
全文摘要
本发明提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰卤，然后与无水哌嗪反应制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，或将3，4，5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺作用下脱水生成1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；将氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯；N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱，桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。本发明具有原料易得，反应条件温和，操作简便易行，合成路线较短，收率高，适合工业化生产等优点。
文档编号A61P9/00GK101591310SQ20081022995
公开日2009年12月2日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者李海娟, 卓 杨, 王绍杰 申请人:王绍杰