专利名称：一种美沙拉嗪口服控释药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及美沙拉嗪口服结肠靶向缓释药物组合物，含
有美沙拉嗪或其药用盐或其溶剂化物和亲水性基质的控释片芯，片芯外部包一层含有耐酸
材料的包衣，该组合物在pH7. 2的模拟肠液中1小时释放小于20%，4小时释放30-60%，8 小时释放大于70%。该组合物在小肠和结肠逐渐释放美沙拉嗪，用于一日一次肠靶向给药 治疗结肠炎。
背景技术：
炎症性肠炎是溃疡性结膜炎和节段性回肠炎的统称，它们合计影响到西方人口的 0. 5 1. 0% ，美国约有100万以上，全球有超过400万患者。2004年中国发病率约为40/10 万。溃疡性结肠炎是一种结、直肠粘膜的弥漫性炎症，其临床特点为原因不明的、时好时坏 的腹痛、腹泻、粘液脓血便。近年该病发病率有明显增高趋势，已受到医学界的普遍重视。发 病率有明显增高趋势，据世界卫生组织统计，2004年中国发病率约为40/10万。
美沙拉嗪(5-氨基水杨酸)是治疗炎症结肠炎的经典用药。目前上市的产品有美 沙拉嗪延迟释放片Asacol和美沙拉嗪延迟释放片Pentasa，以及美沙拉嗪缓释片Lialda。 Asacol是采用Eudragit S100包衣，一天口服3-4次，无缓释作用；Pentasa是采用乙基纤 维包衣， 一天口服3-4次；Lialda是采用匪X技术的美沙拉嗪缓释制剂， 一天只需要一次， 其特点是采用亲酯和亲水两种材料作为基质，但是其工艺需要采用熔融制粒的工艺，其制 备工艺复杂，需要熔融制粒的特殊设备，生产成本较高。 中国专利CN1568954公开了一种美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂及其制备方法， 它具有在胃肠道上吸收少，保持病变肠段有效的药物浓度的特点。它是以美沙拉嗪为有效 药理成分结合赋形剂和稀释剂制备的释药微丸。其中美沙拉嗪、赋形剂、稀释剂组成的重量 百分比如下美沙拉嗪300-600重量份，赋形剂100-300重量份，稀释剂50-200重量份。赋 形剂为微晶纤维素，稀释剂为淀粉、糊精等。将药物与赋形剂、稀释剂分别粉碎后过筛，混合 均匀。制软材，挤出湿微丸得丸芯，交丸芯包衣，用热空气干燥即得。 W00076478 (科斯默股份公司)，公开了含有5_氨基水杨酸作为活性成分的控释口 服药物组合物，采用由熔点低于90°C的物质组成，其中至少部分包容有活性成分的内部亲 脂性基质，和其中分散有亲脂性基质和外部亲水性基质及可选的其他赋形剂制成的片剂， 该片也被包一层耐酸性的聚合物包衣。该包衣浸没于模拟肠液中8小时后释放至多90%的 活性剂。该专利的实施例表明，采用热熔挤出制粒的工艺，生产上需要热熔制粒的设备。
本发明人经过大量的试验，获得的肠耙向美沙拉嗪控释药物组合物，只通过湿法 制粒工艺，将美沙拉嗪分散在亲水的基质中，不需要通过熔融的制粒，通过一般的设备，低 成本就可以在制备出模拟结肠液中具有良好的体外缓释释放行为的美沙拉嗪控释片。
发明内容
本发明提供了一种美沙拉嗪口服控释组合物，其特征在于
a)含有美沙拉嗪或其药用盐或其溶剂化物和亲水性基质的控释片芯，其中，美沙
拉嗪或其药用盐分散于亲水性基质中； b)片芯外部包一层含有耐酸材料的包衣； c)所述的组合物在pH7. 2的模拟肠液中1小时释放小于20%，4小时释放 30-60%，8小时释放大于70%。 本发明的组合物，其片芯采用单一的亲水性基质，可以提供在小肠或/和结肠部 位控制释放的药物组合物，具体可以是如缓释的药物组合物，或零级释放的药物组合物，按 照线性方程拟合，回归系数在0. 98以上。 本发明还提供了一种高含量的美沙拉嗪片剂，单剂量美沙拉嗪的含量最高可达 95%。 本发明的美沙拉嗪口服控释组合物，其中，美沙拉嗪或其可药用盐在所述组合物 中的重量含量为50-95 % ，优选70-95 % ，更优选80-95 % ，其中，所说的重量是以片芯的重 本发明的美沙拉嗪口服控释组合物，其中所述的亲水性基质主要由形成水凝胶的 化合物组成，该化合物选自下列物质中的一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共 聚物、烷基乙烯基聚合物、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、多糖、糊精、果胶、淀粉及其衍 生物、藻酸、天然或合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮和卡波姆，优选羟基烷基纤维素、羧基烷 基纤维素、淀粉与衍生物和丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物，其中，所说的羟基烷 基纤维素为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素，羧基烷基纤维素为 羧甲基纤维素纳，淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠，丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物为 Eudragit L100或Eudragit S100。这里所说的"多种"是指二种、三种或三种以上，即含有 二种、三种或三种以上的能形成水凝胶的化合物。 本发明的美沙拉嗪口服控释组合物，优选的形成水凝胶的化合物为羟丙基甲基纤 维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素纳、聚丙烯酸树脂II号 或III号(Eudragit L100与Eudragit S100)、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物，更 优选羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素纳、卡波姆、Eudragit S100，选自它 们中的一种或二种或二种以上。 本发明的美沙拉嗪口服控释组合物，必需时，亲水性基质中还可包含其它药学上 可接受其它辅料粘合剂如水、聚维酮等，润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁等，填充剂如右旋糖 苷、淀粉等。 本发明的美沙拉嗪口服控释组合物，其中，所说的耐酸材料选自丙烯酸或甲基丙 烯酸的聚合物或共聚物、纤维类衍生物(如纤维素乙酰邻苯二甲酸酯等)，优选的耐酸材 料的化合物为丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物，所说的丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合 物或共聚物为聚丙烯酸树脂III号、聚丙烯酸树脂II号或其混合物，如Eudragit SIOO、 Eudragit U00、 Eudragit S100与Eudragit U00的混合物，优选Eudragit S100或 Eudragit S100与EudragitLlOO的混合物，当选用Eudragit S100与Eudragit L100的混 合物时，Eudragit LlOO与Eudragit SIOO之比可以为任意比，可选择为1 : 0.5-1 : 4，优
选i : i-i : 3更优选i : i-i : 2或i : o. 5-i : 2。 本发明的所说的包衣还进一步包括其它辅料，如适量的着色剂、蔽光剂、增塑剂或它们的混合物，这里所说的适量是本领域常规的用量，所说的着色剂、蔽光剂、增塑剂都 是本领域常规的辅料如氢氧化铝、滑石粉、氧化铁红、二氧化钛、甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙 酯、邻苯二甲酸酯、PEG等。 本发明的美沙拉嗪口服控释组合物是一种主要在肠部位缓慢释放活性物质的肠 溶控释制剂，分散于亲水性基质(水凝胶基质)中的美沙拉嗪在基质慢慢吸水膨胀形成的 水凝胶状中扩散，从而缓缓释放到小肠至结肠部位的肠液中而达到局部治疗作用。 一日给 药一次，与普通片相比，减少给药次数，提高病人长期用药的顺应性，与美国上市的一日一 次的控释制剂Lialda相比，制造工艺简单，成本低，达到至少相同的治疗效果。
实现本发明的美沙拉嗪口服控释组合物的具体方案如下 片芯的制备，主要采用的工艺为湿法制粒工艺，为本领域常规的片剂制造技术。如 将美沙拉嗪或其可药用盐与能形成水凝胶的化合物混合均匀，加入蒸馏水适量，制粒，干 燥；加入润滑剂，混合均匀或分散均匀，测定颗粒含量，压片，得到片芯。 包衣液的制备，采用本领域常规包衣液的配制方法制备将耐酸性的聚合物溶于 或分散在溶剂中，根据需要可再加入研磨过的着色剂和/或蔽光剂和/或增塑剂，搅拌均匀 得包衣液。 包衣采用高效包衣机将包衣液涂于片核表面，使片核增重5_8%，即得美沙拉嗪 口服控释组合物。 上述方案中，润滑剂可为硬脂酸镁或滑石粉，溶剂可为水、与水混溶的有机溶剂如
乙醇、丙酮，或它们的混合溶齐U。所说的着色齐U、蔽光齐U、增塑剂都是本领域常规的辅料如氢 氧化铝、滑石粉、氧化铁红、二氧化钛、甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、PEG等，
优选滑石粉、氧化铁红、二氧化钛、柠檬酸三乙酯。
体外释放度的测定 本发明所述的组合物在pH7. 2的模拟肠液中释放，1小时释放小于20%，4小时释 放30-60%，8小时释放大于70%， 本发明所述释放在pH7. 2的模拟肠液中释放，释放条件为pH7. 2的磷酸盐缓冲液 900ml，桨法，转速，50r/min，温度36. 5-37. 5。 本发明的美沙拉嗪口服控释组合物是一日一次的肠溶缓释片，每片含有美沙拉嗪 1. 2g，该片主要在位于小肠至结肠或只在结肠部位的缓慢释放活性物质美沙拉嗪。利用包 衣在小肠或结肠部位溶解，肠液浸入主要由亲水性基质组成的缓释片中，形成水凝胶状，美 沙拉嗪从水凝胶中缓缓释放出来，直接作用于结肠部位，治疗结肠炎。体外溶出试验证明， 本发明的美沙拉秦口服控释组合物(片剂)具有很好的线性释放曲线，至少等当于或好于 上市产品Lialda。
图为美沙拉嗪控释药物组合物的释药曲线。 具体实施例 下述实施例用于进一步解释本明，是并不表示本发明仅限于以下实施例。
实施例1 :片芯处方-
美沙拉嗪 羧甲基纤维素钠 羧甲基淀粉钠 硬脂酸镁
1200g 96g 48g 13. 4g
1000片
片芯的制备工艺美沙拉嗪、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入蒸馏
:，制粒，干燥。加入硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒含量，压片，每片主药含量l. 2g。包衣液处方包衣材料重量Eudragit S100200gEudragit U00100g柠檬酸三乙酯60g滑石粉10g二氧化钛30g氧化铁红30g乙醇4750ml水250ml
包衣工艺按常规方法配制以上包衣液，高效包衣机包衣片芯，包衣增重5-8%
实施例2
片芯处方
美沙拉嗪 1200g 羟丙甲基纤维素K 100 80g 羧甲基淀粉钠 30g
硬脂酸t
13. Og
硬
1000片
片芯制备工艺美沙拉嗪、羟丙甲纤维素K100均匀，加入蒸馏水适〗 脂酸镁，混合均匀，测定颗粒含量，压片，每片主药含量1. 2g。
包衣液处方
包衣材料 重量
Eudragit S100 300g
柠檬酸三乙酯 60g
滑石粉 6g
二氧化钛 30g
氧化铁红 30g
乙醇 4750ml
:，制粒，干燥c
6
水 250ml
包衣工艺按常规方法配制以上包衣液，采用高效包衣机包衣，包衣增重3-6% 实施例3
片芯处方
美沙拉嗪 1200g
卡波姆971 25g
右旋糖苷-40 75g
硬脂酸,
美
13. 0g
1000片
片芯的制备工艺美沙拉嗪、卡波姆971，右旋糖苷-40、加入蒸馏水适量，制粒，干 燥。加入硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒含量，压片，每片主药含量1. 2g。
包衣液处方
包衣材料 Eudragit S100 Eudragit L100 柠檬酸三乙酯 滑石粉 二氧化钛 氧化铁红 乙醇 水
_ 1000片 片芯制备工艺美沙拉嗪、Eudragit LIOO，果胶、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，加 入蒸熘水适量，制粒，干燥。加入硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒含量，压片，每片主药含量 1.2g。
包衣液处方
包衣材料 重量 Eudragit S100 300g 柠檬酸三乙酯 60g
200g 150g 60g 6g 30g 30g 4750ml 250ml
包衣工艺按常规方法配制以上包衣液，高效包衣机包衣，包衣增重4-8%
实施例4
片芯处方
美沙拉嗪 1200g
Eudragit L100 15g
果胶 45g
聚乙烯吡咯烷酮 80g
硬脂酸t
13. lg
滑石粉 7g 二氧化钛 20g 氧化铁红 20g 乙醇 4750ml 水 250ml 包衣工艺按常规方法配制以上包衣液，高效包衣机包衣，包衣增重3_5%。 实施例5 片芯处方 美沙拉嗪 600g 羟丙甲基纤维素E5 300g 硬脂酸镁 13. 0g _ 1000片 片芯制备工艺美沙拉嗪、羟丙甲纤维素E5混合均匀，加入蒸馏水适量，制粒，干 燥。加入硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒含量，压片，每片主药含量0. 6g。包衣液处方包衣材料重量Eudragit S100150gEudragit U00100g拧檬酸三乙酯60g滑石粉10g二氧化钛30g氧化铁红30g乙醇4750ml水250ml 包衣工艺按常规的方法配制以上包衣液，高效包衣机包衣，包衣增重3_5%。
释放度的测定 将实施例1-5的样品，于900ml pH7. 2的磷酸盐介质，浆法，50r/min， 37。C做释放， 分别于1小时、2小时、4小时和8小时取样，测定其释放度，释放曲线及其线性方程和回归 系数如图1-1所示。实施例1的线性方程和回归系数y=12. 255t--3.7888R2=0.9948实施例2的线性方程和回归系数y=12. 719t--0.9425R2=0. 9972实施例3的线性方程和回归系数y=11. 946t--1.8879R2=0. 9988实施例4的线性方程和回归系数y=10. 853t--3.8175R2=0.9928实施例5的线性方程和回归系数y=11. 832t--3.0772R2=0. 9943Lialda的线性方程和回归系数y12. 021t-5. 0737R2 ==0. 9908 y:释放度(％) ;t:时间(h) 可见，通过本发明的美沙拉嗪控释片具有良好的体外释放行为，释放曲线具有良 好的线性，呈零级释放。
综合上述，本发明工艺简单，不需要特殊的设备， 一般的片剂生产线都能够生产； 适合工业化生产。同时本发明在模拟肠液中具有良好的线性和良好的释放行为。
权利要求
一种美沙拉嗪口服片剂控释组合物，其特征在于包含a)含有美沙拉嗪或其药用盐或其溶剂化物和亲水性基质的控释片芯，其中美沙拉嗪或其药用盐分散于亲水性基质中；b)在片芯外部包一层含有耐酸材料的包衣；c)所述的组合物在pH7.2的模拟肠液中1小时释放小于20％，4小时释放30-60％，8小时释放大于70％。
2. 根据权利要求l所述的组合物，其中美沙拉嗪在所述组合物中的重量含量为 50-95%。
3. 根据上述权利要求2所述的组合物，美沙拉嗪或其药用盐或其溶剂化物的含量为 70-95%。
4. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述亲水性基质主要由形成水凝胶的化合物组成。
5. 根据权利要求4所述的组合物，其中所述形成水凝胶的化合物选自下列物质中的一 种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羟基烷基纤维素、 羧基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、果胶、淀粉及其衍生物、藻酸、卡波姆。
6. 根据权利要求5所述的组合物，其中所述形成水凝胶的化合物选自一种或多种羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、淀粉或其衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物 和卡波姆。
7. 根据权利要求6所述的组合物，其中所说的羟基烷基纤维素为羟丙甲基纤维素；羧基烷基纤维素为羧甲基纤维素纳，淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠，丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物为Eudragit L100、Eudragit S100或它们的混合物。
8. 根据权利要求1所述的组合物，所说的耐酸材料为丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物 或共聚物，或纤维类衍生物。
9. 根据权利要求8所述的组合物，所说的耐酸材料为丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或 共聚物。
10. 根据权利要求8所述的组合物，所说的丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物为 EudragitS100、 Eudragit L100或其混合物。
11. 根据权利要求1所述的组合物，所说的包衣还进一步包括适量的着色剂、蔽光剂、 增塑剂或它们的混合物。
12. 根据权利要求1组合物，耐酸材料包衣增重3-8%。
全文摘要
本发明涉及到一种美沙拉嗪口服结肠靶向缓释药物组合物，其特征在于包含a)含有美沙拉嗪或其药用盐或其溶剂化物和亲水性基质的缓释片芯，其中美沙拉嗪或其药用盐分散于亲水性基质中；b)在片芯外部包一层含有耐酸材料的包衣；c)所述组合物在pH7.2的模拟肠液中1小时释放小于20％，4小时释放30-60％，8小时释放大于70％。该组合物制造工艺简单、成本低，在小肠和结肠缓慢释放美沙拉嗪，达到一日一次结肠靶向给药和局部治疗效果。
文档编号A61P1/04GK101721385SQ200810232858
公开日2010年6月9日 申请日期2008年10月13日 优先权日2008年10月13日
发明者张涛, 牟才华, 王显著, 王海屿, 邓杰 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司