专利名称：：二氢麦角碱控释片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种控释片药物制剂，特别涉及一种治疗脑、外周血管疾病的药物二氢麦角碱或其生理上可接受的盐的控释片及其制备方法。
背景技术：
：随着人均寿命的延长，我国社会进入老龄化的进程迅速增快，老年性痴呆成了社会的热门话题。老年性痴呆患者的病理基础是大脑萎縮和变性，临床表现为痴呆的症状。近几年的科学研究结果表明"氢化麦角碱"为老年性痴呆和大脑组织病变引起的认知障碍者提供了肯定的疗效。美国药品食品管理局(FDA)已确认氢化麦角碱为治疗老年性痴呆和老年心理功能衰退疗效最佳的药物。脑血管疾病逐渐成为威胁人类生命健康的"头号杀手"，随着老年人口比例的增高，痴呆发病率亦逐年增高。在我国脑血管性痴呆占痴呆病因之首位，临床常见，治疗方法与药物不少，但疗效欠理想。甲碳酸二氢麦角碱是脑微循环促动剂，当脑微循环局部有改变时，可使脑血流正常化。有较强的a受体阻断作用。20世纪80年代后成为治疗老年痴呆的有效药物并在世界推广。主要增强神经元代谢和神经传递能力，激活已减退的脑代谢功能，对周围神经的营养亦有良好影响。近年，科学家还发现它可改善脑血液循环，有很好的脑代谢促进作用。甲磺酸二氢麦角毒碱不仅对爱尔茨默型老年性痴呆有显著疗效，而且对多梗塞型痴呆也有效；对上述两者混合型老年性痴呆更是首选药物。美国药品食品管理局认为甲磺酸二氢麦角毒碱可治疗老年病人的14个症状头晕、头痛，注意力不集中，记忆力减迟，缺乏意砍和主动性，情绪忧郁、不安和恐惧感，疲劳感，情绪不定，食欲减退，与外界脱离，不能照顾自己，日常生活困难以及轻度意识模糊等。尤其令人欣喜的是，长期服用甲磺酸二氢麦角毒碱能持续保持显著疗效，而且没有副作用，表明久服本药有延缓衰老的作用。甲磺酸二氢麦角碱是美国FDA唯一确认治疗脑部退化有效的脑代谢增强剂，是一种脑代谢增强剂，具有增强脑神经细胞新陈代谢；补偿神经介质的不足和改善脑循环的作用。近年来临床应用甲磺酸二氢麦角碱有较好的疗效，可降低血脂、改善微循环、提高智力及生活质量。最早出现的渗透泵制剂是1955年两位澳大利亚学者发明的，用于牲畜胃肠给药，它包括药室、盐室和水室3个室，以及水室与盐室间的刚性半透膜、盐室与药室间的弹性隔膜、整个装置外包的刚性膜等6大部分，体积达80cm3。这种被称做Rose-Nelson型渗透泵的装置利用水室与盐室间的渗透压差，使水从半透膜进入盐室，从而引起盐室体积扩张，挤压右侧的弹性隔膜，迫使药物从药室的开孔处释出。作为最早的渗透泵型制剂，该类装置存在一个重大的缺点，即水一旦由半透膜进入盐室，就将引发释药过程，这意味着本装置一旦制成，就必须立即使用，而无法保存，尽管在后来发表的专利中，对该装置进行了较大改进(在水室与盐室间增加了不透性的封膜，临用前将其击碎)，但因本类装置工艺过于复杂，体积过于庞大，所以不适宜作为人用制剂进行进一步开发。进入20世纪70年代初期，Alza公司在Rose-Nelson型渗透泵的基础上进行了简化，推出了从外界环境中吸水进入盐室的Higuchi-Le印er型渗透泵，体积縮小为35cm3左右。随后，又发展了Higuchi-Theeuwes型渗透泵，它包含盐室、药室、两室间的弹性隔膜及外包的刚性半透膜，其体积显著减小，为3cm3左右；其最大改进之处在于它将整个装置的不透性外包膜改为半透膜，从而为渗透泵制剂的进一步简化奠定了十分重要的基础。在此基础上，1974年，Theeuwes提出了初级单室型渗透泵的概念及构造，使渗透泵制剂简化成为普通包衣片的简单形式，从而使之走向了工业化生产和临床实际应用。在该装置中，去除了分离的盐室，改为利用药物自身的渗透性及某些助渗剂的作用来为释药提供动力在使用时，水分从半透膜吸入片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的小孔释出，由于所用半透膜(多为醋酸纤维素)无延展性，膜内的容积始终保持恒定，故只要片内固体药物尚未完全溶解，其饱和溶液将持续不断地被释放出来，从而达到恒速释药的效果。与普通缓释制剂相比，控释片制剂具有释药行为不受介质环境pH值、酶、胃肠蠕动、食物等因素影响，体内外相关性良好；其独特的释药方式能最大限度避免或减小血药浓度波动较大的现象，降低毒副作用；明显减少服药次数，提高病人服药的顺应性和有效性；技术含量高，研制成功率较高、开发周期较短等优点。为此，本发明提供了甲磺酸二氢麦角碱控释片，本发明的控释片释药完全，提高了用药的安全性和有效性，同时本发明通过对处方的筛选，确定了优选的处方组成。
发明内容本发明的目的是提供一种药物释放稳定及用药安全的甲磺酸二氢麦角碱控释片。它具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。本发明的二氢麦角碱控释片，由有效剂量二氢麦角碱或其生理上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂组成，所述药学上可接受的赋形剂选自表面活性剂、渗透压活性物质、促渗剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂等中的一种或几种组成；其构成为双层片芯外包包衣膜，所述双层片芯由含药层和助推层组成，双层片芯外包有包衣膜，包衣膜在含药层的表面有一个释药小孔，其中，包衣膜在含药层表面的释药孔直径约为0.11.2毫米。其中所述的有效剂量为lmg至约10mg二氢麦角碱或其生理上可接受的盐，优选为2.5mg至约5mg二氢麦角碱或其生理上可接受的盐，二氢麦角碱其生理上可接受的盐，优选为甲磺酸盐。其中所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温等中的一种或几种。其中所述的促渗剂选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯比咯烷酮、卡波普等中的一种或几种。其中所述的渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等中的一种或几种。8其中所述的粘合剂可选自淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和/或其他纤维素类等中的一种或几种。其中所述的湿润剂可选自水、甲醇、乙醇、无水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮等中的一种或几种。其中所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁、淀粉、石蜡等中的一种或几种。其中所述的着色剂可选自氧化铁、氧化铁红、氧化铁黄、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素等中的一种或几种。其中所述的致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯等中的一种或几种。其中所述的增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、癸二酸二丁酯、共聚维酮等中的一种或几种。其中所述的成膜材料可选自乙基纤维素、淀粉、甲基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝等中的一种或几种。其中所述的成膜材料的溶解于水、甲醇、乙醇、无水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、苯等中的一种或几种溶液。用于本发明制备甲磺酸二氢麦角碱控释片的活性成分和药学上可以接受的赋形剂是按下列配比(占双层片芯的重量比)组成<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>粘合剂为020%润滑剂为05%着色剂为0.11%包衣膜组成成分占双层片芯的重量比为成膜材料为130%致孔剂为05%增塑剂为0.15%其中所述的控释片包衣膜在含药层一侧的释药孔直径约为0.11.2毫米。本发明提供了甲磺酸二氢麦角碱控释片的制备方法。如下(1)将甲磺酸二氢麦角碱与促渗剂等药用辅料过筛子后混合均匀后制粒，即得含药层颗粒。(2)将促渗剂、渗透压活性物质等药用辅料过筛子混合均匀后制粒，即得助推层颗粒。(3)将含药层颗粒和助推层颗粒经二次压片后值得双层片片芯，用含有成膜材料、致孔剂和/或增塑剂的包衣液包衣制规定重量，在含药层一侧以激光打孔或机器打孔，释药孔直径约为0.11.2毫米，即得。本发明优选的处方组成列在本发明的实施例中，这些优选的处方是经过筛选得到的，与现有技术相比具有质量更稳定，释药更完全、副作用小等优点。图1是四个实施例制备的甲磺酸二氢麦角碱控释片，与甲磺酸二氢麦角碱缓释胶囊释放特征对比图。具体实施例方式以下通过实施方式进一步阐述本发明，但并非限制本发明。实施例1处方含药层二氢麦角碱5g聚氧乙烯70g滑石粉0.5g助推层聚氧乙烯30g氯化钠15g羟丙甲纤维素5g氧化铁红lg滑石粉0.5g制成1000片包衣液处方(iooo片用量)三醋酸纤维素15g聚乙二醇lg邻苯二甲酸乙酯lg二氯甲垸适量制备方法1、按照处方量将二氢麦角碱、聚氧乙烯、滑石粉过筛子后混合均匀后制粒，即得含药层颗粒。2、聚氧乙烯、氯化钠、羟丙甲纤维素、氧化铁红、滑石粉过筛子混合均匀后制粒，即得助推层颗粒。3、将含药层颗粒和助推层颗粒经二次压片或采用双层压片设备，制得双层片片芯，备用。4、包衣液配制将三醋酸纤维素、聚乙二醇和邻苯二甲酸乙酯加于适量二氯甲烷溶液中，搅拌使之全部溶解，备用。5、将制得的双层片片芯置高效包衣机中，匀速喷入包衣液包衣，得透明包衣双层片。6、在含药层一侧以激光打孔或机器打孔，释药孔直径约为0.6毫米，即得。实施例2处方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制备方法1、将处方量甲磺酸二氢麦角碱、聚维酮溶解于适量的无水乙醇中，混合均匀，备用。2、将聚氧乙烯、羟丙甲纤维素过筛子后混合均匀，加入甲磺酸二氢麦角碱聚维酮无水乙醇溶液，采用湿法制粒，加入硬脂酸镁，即得含药层颗粒。3、将聚氧乙烯、氯化钾、羟丙基纤维素、聚维酮、氧化铁混合均匀后采用湿法制粒，加入硬脂酸镁，即得助推层颗粒。4、将含药层颗粒和助推层颗粒经二次压片或采用双层压片设备，制得双层片片芯，备用。5、包衣液配制将醋酸纤维素、聚乙二醇和聚羧乙烯加于适量三氯甲烷溶液中，搅拌使之全部溶解，备用。6、将制得的双层片片芯置高效包衣机中，匀速喷入包衣液包衣，得透明包衣双层片。7、在含药层一侧以激光打孔或机器打孔，释药孔直径约为0.55实施例3处方;米，即得:含药层甲磺酸二氢麦角碱2.5g聚氧乙烯750g海藻酸钠10g蔗糖15g聚维酮5g硬脂酸lg80%乙醇适量助推层聚氧乙烯50g氯化钠30g乙基纤维素10g聚维酮5g氧化铁红2g硬脂酸2g制成1000片包衣液处方(1000片用量)二醋酸纤维素50g蔗糖5g聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯6g:氯甲烷制备方法1、将处方量甲磺酸二氢麦角碱、聚维酮溶解于适量的80%乙醇中，混合均匀，将溶液挥干，得甲磺酸二氢麦角碱聚维酮粉末。2、将甲磺酸二氢麦角碱聚维酮粉末、聚氧乙烯、海藻酸钠、蔗糖混合均匀，加入硬脂酸，即得含药层颗粒。3、将聚氧乙烯、氯化钠、乙基纤维素、聚维酮、氧化铁红混合均匀后，加入硬脂酸，13即得助推层颗粒。4、将含药层颗粒和助推层颗粒经二次压片或采用双层压片设备，制得双层片片芯，备用。5、包衣液配制将二醋酸纤维素、聚乙二醇和聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯加于适量二氯甲烷溶液中，搅拌使之全部溶解，备用。6、将制得的双层片片芯置高效包衣机中，匀速喷入包衣液包衣，得透明包衣双层片。7、在含药层一侧以激光打孔或机器打孔，释药孔直径约为0.55毫米，即得。实施例4处方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制备方法同实施例3。四个实施例制备的甲磺酸二氢麦角碱控释片，与甲磺酸二氢麦角碱缓释胶囊释放特征对比如下<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>权利要求一种含有二氢麦角碱控释片，所述控释片由有效剂量二氢麦角碱或其生理上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂组成，所述药学上可接受的赋形剂选自表面活性剂、渗透压活性物质、促渗剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂；其构成为双层片芯外包包衣膜，所述双层片芯由含药层和助推层组成，双层片芯外包有包衣膜，包衣膜在含药层一侧有一个释药小孔，其中，包衣膜在含药层一侧的释药孔直径约为0.1～1.2毫米。2.权利要求1所述的控释片，有效剂量为lmg至约10mg二氢麦角碱或其生理上可接受的盐，优选为2.5mg至约5mg二氢麦角碱或其生理上可接受的盐，二氢麦角碱其生理上可接受的盐，优选为甲磺酸盐。3.权利要求1所述的控释片，其特征在于所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温。所述促渗剂选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯比咯烷酮、卡波普。所述渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖。所述粘合剂可选自淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和/或其他纤维素类。所述湿润剂可选自水、甲醇、乙醇、无水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮。所述润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁、淀粉、石蜡。所述着色剂可选自氧化铁、氧化铁红、氧化铁黄、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素。所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯。所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯。所述成膜材料可选自乙基纤维素、淀粉、甲基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝。所述成膜材料的溶解于水、甲醇、乙醇、无水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、苯等中的一种或几种溶液。4.权利要求1所述的控释片，其特征在于，其组成为<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>5.权利要求1所述的控释片，其特征在于，其组成为<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>6.权利要求1所述的控释片，其特征在于，其组成为<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>7.权利要求1所述的控释片，其特征在于，其组成为<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>8.权利要求l所述的控释片，其特征在于，包衣膜在含药层表面的释药孔直径约为0.11.2毫米。9.权利要求1所述的控释片，其特征在于，包衣膜在含药层表面的释药孔直径约为0.5毫米。全文摘要本发明公开了一种二氢麦角碱控释片，它由双层片芯和包衣膜组成，双层片芯内含有有效剂量的二氢麦角碱或其生理上可接受的盐和药学上可接受的药用辅料，包衣膜为含或不含制孔剂的半透膜。本发明制备的二氢麦角碱控释片，能有效地控制药物在特定时间内释放，减少服药次数，体内血药浓度平稳，从而保证了患者服药期间体内血药浓度平稳而有效，从根本上提高了药物的安全性和有效性及患者的顺应性。文档编号A61P25/28GK101756928SQ20081023971公开日2010年6月30日申请日期2008年12月16日优先权日2008年12月16日发明者李育巧,林鹏,郑顺利申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司