一种抗癌缓释凝胶注射剂及其制备方法

专利名称：：一种抗癌缓释凝胶注射剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗癌缓释凝胶注射剂及其制备方法，属于药物
技术领域：
。具体而言，该发明涉及一种能将新生血管抑制剂和/或司汀类药物稳定释放于实体肿瘤局部的缓释凝胶制剂，主要为缓释凝胶注射剂，该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶。(二)
背景技术：
：癌症已成为危害人类健康的第一杀手。虽然治疗癌症的方法较多，但多数病人的生存状况并没有得到明显改善。在各种治疗中，化疗仍然是常用选择之一。常规化疗虽然应用已久，其对实体肿瘤的治疗效果并不确定，其根本问题在于传统化疗难于在肿瘤部位实现有效药物浓度并维持足够的作用时间。由于化疗的效果取决于药物在肿瘤部位的作用时间和药物浓度，而常规化疗不仅不能实现以上目标，而低剂量的不适当的化疗不仅可诱发肿瘤细胞耐药性的产生，还并能刺激肿瘤的扩散及转移。化疗药物局部应用，特别是局部缓释能够在一定程度上解决药物在肿瘤部位的作用时间和药物浓度的问题，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点。见中国专利(200510042234.3，03148624.X，200510042236.2，96116041.1，97107078.4，200510042260.6，200510042261.0，200510042262.5，200510042263.X，200410035923.7;200410035926;200410035924.1;200410035927.5;200410075840;200410075839.8;ZL200410075837.9;200410036098.2;200510042430;200510042428.3;200510042434.9;2005100434800;200510043481.5;美国专利US5651986，RE37410，ZL)。然而，目前可生物降解的缓控释制剂多用固态聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作为缓释载体。由于此类高分子载体的疏水性能，这些聚合物在缓释药物制备过程中需要有机溶剂，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。为去除有毒的有机溶剂，必须广泛干燥。因此，在大多数情况下，最终缓释制剂多为固体形状(例如，微球，片状或棒状)，需要较复杂的植入过程，且易造成组织创伤甚至肿瘤细胞种植或播散。另外，有机溶剂或高热过程常导致许多抗癌有效成份降解变性，固体植入剂也不能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔，因此对术后残留肿瘤细胞不能有效清除。除此之外，实体肿瘤的生长过程中，血管的生长对于肿瘤细胞的生长扩散以及营养物质的输送和摄取起到极大的支持作用。基于以上考虑，研究开发新的易于操作、疗效确切，环保且适用广泛的抗癌缓释制剂便成为目前亟待解决的问题。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种含新生血管抑制剂和/或司汀类药物的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含新生血管抑制剂和/或司汀类药物的缓释注射剂。能将新生血管抑制剂和/或司汀类药物稳定释放于实体肿瘤局部的缓释注射剂，不仅能延长药物释放时间可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性，而且环保、温和，应用方便，治疗效果明显。流动性好的缓释注射剂不仅能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防瘤细胞扩散也有较好的预防效果。本发明发现，疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物具有独特的温度敏感性，在常温下为水溶液，在33'C-4(TC可变为半固态或固态凝胶。当与一定量的新生血管抑制剂和/或司汀类药物混合后可形成具有缓释功能的注射用水凝胶，该水凝胶在5'C-25'C条件下为透明液态，在36r-37r左右可变为不流动的半固态或固态水凝胶。本发明还发现，含新生血管抑制剂和/或司汀类药物的水凝胶可将其中的新生血管抑制剂和/或司汀类药物缓慢释放，其释放的周期可为数日到数月，主要取决于所用聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段构型、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、新生血管抑制剂的含量。经过大量实验研究发现，适合于本发明的聚酯可为，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-C00H)中的任意一种或多种的共聚物。其中以PLA和PLGA为优选，以PLGA为最优选；上述聚酯的平均分子量可为100-36，000，其中以500-20，OOO为优选，1000-10，OOO为最优选。聚乙二醇的平均分子量可为200-26，000，其中以500-18，OOO为优选，800-5，OOO为最优选。聚酯及聚乙二醇的嵌段构型可为，但不限于，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乳酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-聚乳酸共聚物-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)，其中以PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG为优选，以PLGA-PEG-PLGA为最优选。两亲性共聚物的平均分子量可为200-28，000，其中以300-16，000为优选，300-8，000为最优选。两亲性共聚物中聚酯与聚乙二醇的重量比可为1-15:15-1，但以l-9:9-l为优选，以1-6:8-l为最优选。两亲性共聚物的凝胶化温度，即变为不流动凝胶的温度，可为3(TC-4(TC，以35'C-38。C为优选，以36。C-37.5。C为最优选。本发明中新生血管抑制剂选自下列之一或组合SU5416、SU6668、TNP-470、阿仑单抗(Campath，Alemtuzumab)、阿西替尼(Axitinib)、艾布里托(Zevalin，Ibritumomab)、贝伐单抗(阿瓦斯汀，Avastin，Bevacimab)、伯舒替尼(Bosutinib，SKI-606)、达沙替尼(sprycel，dasatinib)、厄罗替尼(特罗凯，Erlotinib，Tarceva，埃罗替尼)、凡德他尼(Vandetanib)、吉非替尼(易瑞沙，Gefitinib)、卡纽替尼(canertinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、来妥替尼(Lestaurtinib)、雷帕霉素(Rapamycine)、利妥昔单抗(美罗华，Rituxan，Rituximab)、马立马司他(Marimastat)、麦罗塔单抗(Mylotarg，Gemtuzumabozogamicin)、马赛替尼(Masitinib)、伏他拉尼(Vatalanib)、莫立替尼(Mubritinib)、坦度替尼(Tandutinib)、尼罗替尼(nilotinib)、尼拉替尼(Neratinib)、巾白尼单抗(Vectibix，Panitum丽b)、培立替尼(Pelitinib)、替拉替尼(Telatinib)、曲妥珠单抗(Herc印tin，Trastuzumab)、赛来昔布(西乐葆，Celebrex)、罗非昔布(Refecoxib)、舍予尼替尼(sunitinib，sutent)、索拉非尼(sorafenib)、塔其jf托单抗(Tositumomab)、恩多斯塔汀(Endostain)、恩吉斯塔汀(Engiostatin)、特斯托单抗(Bexxar，Tositumomab)、替匹法尼(Tipifarnib)、西罗莫司(Sirolimus)、西妥昔单抗(Erbitux，Cetuximab)、甲磺酸伊马替尼(Ematinibmesylate)、来夷卩度胺(Lenalidomide)、沙利度胺(Thalidomide)。以上血管抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。新生血管抑制剂在缓释凝胶中的含量为O.01%-40%，以1%-30%为佳，以2%-20%为最佳，以上均为重量百分比。上述司汀类药物包括阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯达莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、ca歷stine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、力口莫司汀(Galamustine,GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，环己亚硝脲，罗氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲环亚硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、泼尼莫司fT(Prednimustine)、乌拉莫司fT(Uramustine，UracilMustard)、萨莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)中的一禾中或其组合。以上司汀类药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。上述司汀类药物优选洛莫司汀、尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀。上述司汀类药物在缓释剂中的重量百分比从O.1%-40%，以1%-30%为佳，以3%-20%为最佳血管抑制剂和司汀类药物的重量百分比可从l:1-99到1-10:1。两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1200-1600，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4-6:1。新生血管抑制剂和/或司汀类药物及缓释凝胶的包装及应用取决于生产工艺和临床应用要求。新生血管抑制剂和/或司汀类药物与缓释凝胶可单独或组(混)合包装。组合包装指单独生产并分装后储存在统一个包装盒内，而混合包装指新生血管抑制剂和/或司汀类药物均匀分散于缓释凝胶中。局部放置(或注射)的新生血管抑制剂和/或司汀类药物也可用于对化疗和放射治疗的增效，特别是与局部应用的放射粒子联合应用，如，但不限于，碘131、碘121、碘125等。缓释凝胶注射剂的制备有多种方法，以下方法为举例说明而非限制本发明。方法一将一定量的两亲性共聚物制与溶液混合制成可注射性水凝胶，然后与一定量的新生血管抑制剂和/或司汀类药物混合成为抗癌缓释凝胶注射剂，即先成胶后成药模式。此种方法较适合易于水解变性的药物。与新生血管抑制剂和/或司汀类药物的混合可在生产车间完成，也可将其单独分装运输储存，在临床应用前完成。在生产车间完成有利于医护人员操作。所制成的抗癌缓释凝胶注射剂在-l(TC或以下可储存l-2年。若在临床应用前进行新生血管抑制剂和/或司汀类药物与可注射性水凝胶的混合，最好在注射前1到3天完成并储存在低温最好冷冻状态，使用前升温复溶后使用。两亲性共聚物在注射性水凝胶中的含量可为5%到40%，但以10%到30%为优选，15%到28%为最优选。方法二先将一定量的新生血管抑制剂和/或司汀类药物制成药物注射液，然后与一定量的两亲性共聚物混合成为抗癌缓释凝胶注射剂，即先成液后成药模式。此种方法较适用于水溶性差但稳定性好的药物。与两亲性共聚物的混合可在生产车间完成，也可将其单独分装运输储存，在临床应用前完成。若在临床应用前进行混合，最好在注射前1到3天完成并储存在低温最好冷冻状态，使用前升温复溶后使用。两亲性共聚物在注射性水凝胶中的含量可为5%到40%，但以10%到30%为优选，15%到28%为最优选。方法三先将一定量的两亲性共聚物与一定量的新生血管抑制剂和/或司汀类药物混合，然后加溶媒制成抗癌缓释注射剂。凝胶过程可在生产车间完成，也可将两亲性共聚物与新生血管抑制剂可单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加溶媒。若在临床应用前加溶媒，最好在注射前充分混合并储存在低温最好冷冻状态，使用前升温复溶后使用。具体而言，抗癌缓释注射剂的制备方法选自下列之一(1)先用溶媒配制两亲性共聚物水溶液，然后加入一定量的新生血管抑制剂，溶解混匀后成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-icrc或以下储存备用。应用前复溶、体内注射；(2)分别配制两亲性共聚物水溶液和新生血管抑制剂，单独分装储存，注射前将两亲性共聚物水溶液和新生血管抑制剂充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；(3)先配制新生血管抑制剂制成药物注射液，然后与一定量的两亲性共聚物混合成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-l(TC或以下储存备用。应用前复溶后体内注射；(4)分别配制新生血管抑制剂水溶液和两亲性共聚物，单独分装储存，在注射前将新生血管抑制剂水溶液和两亲性共聚物充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；(5)将一定量的两亲性共聚物与一定量的新生血管抑制剂混合，然后加溶媒制成抗癌缓释注射剂。储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；或(6)将一定量的两亲性共聚物与一定量的新生血管抑制剂混合，单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加溶媒充分混合并储存在低温至冷冻状态，使用前升温复溶后使用。以上方法只是用于说明而非限制本发明。缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备。然而药物的种类与含量以及两亲性共聚物的组成与单体的重量比是决定缓释注射剂的凝胶化温度和药物释放行为的关键因素，须经大量试验和创造性劳动才可获得。缓释凝胶的黏度为20cp-3000cp(5。C-3(TC时)，优选100cp-2000cp(5°C-30°C时)，最优选lOOcp-1000cp(5。C-30。C时)。本发明还发现，当缓释凝胶中加入甘露醇、山梨醇等物质时，凝胶化温度和药物释放速度可以发生一定程度的变化，此类可调节药物释放速度或凝胶化温度的物质称为调节剂。缓释凝胶中可加入的调节剂可为，但不限于，各种糖或盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶中的一种或其组合。调节剂可为其它药用辅料，如但不限于，充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。其在缓释凝胶中的重量比可为0.01%-15.0%，因具体需要而定。本发明中可用的新生血管抑制剂和/或司汀类药物很多，但优选如下(1)0.1。/。-40。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、雷帕霉素、利妥昔单抗、马立马司他、麦罗塔单抗、马赛替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠单抗、赛来昔布、罗非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯托单抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯托单抗、替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、甲磺酸伊马替尼、来那度胺或沙利度胺；(2)1%-40%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀；(3)0.1%-10。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、雷帕霉素、利妥昔单抗、马立马司他、麦罗塔单抗、马赛替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠单抗、赛来昔布、罗非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯托单抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯托单抗、替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、甲磺酸伊马替尼、来那度胺或沙利度胺与1%-40%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀的组合；(4)10。/。-20。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、雷帕霉素、利妥昔单抗、马立马司他、麦罗塔单抗、马赛替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠单抗、赛来昔布、罗非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯托单抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯托单抗、替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、甲磺酸伊马替尼、来那度胺或沙利度胺与10%-20%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀的组合；或(5)20%-30。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、雷帕霉素、利妥昔单抗、马立马司他、麦罗塔单抗、马赛替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠单抗、赛来昔布、罗非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯托单抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯托单抗、替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、甲磺酸伊马替尼、来那度胺或沙利度胺与5%-15%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀的组合。缓释注射剂的给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤床、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、血管栓塞、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述脏器的肿瘤可为不同的病理类型，淋巴结的淋巴结的肿瘤分为何杰金淋巴结瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌等，脑肿瘤包括胶质瘤等。然而常见的肿瘤包括脑肿瘤、脑胶质瘤、肾癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌等实体肿瘤。除上述原发肿瘤外，其在大脑、中枢神经系统、脊髓、脊柱、肾脏、肾上腺、肝、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠等处的转移瘤也使本发明的适应症。缓释注射剂可用于肿瘤切除术后，可有效控制残存瘤细胞，因而可控制术后复发；可用于各种原因不能手术切除的病人；可用于控制转移病灶，如淋巴结等；用于晚期病人；控制晚期并发症；与其抗癌药物或方法联合，如局部注射的的抗癌药物与其它途径给药的化疗药物的联合、与放疗或免疫治疗的联合。新生血管抑制剂的临床应用剂量取决于病人的具体情况，包括年龄、体重、性别、肿瘤类型、肿瘤部位、肿瘤大小及数目、治疗经历。可从0.01到1000mg/kg体重，以0.l-800mg/kg为优选，0.l-500mg/kg为最优选。对于以临床可全身给药的原料药制成的缓释凝胶注射剂，其用药总量可为其静脉用药最大耐受量的数倍甚至数十倍。本发明所制的缓释注射剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必须严格按照有关标准。本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20。C-3(TC时)，优选lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC时)，最优选1500cp-3000cp(20。C-3(TC时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20。C-3(TC时)，优选20cp-650cp(20°C-30°C时)，最优选60cp-650cp(20。C-30。C时)。通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述具体实施例方式本发明抗癌缓释注射剂可用下列方法和步骤制备(1)先用溶媒配制两亲性共聚物水溶液，然后加入一定量的抗癌有效成分(新生血管抑制剂和/或司汀类药物)，溶解混匀后成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-l(TC或以下储存备用。应用前复溶、体内注射；(2)分别配制两亲性共聚物水溶液和抗癌有效成分，单独分装储存，注射前将两亲性共聚物水溶液和抗癌有效成分充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；(3)先配制抗癌有效成分制成药物注射液，然后与一定量的两亲性共聚物混合成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-l(TC或以下储存备用。应用前复溶后体内注射；(4)分别配制抗癌有效成分水溶液和两亲性共聚物，单独分装储存，在注射前将抗癌有效成分水溶液和两亲性共聚物充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；(5)将一定量的两亲性共聚物与一定量的抗癌有效成分混合，然后加溶媒制成抗癌缓释注射剂。储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；或(6)将一定量的两亲性共聚物与一定量的抗癌有效成分混合，单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加溶媒充分混合并储存在低温至冷冻状态，使用前升温复溶后使用以上方法中可加入0-15%的调节剂。上述方法只是用于说明而非局限本发明。其中方法"(1)"为优选。实施例l.将4、2、l和O.5g两亲性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中，然后分别向甲、乙、丙及丁四个容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝胶。两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量为800-1200，占两亲性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为6:1。实施例2.测定实施例l中四种水凝胶的凝胶化温度，结果表明40%和20%的水凝胶的凝胶化温度分别为28。C(40%)和35。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝胶的凝胶化温度10。C-38。C下未测出。实施例3.将4、2、l和O.5g两亲性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中，然后分别向甲、乙、丙及丁四个容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝胶。两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量为1200-1600，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4:1。实施例4.测定实施例3中四种水凝胶的凝胶化温度，结果表明40%和20%的水凝胶的凝胶化温度分别为29。C(40%)和36。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝胶的凝胶化温度10。C-38。C下未测出。以上试验结果表明，当凝胶水溶液浓度低于5%-10%时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30%-40%时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射实施例5.将2.5g两亲性嵌段共聚物(两亲性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量为1500，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为5:1)放入容器中，然后加生理盐水7.5毫升，制得25%共聚物水凝胶。然后平均分装到5个分别盛有400、200、100、20和2mg吉非替尼的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%吉非替尼的抗癌缓释凝胶注射剂。测得其凝胶化温度分别为37.5。C、36°C、35°C、34。C和33。C实施例6.将2.5g两亲性嵌段共聚物(两亲性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量为1500，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为5:1)放入容器中，然后加生理盐水7.5毫升，制得25%共聚物水凝胶。然后平均分装到5个分别盛有400、200、100、20和2mg厄洛替尼的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%厄洛替尼的抗癌缓释凝胶注射剂。测得其凝胶化温度分别为37。C、36.5°C、34°C、33.5。C和32。C实施例7.测定实施例5和6的不同浓度吉非替尼和厄洛替尼的小鼠体内(皮下)释药周期，结果发现20%、10%、5%、1%和0.1%吉非替尼体内释放的平均时间(以血液中可测到时间估计)分别为60士8、55±6、50±6、45±5和40±4天；20%、10%、5%、1%和0.1%厄洛替尼的体内释放的平均时间分别为62士10、50±8、48±6、42±8和38±4天。实施例8.按照方法"(1)"制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例l-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂还包括下列之一(1)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.005%-30%凡德他尼或尼莫司汀；(2)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.05%-30%西罗莫司或卡莫司汀；(3)12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.05%-30%来那度胺或福莫司汀；(4)12%-26%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%吉非替尼或福莫司汀；(5)11%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%拉帕替尼或伏他拉尼；(6)12%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%培立替尼或沙利度安；(7)10%-32%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%福莫司汀或伊马替尼；(8)13%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-25%加莫司汀或达萨替尼；(9)14%-29%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-20%尼莫司汀或卡那替尼；(10)12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.2%-22%索拉非尼或卡莫司汀；(11)15%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.25%-25%加莫司汀或帕尼托马；(12)10%-32%的嵌段共聚物水溶液，含O.5n/。-25y。马立马司他或SU5416;(13)11%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.75。/。-25。/。SU6668或萨莫司汀；(14)9%-32%的嵌段共聚物水溶液，含P/。-28y。TNP-470或雷莫司汀；(15)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%卡莫司汀或厄洛替尼；(16)10%-25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-18%尼莫司汀或替匹法尼；(17)10%-20%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%拉帕替尼或雌莫司汀；(18)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%达萨替尼或雌莫司汀；(19)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%吉非替尼或卡莫司汀；或(20)15%-25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%卡莫司汀或苏尼替尼。上述抗癌缓释凝胶注射剂的凝胶化温度为32。C-37.5。C，动物体内释放时间为2-8周。当凝胶水溶液浓度低于5%-12%时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30%-40%时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射。以上两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为IOOO，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为6:1。实施例9按照方法"(1)"制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例l-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂还包括下列之一(1)20%-25%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%卡莫司汀或替匹法尼；(2)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--10%西罗莫司或尼莫司汀；(3)20%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%来那度胺或卡莫司汀；(4)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%卡莫司汀或厄洛替尼；(5)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%拉帕替尼或伏他拉尼；(6)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%培立替尼或尼莫司汀；(7)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%卡莫司汀或伊马替尼；(8)18%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%雷莫司汀或萨莫司汀；(9)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%苯达莫司汀或卡那替尼;(10)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含O.6%-20%洛莫司汀或苏尼替尼；(11)16%--26%的嵌段共聚物水溶液，含2%-20%雷莫司汀或加莫司汀；(12)16%--30%的嵌段共聚物水溶液，含5G/。-25y。苯达莫司汀或SU5416;(13)16%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5y。-20y。SU6668或福莫司汀；(14)16%--25%的嵌段共聚物水溶液，含10%-20%甲基洛莫司汀；(15)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%吉非替尼或厄洛替尼；(16)18%--25%的嵌段共聚物水溶液，含2%-18%凡德他尼或尼莫司汀；(17)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%拉帕替尼或培立替尼；(18)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-10%达萨替尼或福莫司汀；(19)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%吉非替尼或尼莫司汀；或(20)18%--25%的嵌段共聚物水溶液，含5%-10%索拉非尼或司莫司汀。上述抗癌缓释凝胶注射剂的凝胶化温度为32。C-37.5。C，动物体内释放时间为2-8周。当凝胶水溶液浓度低于5%-12%时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30%-40%时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射。以上两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1500，占两亲性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4:1。实施例IO.按照方法"(1)"制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例l-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂的含药浓度、成分组成和重量百分比如下(1)lmg凡德他尼和10mg尼莫司汀、300mg两亲性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)10mg西罗莫司和尼莫司汀、280mg两亲性嵌段共聚物和720ul蒸馏水配制而成；(3)20mg来那度胺或尼莫司汀、250mg两亲性嵌段共聚物和750ul生理盐水配制而成；(4)40mg吉非替尼或卡莫司汀、230mg两亲性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成；(5)50mg拉帕替尼和卡莫司汀、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液配制而成；(6)70mg培立替尼或尼莫司汀、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul生理盐水配制而成；(7)5mg卡莫司汀和伊马替尼、280mg两亲性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水配制而成；(8)lmg尼莫司或达萨替尼、260mg两亲性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸馏水配制而成；(9)3mg阿瓦斯丁或卡那替尼、230mg两亲性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理盐水配制而成；(10)5mg尼莫司或苏尼替尼、200mg两亲性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(11)8mg索拉非尼、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul磷酸盐缓冲液配制而成；(12)10mg马立马司他和SU5416、200mg两亲性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理盐水配制而成；(13)12.5mgSU6668和洛莫司汀、230mg两亲性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理盐水配制而成；(14)12.5mg洛莫司汀和索拉非尼、200mg两亲性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水配制而成；(15)20m尼莫司汀和厄洛替尼、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液配制而成；(16)50mg凡德他尼和替匹法尼、200mg两亲性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理盐水配制而成；(17)100mg拉帕替尼和卡莫司汀、230mg两亲性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理盐水配制而成；(18)150mg达萨替尼和尼莫司汀、230mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(19)200mg吉非替尼或卡莫司汀、220mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760咖l磷酸盐缓冲液配制而成；或(20)250mg索拉非尼和福莫司汀、250mg两亲性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理盐水配制而成。以上两亲性嵌段共聚物为聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量为800-1200，占两亲性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4-6:1。研究表明，上述抗癌缓释凝胶注射剂的凝胶化温度为3(TC-37。C，动物体内释放时间为2-8周。实施例ll.按照方法"(1)"制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例l-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂还包括如下含药浓度、成分组成和重量百分比(1)300mg两亲性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成的缓释凝胶，含5%卡莫司汀或尼莫司汀与1%阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼或吉非替尼的组合；(2)280mg两亲性嵌段共聚物和720ul蒸馏水配制而成的缓释凝胶，含10%卡莫司汀或尼莫司汀与5%卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、雷帕霉素、利妥昔单抗、马立马司他、麦罗塔单抗、马赛替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗或培立替尼的组合；(3)250mg两亲性嵌段共聚物和750ul生理盐水配制而成的缓释凝胶，含15%卡莫司汀或尼莫司汀与10%坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠单抗、赛来昔布、罗非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯托单抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀或特斯托单抗的组合；(4)230mg两亲性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成的缓释凝胶，含20%卡莫司汀或尼莫司汀与5%替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、甲磺酸伊马替尼、来那度胺或沙利度胺的组合；(5)300mg两亲性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成的缓释凝胶，含2%卡莫司汀或尼莫司汀与2%阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼或吉非替尼的组合；(6)280mg两亲性嵌段共聚物和720ul蒸馏水配制而成的缓释凝胶，含1%卡莫司汀或尼莫司汀与0.5%卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、雷帕霉素、利妥昔单抗、马立马司他、麦罗塔单抗、马赛替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗或培立替尼的组合；(7)250mg两亲性嵌段共聚物和750ul生理盐水配制而成的缓释凝胶，含1%卡莫司汀或尼莫司汀与O.1%坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠单抗、赛来昔布、罗非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯托单抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀或特斯托单抗的组合；或(8)230mg两亲性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成的缓释凝胶，含O.5%卡莫司汀或尼莫司汀与0.05%替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、甲磺酸伊马替尼、来那度胺或沙利度胺的组合。研究表明，上述抗癌缓释凝胶注射剂的凝胶化温度为3rC-37.5'C，动物体内释放时间为3-8周。当凝胶水溶液浓度低于5%-12%时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30%-40%时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射。两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1000-1800为宜，以1200-1600为优选，占两亲性嵌段共聚物重量的14%到18%为宜，以15%-16%为优；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为6-9:1。抗癌缓释凝胶注射剂的治疗效果可通过如下试验和治疗实施例进一步说明实施例12、含新生血管抑制剂和司汀类药物(缓释注射剂)的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X1()5个胰腺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表l)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>9(6)新生血管抑制剂+福莫司汀18±4.4〈0.00110(6)新生血管抑制剂+苯达莫司汀20±4.0〈0.001以上结果表明，新生血管抑制剂(拉帕替尼)及所用司汀类药物(卡莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀、苯达莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。实施例13、新生血管抑制剂和司汀类药物(缓释注射剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括脑肿瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将新生血管抑制剂(吉非替尼)和司汀类药物按IOyg/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。表2瘤细胞吉非替尼尼莫司汀福莫司汀苯达莫司汀吉非替尼+尼莫司汀吉非替尼+福莫司汀吉非替尼+苯达莫司汀CNS56%52%64%60%90%84%84%C652%64%64%60%90%88%92%SA46%62%56%62%86%90%90%BC44%64%54%64%88%86%80%BA48%60%62%66%82%84%90%LH54%58%62%52%90%88%86%PAT58%50%60%52%90%88%86%以上结果表明，所用新生血管抑制剂(吉非替尼)及司汀类药物(尼莫司汀、福莫司汀、苯达莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。实施例14、新生血管抑制剂及司汀类药物(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释剂经瘤内注射。司汀类药物剂量均为5mg/kg，新生血管抑制剂剂量为15mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以上结果表明，所用新生血管抑制剂(雷帕霉素)及司汀类药物(卡莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀、苯达莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。实施例15、新生血管抑制剂和司汀类药物(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个脑肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(新生血管抑制剂或司汀类药物)和联合治疗组(新生血管抑制剂和司汀类药物)。药物经瘤内注射。司汀类药物剂量均为5mg/kg，新生血管抑制剂剂量为25mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以上结果表明，所用新生血管抑制剂(培立替尼)及司汀类药物(苯达莫司汀、洛莫司汀、萨莫司汀、雷莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。实施例16、新生血管抑制剂和司汀类药物(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X1()5个肺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。司汀类药物剂量均为2.5mg/kg，新生血管抑制剂剂量为20mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以上结果表明，所用新生血管抑制剂(达萨替尼)及冗汀类药物(洛莫司汀、萨莫司汀、雷莫司汀、雌莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。实施例17、新生血管抑制剂和司汀类药物的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X1()5个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释剂经瘤内注射。司汀类药物剂量均为25mg/kg，新生血管抑制剂剂量为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>以上结果表明，所用新生血管抑制剂(替匹法尼)及司汀类药物(苯达莫司汀、洛莫司汀、萨莫司汀、雷莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。实施例18、含新生血管抑制剂和司汀类药物(缓释注射剂)的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表7)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。卡莫司汀剂量为2mg/kg，其余均为O.lmg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表7)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>9(6)SU5416+卡莫司汀18±4.0〈0.00110(6)SU6668+卡莫司汀26±4.2〈0.001以上结果表明，卡莫司汀与新生血管抑制剂(阿仑单抗、艾布里托、SU5416、SU6668)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。实施例19、含新生血管抑制剂和司汀类药物的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个脑肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表8)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。卡莫司汀剂量为4mg/kg，其余均为O.5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表8)。表8试验组(n)所受治疗肿瘤体积(cm"5)P值1(6)对照64±112(6)卡莫司汀40±6〈0.053(6)贝伐单抗52±8.0〈0.054(6)伯舒替尼46±6.2〈0.055(6)达沙替尼48±7.2〈0.016(6)厄罗替尼42±8.2〈0.017(6)贝伐单抗+卡莫司汀26±5.6〈0.0018(6)伯舒替尼+卡莫司汀20±5.0〈0.0019(6)达沙替尼+卡莫司汀22±4.0〈0.00110(6)厄罗替尼+卡莫司汀16±3.2〈0.001以上结果表明，卡莫司汀与新生血管抑制剂(贝伐i糸抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。实施例20、含新生血管抑制剂和司汀类药物的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个脑肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表9)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。卡莫司汀剂量为6mg/kg，其余均为1.5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表9)。25表9试验组(n)所受治疗肿瘤体积(cm"5)P值1(6)对照60±142(6)卡莫司汀30±6〈0.053(6)凡德他尼44±8.8〈0.054(6)吉非替尼42±8.2〈0.055(6)卡纽替尼46±7.8〈0.016(6)拉帕替尼50±8.8〈0.017(6)凡德他尼+卡莫司汀22±5.6〈0.0018(6)吉非替尼+卡莫司汀24±5.8〈0.0019(6)卡纽替尼+卡莫司汀20±4.0〈0.00110(6)拉帕替尼+卡莫司汀18±3.2〈0.001以上结果表明，卡莫司汀与新生血管抑制剂(凡德他尼、吉非替尼、卡纽替尼、拉帕替尼)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。实施例21、含新生血管抑制剂和司汀类药物的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个肾癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表IO)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。卡莫司汀剂量为8mg/kg，其余均为2.5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表IO)。表10试验组(n)所受治疗肿瘤体积(cm"5)P值1(6)对照54±142(6)卡莫司汀32±8〈0.053(6)麦罗塔单抗44±8.8〈0.054(6)马赛替尼42±8.2〈0.055(6)坦度替尼46±7.8〈0.016(6)帕尼单抗48±8.8〈0.017(6)麦罗塔单抗+卡莫司汀26±5.6〈0.0018(6)马赛替尼+卡莫司汀18±5.8〈0.001<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>以上结果表明，卡莫司汀与新生血管抑制剂(麦罗塔单抗、马赛替尼、坦度替尼、帕尼单抗)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。实施例22、含新生血管抑制剂和司汀类药物的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个卵巢癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表ll)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。卡莫司汀剂量为10mg/kg，其余均为2mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表ll)。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>以上结果表明，卡莫司汀与新生血管抑制剂(舒尼替尼、索拉非尼、替匹法尼、西罗莫司)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。实施例23、含新生血管抑制剂和司汀类药物的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个卵巢癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表12)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。卡莫司汀剂量为lmg/kg，其余均为0.2mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表12)。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>以上结果表明，卡莫司汀与新生血管抑制剂(舒尼替尼、索拉非尼、替匹法尼、西罗莫司)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。总之，所用新生血管抑制剂及各种司汀类药物单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用，各种司汀类药物单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时也可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为新生血管抑制剂和/或任意一种或数种司汀类药物的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释凝胶注射剂克服了现有技术的不足，具有意想不到的效果。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制本发明所公开和保护的内容见权利要求。权利要求1.一种抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于抗癌缓释凝胶注射剂含抗癌有效量的抗癌有效成分、两亲性嵌段共聚物、溶媒和一定量的药物释放调节剂；其中，两亲性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有温度敏感的凝胶化特性，在低于体温的环境中为可流动性液体，在热血动物体内可自动转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，后者能将所含抗癌有效成分在肿瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度数周到数月；抗癌缓释注射剂的黏度为10cp-3000cp(5℃-30℃时)，其中，抗癌有效成分为新生血管抑制剂和/或司汀类药物；两亲性嵌段共聚物选自聚乳酸聚乙二醇聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物聚乙二醇乙交酯丙交酯、聚乙二醇聚乳酸聚乙二醇或聚乙二醇乙交酯丙交酯聚乙二醇；溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、细胞培养液，体液、组织液、缓冲液、磷酸盐缓冲液。其中，溶媒在两亲性嵌段共聚物与溶媒组成的水凝胶中的百分比为60％99％；药物释放调节剂选自甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶中的一种或其组合，药物释放调节剂在缓释注射剂的重量百分比为0-15％。2.根据权利要求l所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于聚乳酸或乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量选自500-5000、5000-20000、20000-30000;乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯与丙交酯的摩尔比选自10-15:1、5-10:l或l-5:1;聚乙二醇的平均分子量选自200-2000、2000-10000、10000-20000。3.根据权利要求l所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于新生血管抑制剂和司汀类药物的重量比为l:1-99到1-10:1。4.根据权利要求l所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于抗癌缓释凝胶注射剂的抗癌有效成分为(1)0.1%-40%的新生血管抑制剂；(2)1%-40%的司汀类药物；(3)0.1%-10%的新生血管抑制剂与1%-40%的司汀类药物的组合；(4)10%-20%的新生血管抑制剂与10%-20%的司汀类药物的组合；或(5)20%-30%的新生血管抑制剂与5%-15%的司汀类药物的组合。两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为l，200-1，400，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量选自5，000-8，000，乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4:1。以上均为重量百分比。5.根据权利要求l所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于抗癌缓释凝胶注射剂的抗癌有效成分为(1)0.1%-40%的新生血管抑制剂；(2)1%-40%的司汀类药物；(3)0.1%-10%的新生血管抑制剂与1%-40%的司汀类药物的组合；(4)10%-20%的新生血管抑制剂与10%-20%的司汀类药物的组合；或(5)20%-30%的新生血管抑制剂与5%-15%的司汀类药物的组合。两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1400-1600，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量选自8，000-10，000，乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为5-6:1。以上均为重量百分比。6.根据权利要求l、3、4和5中所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于新生血管抑制剂主要选自SU5416、SU6668、TNP-470、阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、雷帕霉素、利妥昔单抗、马立马司他、麦罗塔单抗、马赛替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠单抗、赛来昔布、罗非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯托单抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯托单抗、替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、甲磺酸伊马替尼、来那度胺和沙利度胺的一种或其组合。7.根据权利要求l、3、4和5中所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于司汀类药物选自阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀之一或其组合。权利要求8根据权利要求l所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于所述抗癌缓释凝胶注射剂的抗癌有效成分为(1)0.1%-40。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、雷帕霉素、利妥昔单抗、马立马司他、麦罗塔单抗、马赛替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠单抗、赛来昔布、罗非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯托单抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯托单抗、替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、甲磺酸伊马替尼、来那度胺或沙利度胺；(2)1%-40%的卡莫司汀或尼莫司汀；或(3)0.1%-30。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、雷帕霉素、利妥昔单抗、马立马司他、麦罗塔单抗、马赛替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠单抗、赛来昔布、罗非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯托单抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯托单抗、替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、甲磺酸伊马替尼、来那度胺和沙利度胺与1%-30%的卡莫司汀或尼莫司汀的组合；两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1400，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量选自5，000，乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4:1。以上方法中可加入0-15%的甘露醇，以上均为重量百分比。权利要求9根据权利要求l所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于所述抗癌缓释凝胶注射剂的抗癌有效成分为(1)0.1%-20。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、雷帕霉素、利妥昔单抗、马立马司他、麦罗塔单抗、马赛替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠单抗、赛来昔布、罗非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯托单抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯托单抗、替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、甲磺酸伊马替尼、来那度胺或沙利度胺；(2)3%-20%的卡莫司汀或尼莫司汀；或(3)0.1%-20。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、雷帕霉素、利妥昔单抗、马立马司他、麦罗塔单抗、马赛替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、帕尼单抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠单抗、赛来昔布、罗非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯托单抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯托单抗、替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、甲磺酸伊马替尼、来那度胺和沙利度胺与1%-20%的卡莫司汀或尼莫司汀的组合。两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1500，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量选自8，000，乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为6:1。以上均为重量百分比。以上方法中可加入O-15%的山梨醇。权利要求IO根据权利要求l所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于抗癌缓释凝胶注射剂用于制备治疗癌为源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤的药物制剂，包括脑肿瘤、脑胶质瘤、肾癌、肝癌、胆囊癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、何杰金淋巴结瘤、非何杰金氏淋巴瘤，非小细胞肺癌。全文摘要一种缓释凝胶注射剂含SU5416、SU6668、阿仑单抗、阿西替尼、艾布里托、贝伐单抗、伯舒替尼、达沙替尼、厄罗替尼、凡德他尼、吉非替尼、拉帕替尼、来妥替尼、舒尼替尼、索拉非尼、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯托单抗、替匹法尼、西罗莫司、西妥昔单抗、伊马替尼、来那度胺或沙利度胺等血管抑制剂和或卡莫司汀或尼莫司汀、两亲性嵌段共聚物和溶媒，该剂的混合物具有温度敏感的凝胶化特性，在室温下为可流动性液体，在热血动物体内可自动转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶。该剂在肿瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度数周到数月，既能杀伤肿瘤细胞又能有效抑制肿瘤血管，降低药物全身毒性，并可增强化疗及放疗(尤其放射粒子)的治疗效果。文档编号A61P35/00GK101283974SQ20081030183公开日2008年10月15日申请日期2008年5月30日优先权日2008年5月30日发明者侯洪涛,颖陈申请人:济南基福医药科技有限公司