专利名称：改善下肢截肢手术的预后的治疗剂的制作方法
改善下肢截肢手术的预后的治疗剂
技术领域：
本发明涉及改善下肢截肢手术的预后的治疗剂，具体地说，本发明
涉及含有前列腺素E1衍生物AS-013为有效成分的、改善因严重末梢动 脉闭塞症(重症末梢動脈閉塞症(severe peripheral arterial disease))而实施
的下肢截肢手术的预后的治疗剂。
背景技术：
近年，由于饮食的欧美化，因动脉硬化或糖尿病而发生闭塞性动脉 硬化症的患者越来越多。得上闭塞性动脉硬化症，则血流障害加重，导 致出现明显的疼痛、难治性溃疡以及坏死等重症化(严重下肢缺血)，曰常 生活变得困难，生活品质下降。对于重症化的闭塞性动脉硬化症患者， 若不采取适当的治疗，对其放任不理，则以后可能需要截下肢、截足趾， 有时还很可能导致死亡。
末梢动脉闭塞症的重症例的预后差，有时不得已要下肢截肢。下肢 截肢手术包括在膝盖上方进行截肢的大腿截肢(AKA: Above Knee Amputation)以及在膝盖下方进行截肢的小腿截肢(BKA: Below Knee Amputation),而大腿截肢手术的成功率为23.6%、小腿截肢手术的成功 率为36.3%，可以说这样的手术成绩十分差。其原因是手术后由于下肢缺 血而导致的死亡例多。所以，如果能改善下肢截肢手术后的下肢缺血， 则能使死亡例减少，改善、维持ADL(日常生活活动)。
末梢动脉闭塞症发生重症化后，下肢开始坏死，需要进行小腿截肢 手术。另外，其中30%的患者的截肢部位进一步坏死，儿个月后需要进 行大腿截肢手术。另外据称，接受了大腿截肢手术的患者中，50%的患者 由于下肢缺血的原因而死亡。因而，小腿截肢手术后使截肢部位不缺血 对于患者的预后有很大的影响。而下式(I):
化2
所示的AS-013是PGE1的前药，其对前列腺素E1(PGE1)进行了酯 化，提高了脂溶性，该化合物是按照在体内能高效转换为PGE1来设计 的(专利文献1)。
AS-013是PGE1的前药，所以已知其具有PGE1所具有的血管扩张 作用、血小板凝集作用以及慢性动脉闭塞症的治疗作用等。另外，还已 知AS-013具有促进血管新生的作用(专利文献2)。另一方面，还公开了 AS-013对严重四肢缺血(critical leg ischemia)无效(非专利文献1)。
如上所述，迄今尚不知道AS-013作为改善因严重末梢动脉闭塞症而 实施的下肢截肢手术的预后的治疗剂是有效的。
但是，本发明的发明人等新发现了该AS-013是改善因严重末梢动脉 闭塞症而实施的下肢截肢手术的预后的治疗剂，从而完成了本发明。专利文献1日本专利第2849608号公报专利文献2国际公开W01999/9992号公报非专利文献1JOURNAL OF VASCULAR SURGERY Vol.43, No.4 752-759, April 200
发明内容
因而，鉴于上述现状，本发明的课题是提供一种以AS-013为有效成 分的治疗剂，其改善了因严重末梢动脉闭塞症而实施的下肢截肢手术的 预后。
为了解决所述课题，本发明的基本方式是以上述式(I)所示的前列腺 素E1(PGE1)衍生物AS-013(以下简记为"AS-013")为有效成分的治疗齐IJ，
其改善了因严重末梢动脉闭塞症而实施的下肢截肢手术的预后。
4更优选是上述下肢截肢手术为小腿截肢手术以及大腿截肢手术时的 治疗剂。
另外，本发明是剂型为注射用制剂的治疗剂，更具体地说，本发明 是注射用制剂为静脉内给药用制剂以及局部给药用制剂的治疗剂。
再者，本发明是注射用制剂为在脂肪粒子中包埋有AS-013的脂质体 制剂的治疗剂。
本发明是一种治疗剂，其对于末梢动脉闭塞症重症化而不得不下肢 部截肢的患者来说，通过改善术后的缺血状态来改善术后的预后，改善 ADL(日常生活活动)，进而减少患者的死亡。下肢截肢手术包括在膝盖上 方进行截肢的大腿截肢(AKA: Above Knee Amputation)和在膝盖下方进行 截肢的小腿截肢(BKA: Below Knee Amputation),本发明提供的治疗剂对 大腿截肢和小腿截肢的术后状态的改善均有效。
另外，本发明的改善下肢截肢手术的预后的治疗剂以前列腺素 El(PGEl)的前药AS-013为有效成分，将AS-013制成静脉内给药用制剂、 局部给药用制剂等注射用制剂进行给药。另外，本发明的注射用制剂优 选以在脂肪粒子中包埋AS-013的脂质体制剂的形式给药，AS-013与局 部的亲和性、向局部的集聚性优异，而且作用的持续性优异。
具体实施例方式
本发明提供的改善下肢截肢手术的预后的治疗剂中使用的AS-013 与曰本专利第2849608号公报(专利文献l)中记载的9-丁羰氧基 -lloc,15S- 二羟基前歹lj腺素-8,13E- 二烯-1-酸丁酯 (butyl-9-butylcarbonyloxy-11 alpha, 15S-dihydroxyprosta-8,13E-dien-1 -oate)
同义，可以通过该公报所记载的方法进行制造。
另外，使AS-013包埋在脂肪粒子中的脂质体制剂是使用植物油和乳 化剂制造的，具体地说，可以按照日本专利第2849608号公报记载的方 法进行制造。
作为可以使用的植物油，使用大豆油、橄榄油、芝麻油、小麦胚芽 油、菜籽油、红花籽油(寸7 ， 7—油)、棉籽油、红花油等，优选使用精制大豆油、橄榄油。
作为乳化剂，使用精制蛋黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂、精制羊毛脂、 山梨聚糖脂肪酸酯、角鲨烯等，优选使用精制蛋黄卵磷脂。
包埋有AS-013的脂质体制剂是脂肪粒子，其粒径优选为100 250pm，从向血管壁的寻靶作用的方面出发，特别优选150 200|am。
作为本发明的治疗剂的给药方法，以治疗为目的时，对患者每日1 次到每周1次给予5 60吗AS-013持续3到8周，优选根据患者的症状、 重症程度等选择最佳的给药量、给药时间进行治疗。
本发明的治疗剂是以静脉内给药用或局部给药用的注射用制剂的形 式提供的，这些注射用制剂是通过向在脂肪粒子中包埋有AS-013的脂质 体制剂中加入生理食盐水来制备的，并可以根据需要添加悬浮剂、乳化 剂、增溶剂、分散剂、缓冲剂、稳定剂等。
对于如此得到的在脂肪粒子中包埋有AS-013的本发明的脂质体制 剂，其对小腿截肢或大腿截肢的患者的效果如下进行测定测定给药后 的截肢部的经皮氧分压(TcP02: Transcutaneous oxygen tension),由此测 定截肢部位的血流的改善。实施例
下面，通过对进行了实际的下肢截肢手术的患者给药的试验例(临床 试验例)对本发明进行更具体地说明。
另外，每次给药时，通过动物试验对本发明的AS-013的安全性进行 了充分确认，并且下述记载的临床试验例是实施对患者的知情同意，在 充分说明的基础上，从临床试验对象患者获得同意后进行的试验。
制造例l: AS-013的脂质体制剂的制造法
向500略的AS-013中加入10g精制大豆油和1.2g精制卵黄卵磷脂， 在卯"C用均化器并在9(TC进行加热溶解，在其中加入2.5g日本药局方甘 油和90mL注射用蒸馏水，在9(TC用均化器进行粗乳化，进而将其用 Manton-G肌lin型均化器乳化，由此制作脂肪乳剂(脂质体制剂)。 制造例2: AS-013的脂质体制剂的注射用制剂的制造法 向由制造例1得到的脂质体制剂中加入适量的油酸和氢氧化钠，配制成AS-013的最终浓度为5pg/mL，得到注射用制剂。 试验例l:基于对小腿截肢患者的局部给药的试验例 对于由于严重末梢动脉闭塞症进行了小腿截肢手术的患者(男性，59
岁)给予制造例2中制造的注射用制剂，以AS-013计的给药量为20吗，
每周1次，连续局部给药5周。
需要说明的是，局部给药是向膝下部截肢后在皮肤缝合的部分上的
7处进行注射。
给药后经过1个月后，用经皮氧分压测定器(TCM400 tcp02、 Radiometer America Inc.)测定截肢部位的血流量。其结果如下给药前的 氧分压度为50%，而经5周给药后氧分压度变为90%，完全没有观察到 小腿截肢部的坏死，预后良好，无需大腿截肢。进一步，测定3个月后 的手术部位的血流量，与手术后相比，上升了44%。
试验例2:基于对小腿截肢患者的静脉内点滴给药的试验例
对于由于严重末梢动脉闭塞症进行了小腿截肢手术的患者(男性，55 岁)给予制造例2中制造的注射用制剂，以AS-013计的给药量为20吗， 每周1次，连续静脉内点滴注射给药5周。
给药后经过1个月后，用经皮氧分压测定器(TCM400 tcp02、 Radiometer America Inc.)测定截肢部位的血流量。其结果如下给药前的 氧分压度为60%时，经5周给药后氧分压度变为90%，完全没有观察到 小腿截肢部的坏死，预后良好，无需大腿截肢。进一步，测定3个月后 的手术部位的血流量，与手术后相比，上升了36%。产业上的可利用性
如上所述，本发明提供的改善下肢截肢手术的预后的治疗剂能够改 善由于严重末梢动脉闭塞症而进行下肢截肢手术所产生的截肢部的缺血 状态，能够防止向大腿截肢方向恶化发展，并且能够防止由于大腿截肢 的预后不良导致的患者的死亡，所以其在医疗上的价值非常大。
权利要求
1、一种改善因严重末梢动脉闭塞症而实施的下肢截肢手术的预后的治疗剂，其以下式(I)所示的前列腺素E1衍生物为有效成分化1
2、 如权利要求l所述的治疗剂，其中，下肢截肢手术是小腿截肢手术。
3、 如权利要求1所述的治疗剂，其中，下肢截肢手术是大腿截肢手术。
4、 如权利要求1 3任一项所述的治疗剂，其中，所述治疗剂的剂 型为注射用制剂。
5、 如权利要求4所述的治疗剂，其中，所述注射用制剂是静脉内给 药用制剂或局部给药用制剂。
6、 如权利要求4或5所述的治疗剂，其中，所述注射用制剂是在脂 肪粒子中包埋有权利要求1中的所述前列腺素E1衍生物的脂质体制剂。化1
全文摘要
本发明提供改善下肢截肢手术的预后的治疗剂，其用于改善因严重末梢动脉闭塞症而实施的下肢截肢手术的预后，其以下式(I)所示的前列腺素E1(PGE1)衍生物(AS-013)为有效成分，具体地说，其是静脉内给药用制剂或局部给药用制剂形式的治疗剂，更优选该注射用制剂是在脂肪粒子中包埋了有效成分AS-013的脂质体制剂。
文档编号A61K31/5575GK101622003SQ20088000639
公开日2010年1月6日 申请日期2008年2月19日 优先权日2007年2月28日
发明者村上雅弘, 水岛裕 申请人:日本株式会社Ltt生物医药;北京泰德制药有限公司