专利名称：包含丁丙诺啡和纳美芬的改善的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有与纳美芬组合的丁丙诺啡的药用组合物；并且涉及 丁丙诺啡和纳美芬在所述组合物的制造中的应用以及在临床实践中作为 镇痛药的应用。
背景技术：
虽然阿片样物质对于中度至重度疼痛的处理特别有效，但是其应用 却因令人不适和潜在危险的不良反应而受到限制。这些不良反应可以包 括镇静、呼吸抑制、恶心和胃肠道问题。因此，人们己经为减少不良反 应进行了努力。
有许多阿片样物质，其中一些阿片样物质产生的不良反应比其它阿 片样物质更显著。因此，对镇痛药组合物中所使用的阿片样物质的慎重 选择本身可以降低不良反应的发生率和严重性。 一种特别适宜的阿片样
物质是丁丙诺啡，已经表明丁丙诺啡既具有激动剂的性质(类似吗啡)又具 有拮抗剂的性质，而不会产生显著的生理依赖性。
丁丙诺啡(N-环丙甲基-7[a]-[l-(S)-羟基-l,2,2-三甲基-丙基]6,14-内乙 基桥-6,7，8， 14-四氢去甲东罂粟碱的国际非专利药品名称(International Non-proprietary Name))是不具有在其它阿片类镇痛药中所发现的拟精神 病效应的有效的阿片类部分激动剂镇痛药。然而，丁丙诺啡却具有阿片 样激动剂的典型副作用，例如一些患者出现恶心和呕吐、便秘和呼吸抑 制，尽管它对作为其部分激动剂性质的直接后果的呼吸抑制的效果有限。
人们还进行尝试通过将阿片样物质治疗与其它药物组合从而增强阿 片样物质的镇痛药效果，同时使不良反应的发生率和严重性最小化。
一种方法是向阿片样物质治疗中加入非阿片样物质镇痛药。其基本 原理在于，实现抗伤害感受所需的阿片样物质水平较低，因此可以减少不良反应。
另一种方法是阿片样物质激动剂和低剂量的阿片样物质拮抗剂的共
施用。所述阿片样物质拮抗剂之一是纳美芬((5)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧 -6-亚甲基-吗啡喃-3，14-二醇的国际非专利药品名称)。
在EP 1242087A中，披露了低剂量的纳美芬可以加强和提高胃肠外 和舌下剂型的丁丙诺啡。根据对大鼠的测试，表明丁丙诺啡与纳美芬的 适宜的重量比为12.5:1 22.5:1，优选为15:1 20:1。
发明内容
现在已经进行了人体研究，并且关于作为阿片样物质激动剂的丁丙 诺啡和作为阿片样物质拮抗剂的纳美芬的组合使用己经有了新的发现。 这些新发现拓展了我们对于将为人提供有效镇痛的治疗剂量的理解。
根据本发明的第一方面，提供了一种胃肠外单位剂型或适于经黏膜 或真皮递送的单位剂型的镇痛组合物，该组合物包含丁丙诺啡和一定量 的纳美芬，从而使得被递送到或到达患者血浆的丁丙诺啡与纳美芬的重 量比为22.6:1 40:1。
相信通过相对少量的纳美芬加强了丁丙诺啡的镇痛药作用。
应该理解，此处使用的术语"丁丙诺啡"和"纳美芬"意在涵盖诸 如酯、碱和盐(例如酸加成盐)等简单相关的药用化合物。特别优选的盐是 盐酸盐。然而，此处所述的比例和重量是指丁丙诺啡与纳美芬本身的比 例和重量，而不是指盐、碱或酯的比例和重量。
术语"胃肠外"意在涵盖通过除经消化道之外的任何方式施用组合物。
术语"黏膜(mucosa)"或"黏膜的(mucosal)"意在涵盖任何黏膜性膜 (mucous membrane),并包括口腔黏膜、直肠黏膜、阴道黏膜和鼻黏膜。 术语"真皮"是指非黏膜的皮肤。
施用可以用时数分钟。优选进行至少1分钟，更优选进行至少2分 钟，更优选进行至少3分钟的时间来进行。施用优选进行至多IO分钟， 更优选进行至多7分钟，更优选进行至多5分钟。用于透皮或透黏膜施用的单位剂型可以是例如片剂、膜剂、喷剂、 贴剂、擦入组合物或锭剂。将在第二方面中进一步描述的施用可以包括 优选为所述形式的包含丁丙诺啡和纳美芬的药剂的递送。
透皮施用可涵盖任何模式的通过真皮的施用。透黏膜施用可涵盖任 何模式的通过黏膜的施用，施用位点包括例如阴道黏膜和直肠黏膜，优 选的是口-鼻腔黏膜，例如鼻、喉、口、舌下位点的黏膜。特别优选鼻和 舌下施用。
优选的是，在施用后60分钟内实现丁丙诺啡与纳美芬之间的所限定
的比例在此是指，在施用完成的60分钟内，即，优选在施用完成的60 分钟内的某一时刻实现如上所限定的血浆中的药物比。
优选的组合物包含丁丙诺啡和纳美芬，并使被递送到或到达患者血 浆的丁丙诺啡与纳美芬的重量比为至少X:1(X比1)，其中X是23，优选 是24，更优选是25。
优选的组合物包含丁丙诺啡和纳美芬，使得被递送到或到达患者血 浆的所提供的丁丙诺啡与纳美芬的重量比为不大于Y:1(Y比1)，其中Y 是36，优选是32，更优选是30。
令人惊讶的是，已经发现，即使本发明中所使用的纳美芬相对于丁 丙诺啡的水平较低，纳美芬也能加强丁丙诺啡的激动剂作用。另外，通 过使用纳美芬，可以使丁丙诺啡的不良反应和/或滥用减到最小。 一项惊 人的发现是，丁丙诺啡与纳美芬的比例为25:1以上，例如为30:1特别有 效。
组合物可以包含胃肠外单位剂型，并且丁丙诺啡与纳美芬在胃肠外 组合物中的比例可以与应用时患者血浆中形成的比例基本相同。因此， 胃肠外剂型可以包含重量比为任何上述血浆中的重量比的丁丙诺啡和纳美芬。
如EP 1242087B中所述，就人类而言，在没有加强作用时，需要约 40)ig/千克体重的适当剂量的丁丙诺啡以获得满意的疼痛缓解。因此，对 于50 kg 80 kg的典型体重而言，丁丙诺啡的剂量将是2 mg 丁丙诺啡/ 天 3.2mg丁丙诺啡/天。这可以方便地以四单位剂量施用。本发明的组合物中有效所需的丁丙诺啡的量少于在没有纳美芬的加 强效果存在时有效所需的量。
重要的是，对具有纳美芬的加强效果与不具有纳美芬的加强效果的 等剂量的丁丙诺啡进行比较时，会发现前一种组合物(即，还含有纳美芬) 所实现的镇痛程度和持续时间都得到了显著提高。因此，当与纳美芬组 合时，使用较低剂量的丁丙诺啡就可以实现相同的镇痛效果。因此可以 提出，在治疗范围内或在整个治疗范围中，可以实现镇痛作用的提高和/ 或可以使用降低浓度的丁丙诺啡。
适宜的是，单位剂量的本发明的组合物(包含纳美芬)所包含的丁丙诺 啡的量低于为获得相应的疼痛缓解所需的单位剂量的不含纳美芬的丁丙 诺啡的量。
适宜的是，本发明的组合物包含每单位剂量至少10呢的丁丙诺啡，
优选为至少15吗，更优选为至少20吗，更优选为至少30吗，最优选为 至少40吗。这些值反映了以低剂量实现镇痛的本发明的益处。
适宜的是，本发明的组合物可以包含至多常规临床实践的上限的任 何量的丁丙诺啡。适宜的是，所述组合物可以包含每单位剂量至多32mg 的丁丙诺啡，优选为至多16 mg，更优选为至多8 mg，更优选为至多4 mg， 更优选为至多2mg，更优选为至多lmg，更优选为至多600吗，更优选 为至多400吗，更优选为至多200吗，更优选为至多160吗，最优选为 至多100 jxg。
适宜的是，根据本发明，每24小时对患者施用至少0.25 jig/kg(体重) 的丁丙诺啡。优选该量为至少0.5 pg/kg，更优选为至少1 pg/kg，更优选 为至少1.5 [xg/kg，最优选为至少2 (ig/kg。
适宜的是，根据本发明，每24小时对患者施用至多640 ^tg/kg体重 的丁丙诺啡。该量优选为至多320吗/kg体重，更优选为至多160 pg/kg 体重，更优选为至多80 pg/kg体重，更优选为至多40 pg/kg体重，更优 选为至多20吗/kg体重，更优选为至多16 pg/kg体重，更优选为至多 12 pg/kg体重。最优选该量为至多8 pg/kg体重。
适宜的是，通过使用本发明的组合物，出于实现缓解疼痛的目的而对患者施用的丁丙诺啡的量为每24小时至少40吗，优选为至少60吗， 更优选为至少80吗，更优选为至少120吗，最优选为至少160吗。
适宜的是，通过使用本发明的组合物，出于实现缓解疼痛的目的而 对患者施用的丁丙诺啡的量为至多32mg，优选为至多16mg，更优选为 至多8 mg，更优选为至多4 mg，更优选为至多2 mg，更优选为至多1 mg， 更优选为至多800 (ag，更优选为至多600 pg，更优选为至多400 pg，更 优选为至多200iig，更优选为至多160昭，更优选为至多100吗。
适宜的是，含有纳美芬的组合物所包含的纳美芬为0.4 pg/单位剂 量 24ng/单位剂量，优选为0.6昭/单位剂量 12pg/单位剂量，最优选 为0.8 pg/单位剂量 6 pg/单位剂量。
适宜的是，所施用的纳美芬的量为每24小时0.01 lag/kg体重 0.8 |ag/kg 体重。优选该量为至少0.02pg/kg体重，更优选为至少0.03ixg/kg体重。 优选该量为不大于0.4pg/kg体重，更优选为不大于0.4pg/kg体重，更优 选为不大于0.05 (ig/kg体重。优选为至少0.04 ^ig/kg体重。
适宜的是，所施用的纳美芬的量为每24小时1吗 80吗，优选为 2jxg 36吗，更优选为3吗 20吗，更优选为4 |ig 10吗。
上述可对患者施用的化合物的量的参考值是成人患者的参考值。
无论所施用的丁丙诺啡和纳美芬的绝对量是多少，都必须满足本文 所述的关于丁丙诺啡与纳美芬的比例的限定。
优选将组合物配制为单位剂型，即，含有适当的量的丁丙诺啡和纳 美芬以及药学可接受的稀释剂和/或载体的物理上分离的单元。用于胃肠 外施用的所述单位剂型适合采用安瓿的形式。对于经黏膜的递送，例如 可以是舌下片、膜剂或锭剂的形式。
本发明的组合物可以包含缓冲系统，例如有机酸及其盐，如柠檬酸 和柠檬酸钠。
舌下剂型形式的组合物适合包含选自诸如乳糖、甘露糖醇、右旋葡 萄糖、蔗糖等物质或它们的混合物的可溶性赋形剂。它们还适合包含选 自诸如淀粉等材料的成粒剂和崩解剂、诸如聚维酮或羟丙基甲基纤维素 等粘合剂和诸如硬脂酸镁等润滑剂。用于胃肠外施用的组合物可以包含丁丙诺啡和纳美芬在无菌水中的 等渗溶液。通常，可以通过使用右旋葡萄糖使溶液等渗压，并通过高压 灭菌或通过隔膜过滤器过滤而除菌。该组合物可以肌肉内、皮内、腹腔 内、静脉内、动脉内、皮下或者硬膜外途径施用。
如上文中所详细描述的，用于胃肠外施用的组合物或用于诸如通过 舌下施用等经黏膜递送的组合物可以通过本领域技术人员所公知的制造 技术制备。
根据本发明的第二方面，提供了一种治疗人类患者疼痛的方法，该 方法包括通过胃肠外途径或经真皮或黏膜途径对人类患者施用丁丙诺啡 和纳美芬，从而使被递送到或到达患者血浆的丁丙诺啡与纳美芬的重量
比为22.6:1 40:1。
被递送到或到达患者的血浆的丁丙诺啡与纳美芬的优选比例如上述 针对第一方面所限定。
适宜的是，该方法包括经黏膜的递送。该方法可以包括以舌下单位 剂型的递送。
适宜的是，该方法包括施用丁丙诺啡和一定量的纳美芬，所述纳美 芬的量可以达到的目的是加强丁丙诺啡的镇痛药作用，特别是优化丁丙 诺啡的镇痛药作用与纳美芬的抗滥用作用之间的平衡。应该理解，这一 平衡极其重要。所述药剂必须是有效的镇痛药，以实现其预计的功能。 同时，当前阻止成瘾者滥用阿片样物质药剂也是至关重要的。相信本发 明在这些方面都是极为有效的。
丁丙诺啡和纳美芬的分开施用也不排除在该方法之外。然而，适宜 的是，该方法包括对人施用包含丁丙诺啡和纳美芬的组合物。适宜的是， 该方法使用第一方面的组合物。上述第一方面给出的限定适用于第二方 面，不过要注意在第二方面中丁丙诺啡和纳美芬原则上可以分开施用。
适宜的是，该方法包括对人或动物施用每天0.25 pg/千克体重 20 pg/ 千克体重的丁丙诺啡。
该方法可以包括施用单独施用时会产生最小的抗伤害感受或不会产 生抗伤害感受的剂量的丁丙诺啡。该方法可以包括对人类施用如上关于本发明的第一方面所述的量的丁丙诺啡和纳美芬。 该方法可以包括如第一方面所述的任何特征。
根据本发明的第三方面，提供了丁丙诺啡和纳美芬在用于治疗疼痛 的药剂的制造中的应用，其中，丁丙诺啡和纳美芬的用量使得被递送到
患者或者到达患者的血浆中的药剂的重量比为22.6:1 40:1。
适宜的是，该方面包括丁丙诺啡和纳美芬在用于治疗疼痛的药剂的 制造中的应用，其中，丁丙诺啡由于其镇痛药效果而被使用，但是其用 量水平低于在没有纳美芬时为对给定患者的给定疼痛提供给定镇痛药效 果所需的水平。因此，纳美芬可以加强丁丙诺啡的镇痛药效果。此外， 还使药剂对药物成瘾者的吸引力更低。
第三方面的丁丙诺啡和纳美芬在药剂的制造中的应用可以包括对于 第一方面或第二方面所述的任何特征。
适宜的是，丁丙诺啡和纳美芬在药剂的制造中的应用包括制造包含 第一方面的组合物的药剂。然而，不排除将丁丙诺啡和纳美芬应用在具 有分别包含丁丙诺啡和纳美芬的两种剂量单元的药剂的制造中。
下面将参考附图，通过实例的方式说明本发明，在附图中
图l包括显示丁丙诺啡和其与纳美芬的组合的耐痛阈的曲线图；和
图2包括比较的曲线图。
具体实施方式
方法
伤害感受测试
利用冷加压(CP)试验评估丁丙诺啡和丁丙诺啡与纳美芬或纳美芬的 组合的抗伤害感受。化合物的形式为丁丙诺啡HC1和纳美芬HC1 二水合 物。CP试验使用两个圆筒形塑料容器，其中之一充满温水，另一个则充 满水与碎冰的混合物，使其达到"浆状(slushy)"稠度。令受试者将非 惯用前臂和手浸在温水中恰好2分钟。在1分45秒时，对浸入的手臂上的血压套囊充气，达到比舒张压低20mmHg的压力。血压套囊将血流在 确定对寒冷的反应中的作用减到最小。在恰好2分钟时，将前臂从温水 转移到冷水浴中。为将干扰和对时间暗示达到最小，在整个过程中蒙罩 受试者的眼睛。在将肢体浸入冷水浴中时，要求受试者指出何时开始感 到疼痛(痛阈，CPTHR)，然后要求其浸没手臂，直至无法再忍受疼痛为 止(耐痛阈，CPTOL)。以秒为单位，从浸入冷水中开始记录痛阈和耐受时 间。进行180秒的不公开的中断，在该时间后，耐痛阈会因麻木而无法 再精确评估。在当前的研究中，耐痛阈(CPTOL)被报道为疼痛响应参数。对于本试验，在同样的环境下进行伤害感受测试，该环境的背景噪 音和可听见的声音都需要尽可能小，并且不能有可听见滴答声的钟表。 周围的室温和照明应一致。在任何时候，实验人员都不应与受试者讨论 他/她在试验中的表现，或者回答任何与平均耐痛时间或任何之前的结果 相关的问题。筛选在测试之前，根据基于诸如以前的医学状况和药物滥用情况等因素 的纳入和排除标准来筛选受试者。 试验程序根据以下程序测试经筛选的适当受试者。受试者于测试日抵达后需 提供尿样，对尿样进行药物滥用(阿片样物质、大麻、苯二氮和交感神经 兴奋胺)测试和对于女性受试者的怀孕测试。将22号留置静脉导管插入每 一手臂的最易插入的前臂静脉中(对于非惯用手臂，在CP浸入线的上方)。 将公路厄氏锁定转接器的注射位点(male luer lock adaptor injection site)连 接于每根导管。将一根导管用于整个测试日的血液取样，另一根导管用 于输注。然后使参与者与监视器相连，将该监视器设置为在测试阶段过 程中连续监视生理参数。在每一测试日，受试者都接受30分钟的非盲静脉盐水输注，然后接 受一次或多次30分钟的药物(或安慰剂)输注。最初的盐水输注具有双重 目的确定是否存在作为对输注过程本身的响应而发生的疼痛或生理参 数的任何变化，和确保经由导管的静脉通路不存在任何阻碍及输注泵正使用注射泵进行输注。将药物和盐水制备在30 ml BD Plastipak注射 器中。输注以20 ml/小时的速率进行30分钟。每一注射器都与最小体积 延长设备(minimum volume extension set)(150cm tubing, 母路厄氏锁定转 接器，公路厄氏锁定转接器，0.5mL/30cm)相连。将公路厄氏锁定转接器 连接于杆锁套管(lever lock cannula)。用药物/盐水灌注延长设备，并将其 插入注射位点中。在丁丙诺啡:拮抗剂比例的研究中，将BUP与拮抗剂同 时施用。对于两种药物(通过一个插管)的同时输注，可以将具有两个注射 位点的Y形导管延长设备连接于导管，并将杆锁套管(通过最小体积延长 设备连接于每个注射器)插入每一个注射位点中。在每一测试日的大量不同时机进行测试活动。每一测试活动都由按 照下列顺序进行的以下测量构成记录恶心和镇静、抽取血样、记录生 理参数(脉搏、氧饱和度和血压)、完成伤害感受测试(如上所详述)和记录 呼吸(在CP的温水部分期间，为完整的一分钟所计算的每分钟的呼吸数)。在每一测试日，以设定的间隔进行测试活动。这些测试活动如下； 1.在输注开始前；2.在为时30分钟的盐水输注开始后的20分钟；3.在 为时30分钟的药物输注开始后的20分钟，和(最后的)药物输注终止后的 每小时。这被称作清除期。在每次为时30分钟的输注开始后的20分钟 进行测试活动的目的是可以在后续的输注开始之前为待完成的测试留下 时间。结果的比较由于条件之间的基线值不同，为了比较与不同的药物组合相关的效果，将CPTOL数据表示为相对基线的百分比变化。根据以下等式，将每名参与者在每一时点对于每种条件的响应表示为相对于基线响应的百分比变化。可以将数据表示为每种条件下的每次用药后的测试活动的这些值的平均值(士SEM)。施用药物后的潜伏时间-基线潜伏时间 基线潜伏时间这提供了 CPTOL的百分比变化的值。实施例实施例14名年龄为19岁 27岁(平均值士SEM， 21.7岁± 1.8岁)的健康的 白种人参与者(2男2女)参加了研究。平均体重为77.5 kg(士9.1，范围为 63 kg 104 kg)，并且筛选的平均CPTOL为38.7秒(±5.6，范围为25秒 52秒)。在年龄(p二0.277)或筛选的CPTOL(p二0.974)方面，男性和女性之 间不存在显著差异。通过IV输注以25:1的比例对受试者施用丁丙诺啡和纳美芬，施用 的丁丙诺啡的剂量为0.5 pg/kg体重。CPTOL结果如图5中所示。未发现 引人关注的不良反应。实施例2 -比较作为比较性实施例，在单独的一天，通过IV输注对实施例1中的相 同受试者施用丁丙诺啡和盐水(下文称作"仅施用BUP")。仍然以0.5 pg/kg 体重的剂量施用丁丙诺啡。CPTOL结果如图5中所示。实施例3在单独的一天，通过IV输注对实施例1中的相同受试者施用比例为 30:1的丁丙诺啡和纳美芬，所施用的丁丙诺啡的剂量为0.5pg/kg体重。 CPTOL结果如图1中所示。未发现引人关注的不良反应。实施例4 6的比较计算实施例1、实施例2和实施例3的CPTOL相对于基线的百分比 变化，结果如图2中所示。可以看到，与单独施用丁丙诺啡相比，丁丙 诺啡与纳美芬的组合存在显著优势。实施例7- 丁丙诺啡/纳美芬胃肠外组合物通过在搅拌下将右旋葡萄糖、丁丙诺啡盐酸盐和纳美芬或纳美芬盐 酸盐依次溶解在约95n/。批量(batch volume)的注射用水中，从而制备具有 以下组成的胃肠外制剂mg/ml作为HC1盐的丁丙诺啡0.01作为HC1盐的纳美芬0.004无水右旋葡萄糖52.0盐酸调至pH4.0注射用水力口至1.0 ml通过加入0.1 M的盐酸将溶液的酸度调整为pH4.0，使用注射用水使溶液 达到所述体积。通过膜过滤器过滤溶液，并将其转移到经灭菌的2 ml的 玻璃安瓿中，使其中盛有2ml的该溶液。密封该安瓿，并通过高压灭菌 对该产品灭菌。
权利要求
1.一种为胃肠外单位剂型或适于经黏膜或真皮递送的单位剂型的镇痛组合物，所述组合物包含丁丙诺啡和一定量的纳美芬，从而使被递送到或到达患者血浆的所述丁丙诺啡与所述纳美芬的重量比为22.6∶1～40∶1。
2. 如权利要求1中所述的组合物，其中，在所述单位剂型中所述丁 丙诺啡的量为10 jig 8 mg。
3. 如权利要求1或2中所述的组合物，其中，所述组合物所包含的 丁丙诺啡和纳美芬纳的比例为23 36，优选为24 32，更优选为25 30。
4. 一种治疗人类患者疼痛的方法，所述方法包括通过胃肠外途径或 经真皮或黏膜途径对人类患者施用丁丙诺啡和纳美芬，从而使被递送到 或到达所述患者血浆的丁丙诺啡与纳美芬的重量比以丁丙诺啡:纳美芬计 为22.6:1 40:1。
5. 丁丙诺啡和纳美芬在用于治疗疼痛的药剂的制造中的应用，其 中，所述丁丙诺啡和所述纳美芬的用量使得被递送到患者或者到达患者 的血浆中的所述药剂的重量比为22.6:1 40:1。
6. 如权利要求5或6中所述的方应用法，其中，丁丙诺啡的所述施 用为每24小时0.25 (ig/kg体重 640吗/kg体重。
7. 基本上与本发明的所述组合物或方法或应用相似的组合物或方 法或应用。
全文摘要
本发明提供了一种胃肠外单位剂型或适于经真皮或黏膜递送的单位剂型的镇痛药组合物，所述镇痛组合物包含丁丙诺啡和一定量的纳美芬，从而使得被递送到或到达患者血浆的丁丙诺啡与纳美芬的重量比为22.6∶1～40∶1。低剂量的纳美芬可以加强丁丙诺啡的镇痛作用。本发明还提供了治疗疼痛的方法以及纳美芬和丁丙诺啡在药剂的制造中的应用。
文档编号A61K45/06GK101622012SQ200880006767
公开日2010年1月6日 申请日期2008年2月15日 优先权日2007年3月1日
发明者克利斯托弗·波恩·夏普利奥, 尼尔·海德 申请人:雷克特本克斯尔保健(英国)有限公司