专利名称：：局部药物制剂的制作方法局部药物制剂本发明涉及局部药物制剂，具体地说，本发明提供为镇痛目的而施用非甾体抗炎药(NSAID)以区域性透皮递送至下方组织的局部制剂。提供打算局部施用的凝胶、乳膏和喷剂形式的含NSAID的制剂以区域性递送至下方组织，缓解疼痛和炎症以及恢复活动性是早已知晓的。然而，一些NSAID本身或与其它药物相互作用时会显示有害的副作用，为此原因，不断地需要提供局部制剂，其能在施用位点下方的区域性组织靶位提供有效量的治疗活性，同时防止在体循环中的全身性摄取。本发明的目的是提供局部效力而没有系统性不良反应，例如胃、肝、肾作用和其它作用的可能性。已知局部制剂的效力与口服给予组合物的效力无法相比，然而口服给予的组合物在体循环中具有全身性摄取。现已将许多NSAID药物配制成用于局部-区域性递送，包括水杨酸盐、吲哚美辛、吡罗昔康、酮洛芬(ketoprufen)、双氯芬酸等。无论是为局部真皮、区域性或透皮治疗目的，有效的局部治疗需要在靶位达到治疗性药物浓度，并且依赖于药物效力和皮肤穿透程度等其它因素。为局部区域性目的，优选双氯芬酸、酮咯酸和酮洛芬；特别是双氯芬酸的效力指数(efficacyindex)比吡罗昔康的高103的数量级，从而证明正确药物选择的重要性。与其它药物相比，双氯芬酸和酮洛芬因它们更快全身清除而尤其优选。总体上，双氯芬酸是局部区域性施用优选的NSAID。1%双氯芬酸钠凝胶治疗骨关节炎的试验证明了其效力和安全性，虽然其它双氯芬酸制剂显示效力低于口服治疗所得。目前可用的一种制剂以"扶他林乳凝胶P(VoltarolEmulgelP)"投入市场，其含有1.16%双氯芬酸二乙铵，等于每100g凝胶中有lg双氯芬酸钠。就局部施用后达到最佳效力而言，应适当考虑在皮肤中代谢的速度(如果快速代谢将降低局部效力的潜能)和全身循环中的清除率(如果清除缓慢易导致治疗剂水平在血浆中累积)，这些因素在不同药物之间极为不同。现已在人体内研究中发现与15mg治疗口服剂量的双氯芬酸，每日3次，共3天相比，局部施用4%双氯芬酸钠凝胶达到的皮肤浓度高2-3倍，而血浆浓度低约60倍。某些目前可用的双氯芬酸盐制剂是基于联用非挥发性溶剂，例如丙二醇和挥发性溶剂，例如乙醇或异丙醇或它们的混合物。挥发性溶剂的目的是提高溶解性，还能在使用时因挥发而降低体积，因此能提高双氯芬酸在非挥发性残留相中的浓度。残留相中的双氯芬酸盐会产生过饱和，但无论如何，驱动经皮穿透过程的是残留相中的饱和程度，因为扩散更多依赖化学势能(chemicalpotential)而不是绝对的双氯芬酸浓度。例如，双氯芬酸在聚乙二醇中的饱和溶解度是11.18%w/w，而在丙二醇中，饱和溶解度只有1.16%w/w。尽管如此，这些系统各自的双氯芬酸通量之间没有显著差异，实际上，因为双氯芬酸钠盐在丙二醇中的饱和溶解度约为50%w/w,非常难达到饱和，特别是过饱和，除非使用极高浓度的盐，或者使用极低百分比的残留相。Carrara(US2005/0244522)描述了联用天然(源自植物的)皮肤穿渗透促进剂与二乙二醇醚和任选的丙二醇以乳膏形式递送包括双氯芬酸二乙基铵在内的药物。双氯芬酸体外渗透约是扶他林(Voltarol)凝胶的两倍。Bauer(EP1588697)描述了含有氧乙烯或氧丙烯乳化亲脂相(任选含有丙二醇和肉豆蔻酸异丙酯)的丙烯酸水凝胶以乳膏形式递送包括双氯芬酸和赖氨酸盐在内的药物。Obata等(Int.J.Pharm;89(32),191-198(1993))的以前研究指出双氯芬酸盐比双氯芬酸能透皮递送更多活性成分，虽然皮肤渗透系数降低。这是因为离子化形式的双氯芬酸在水性溶剂中的溶解度更高，因此可以更高浓度掺入，这样在一定程度上弥补了盐的皮肤渗透系数降低。为此原因，所有目前可用的含双氯芬酸的局部施用制剂采用盐形式。然而，使用高浓度的活性成分，有过量药物吸收的危险以及导致局部和全身性有害作用，特别是在局部皮肤损伤导致皮肤渗透性高于预期的情况下。因此，双氯芬酸可视作局部施用的优选形式，只要其能以有效量递送至区域性组织靶位，虽然与离子化形式相比，其溶解度较低。曾经试图利用水-乙醇和甘油-丙二醇混合物配制的双氯芬酸，其中双氯芬酸的浓度以制剂重量计为2.5-5%，已计算出这样的剂量可递送有效但基本上非全身性的区域性用量，估计产物施用率为2.5mg/cmV小时。然而，由于即使在纯乙醇中，双氯芬酸的饱和溶解度只有5。/。w/w，还由于其在丙二醇中的饱和溶解度较高，约为P/。w/w，明显只能得到低饱和程度，除非利用低百分比的丙二醇。虽然可利用高级醇，例如丙醇或异丙醇以部分或完全替代乙醇，但现已发现双氯芬酸的各种饱和溶解度范围是3-4%，因此低于在乙醇中的。因此，本发明的目的是提供可行的局部制剂以将有效量的NSAID，特别是双氯芬酸递送至靶位。在一方面，本发明提供局部施用NSAID的组合物，该组合物包含载体系统配制的NSAID溶液或混悬液作为活性成分，所述载体系统包含多元醇、乙二醇醚和高级脂肪酸酯并且在环境温度下以单相存在。在本发明的组合物中，载体系统中基本上不含水(除了杂质含量的)，虽然该组合物可与水混溶。现已发现存在杂质含量以上的水对皮肤渗透性有不良影响，因为它不利于单相系统。当将本发明组合物局部施用于受感染或受损靶位之上的皮肤时，其通过角质层吸收至下方的组织以提供在一定时间持续释放活性成分的残留相，从而对该靶位提供持久剂量。本发明组合物优选洗液、乳膏或凝胶的形式，如果需要还包含赋形剂成分。优选用作本发明组合物的活性成分的NSAID是双氯芬酸，因为其疼痛和炎症相关的环氧合酶活性，还因为其皮肤渗透性与效力之比优于大多数(即使不是全部)其它NSAID。双氯芬酸类中优选利用双氯芬酸，现已发现本发明组合物中，酸的膜渗透性显著高于盐形式，因此弥补了其较低的溶解度。其它可能用于本发明的NSAID包括酮咯酸和酮洛芬。本发明组合物的载体系统的组分中，多元醇(优选二醇)使得活性成分在角质层屏障中可溶，还提高了酯的溶解性。酯(优选极性脂质)有提高经角质层屏障的扩散性或转运率的作用。然而，多元醇和酯是不可混溶的，因此未形成用于活性成分的均匀、单相的载体系统。可包含乙二醇醚作为共溶剂，其极性在多元醇和酯之间，含量至少足以溶解其它两种组分并能提供均匀、单相的载体系统。作为高级脂肪酸酯的示范性亚类，极性脂质可包含Cu-C20饱和羧酸的6支链垸基酯，例如肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯。乙二醇醚(为方便称为多元醇的共溶剂)优选二乙二醇醚，例如二乙二醇单乙基醚(Tmnscutof)。本发明组合物可具有以下含量的载体系统成分，百分比以重量计多元醇5-70%乙二醇醚20-60%酯2-70%前提是该载体系统在环境温度下以单相存在。"环境温度"在大多数气候条件下表示室温，艮卩5'C-4(TC，但可能将温度降低至0'C以便冷冻保存。本发明组合物中NSAID的含量最高可以为10重量％，优选最高为5重量%，或者更优选最高为2.5重量％。如前所述，优选的NSAID是作为游离酸的双氯芬酸。在载体系统诸组分的上述浓度范围内，多元醇与乙二醇醚之比优选80:20-30:70，更优选70:30-40:60,其中酯含量为2-20重量％，更优选为3-10重量％。例如，本发明的一种制剂含有的丙二醇与Transcutol的重量比为70:30，肉豆蔻酸异丙酯为3-3.5重量％。在以下附图中图1是包含丙二醇、Transcutol和肉豆蔻酸异丙酯的载体系统的相图；图2是描述双氯芬酸在各种载体系统中的溶解度的柱状图；图3是描述预计的各种载体系统的双氯芬酸的皮肤渗透性的柱状图；和图4显示与扶他林(Voltarol)相比，本发明组合物的人皮肤渗透结果。参见图1，其是显示向丙二醇和肉豆蔻酸异丙酯(极性脂质)的混合物中加入共溶剂(Transcutol)的作用的相图，相界以连接极性脂质处于单一、饱和热力学活性时单相系统诸点的曲线表示。相界左侧的区域涉及单相系统，并且从以下70:30二醇:Transcutol到10:90二醇:Transcutol的相界曲线可以看出，在极性脂质浓度增加的同时可维持饱和。就能包含饱和量的极性脂质而言，从相图上可以看出不同载体系统对双氯芬酸可能具有不同的溶解能力。附图2是显示随着共-溶剂(中间3幅图，以重量％表示)增加(在富含二醇的系统中)和随后减少(在富含极性脂质的系统中)，相界系统中双氯芬酸溶解度的柱状图。发现双氯芬酸的溶解度主要依赖于共-溶剂的含量，虽然存在共-溶剂时二醇与极性脂质之比对溶解度有次要作用。就组合物中双氯芬酸的浓度而言，优选提供足以维持经皮吸收过程并在靶位达到治疗性组织水平的剂量水平从而获得IC9。.99范围的抑制浓度。考虑到稳态血浆水平，双氯芬酸清除率和局部制剂局部施用的区域，可将本发明组合物配制成能提供目标体内通量在5-25pg/cm"小时，优选10-20吗/cm々小时，假设每天(12小时)两次的给药方案，该通量要求双氯芬酸的浓度约为2.5重量％，在较宽的范围1-5重量％内。本发明组合物还任选包含挥发性溶剂，该溶剂与载体系统的其它组分一起溶解饱和水平的活性成分并在施用至皮肤上时蒸发，因而驱动活性成分悬浮在残留相中，从而导致活性成分通量增加。适用于本发明的挥发性溶剂包括最多含有5个碳原子的低级醇，例如乙醇和液相酮类。本说明书中涉及酮类的"液相"表示式R-C(O)-R所示的酮，其在环境温度下是液态，式中R基团相同或不同并且是任选被OH、卤素、乙酰基(在该情况下酮是乙酰基丙酮)取代的烷基，或者是就其化学性质或对电子分布的影响而言能提高溶剂的溶解性能或其在使用时的蒸发速度的其它基团。因此，虽然与丙酮相比，可使用高级同系物，例如甲乙酮或二乙酮，但认为丙酮是特别有用的，因为其能经历酮-烯醇互变，烯醇形式更稳定。实际上，乙酰基丙酮也能经历酮-烯醇互变，其基本上以烯醇形式存在。为提高易于不稳定的过饱和残留相中的稳定性，该组合物还优选包含抗成核齐lj(antinucleatingagent)以防止药物组分的重结晶，而这种重结晶会减少可用的摄取量。当残留相中经历较高程度的过饱和时，成核作用和重结晶可能是最大的问题。抗成核剂可包含抗成核聚合物，包括纤维素，例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；吡咯垸酮类，例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯垸酮乙烯乙酸酯共聚物；和丙烯酸(盐或酯y甲基丙烯酸(盐或酯)。本发明组合物还可包含感官信号，例如薄荷醇和桉叶油。施用后，这些试剂几乎立即在皮肤上产生用户可以感知并预示疼痛开始缓解的凉爽感觉。为配制目的，可根据打算的施用方式将本领域已知的其它任选成分加入本发明组合物，包括增稠剂或胶凝剂、用于喷雾制剂的推进剂等。总体上，为提供约1.0重量％-5.0重量％浓度的双氯芬酸饱和水平，优化二醇和极性脂质组分，优选利用相界上或接近相界并富含二醇的载体系统，即处于图1所示相图上部的那些系统。为预测人皮肤渗透的体内速度，通常采用体外实验，因为体外和体内性能之间有确定的相关性。现已发现图1所示的这些系统能提供穿过人皮肤的优化通量水平，与对照扶他林(Voltarol)相比，通量显著增加，如下表1的结果所示表1_<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>据信，本发明组合物因以下因素而产生增强的皮肤渗透结果作为饱和或过饱和溶液，双氯芬酸的高热力学活性增加了通量；二醇能增加双氯芬酸和极性脂质在角质层中的溶解性；和极性脂质在角质层内增加双氯芬酸扩散性的作用。由于这些因素各自彼此独立，其中之一的任何增加对于剩余因素有可乘作用(multiplicableeffect)。表2只给出了载体系统组分的配方。在含有双氯芬酸和其它赋形剂的制剂中，应维持3种共溶剂之比，但绝对水平可相应调节。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>在实验性的体外研究中发现本发明组合物获得在最长24小时期间的表皮渗透的结果，比扶他林好100倍或更多倍。附图3显示与扶他林相比，在一定时间(8小时和24小时)内，含有2.5重量％双氯芬酸的组合物每单位面积双氯芬酸预计的平均累积渗透性。图3的数据利用以下方程1和2计算方程l各制剂的饱和溶解度0iwA0调整因子=耙剂量2.596(w/w)方程2每单位面积的累枳量(^cm2)预计渗透性=调整因子与扶他林相比，含2.5%(w/w)双氯芬酸的组合物的相对通量预测值见下表3。制剂F8是依据Fl加上3%薄荷醇和1.5%桉叶油。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>图4显示与Fl(不含感官物质)和扶他林对照相比，F8中3种浓度的双氯芬酸的人皮肤渗透性。所有剂量显示皮肤渗透性极其明显地优于扶他林对照。在这些制剂中，加入硅酮抗粘剂(siliconeanti-tack)和HPCHF(羟丙基纤维素)胶凝剂作为次要赋形剂。这些凝胶的配方见下表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>权利要求1.一种局部施用NSAID的组合物，该组合物包含载体系统配制的NSAID溶液或混悬液作为活性成分，所述载体系统包含多元醇、乙二醇醚和高级脂肪酸酯并且在环境温度下以单相存在。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，作为活性成分的NSAID是双氯芬酸类。3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，双氯芬酸类以双氯芬酸存在。4.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述多元醇包含二醇，优选异丙二醇。5.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述酯包含极性脂质。6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述极性脂质包含C12-C2()饱和羧酸的支链垸基酯。7.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述乙二醇醚包含二乙二醇醚，优选二乙二醇单乙基醚。8.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有以下含量的载体系统成分，其中百分比以重量计多元醇5-70%乙二醇醚20-60%酯2-70%。9.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述NSAID的含量最高可以为10重量％，优选最高为5重量％，或者更优选最高为2.5重量％。10.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，多元醇与乙二醇醚之比优选80:20-30:70，酯含量为2-20重量％。11.如权利要求IO所述的组合物，其特征在于，多元醇与乙二醇醚之比优选70:30-40:60，酯含量为3-10重量％。12.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，还包含挥发性溶剂。13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述挥发性溶剂包含最多含有5个碳原子的低级醇，例如乙醇或液相酮。14.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，还包含抗成核剂。15.如以上任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，还包含感官信号，例如薄荷醇和桉叶油。16.包含多元醇、乙二醇醚和高级脂肪酸酯的载体系统在制备局部组合物中的应用，所述组合物用于将NSAID给予至人或动物体耙位并且在环境温度下为单相。17.如权利要求1-15中任一项所述的局部组合物，所述局部组合物通过施用于人或动物体的耙位而用于缓解疼痛或炎症的方法中。全文摘要用于局部施用NSAID的组合物包含载体系统配制的NSAID溶液或混悬液，所述载体系统包含多元醇、乙二醇醚和高级脂肪酸酯并且在环境温度下以单相存在。所述NSAID可以是双氯芬酸类，例如双氯芬酸。所述多元醇可以是二醇，例如异丙二醇，所述乙二醇醚可以是二乙二醇醚，例如二乙二醇单乙基醚。文档编号A61K9/00GK101663022SQ200880007936公开日2010年3月3日申请日期2008年2月15日优先权日2007年3月13日发明者A·F·戴维斯申请人:富图拉医药发展有限公司