具有维生素d和皮质类固醇的多微泡局部组合物的制作方法

专利名称：具有维生素d和皮质类固醇的多微泡局部组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇的局部施用的组合物。

背景技术：
已知的是包含维生素D或维生素D类似物的组合物可用于治疗多种皮肤病况。
例如，EP-B-474,517公开了含有一种或多种在侧链中具有三键的1α-羟化-19-去甲-维生素D化合物的组合物在银屑病治疗中的应用。
US 4,871,723公开了通过局部施用包含维生素D和蜡载体的组合物治疗银屑病的方法。具体而言，US 4,871,723公开了一种组合物，所述组合物包含a)药学有效量的活性型维生素D3，b)选自脂肪酸酯、具有10个以上碳的高级醇和碳酸亚丙酯的溶剂和c)选自白凡士林、黄凡士林和液体石蜡的油性载体。
US 2005/002546A1公开了在乳液预浓缩制剂中包含活性维生素D化合物的药物组合物，和由其制得的乳液和亚微米液滴乳液(sub-microndroplet emulsion)。具体而言，US 2005/002546A1的药物组合物包含 (a)亲脂相组分； (b)一种或多种表面活性剂；和 (c)活性维生素D化合物。
适宜的是，相对于组合物的总重量，所述一种或多种表面活性剂的存在量为1重量％～90重量％，优选为约5重量％～约85重量％。
现有的组合物包含较高浓度的维生素D或维生素D类似物和表面活性剂，这经常导致皮肤刺激和银屑病的恶化。例如，1996年，美国食品和药物管理局要求Dovonex(卡泊三烯(calcipotriene))—一种含有0.005％的卡泊三醇(calcipotriol)的产品——修改其标签，以指出约25％的患者经历了皮肤刺激，并且约10％的银屑病恶化。另外，已有报道指出，以Dovonex治疗的一些患者发展出了高钙血症(例如，见Hardman KA，HeathDA，Nelson HM，Hypercalcaemia associated with calcipotriol(Dovonex)treatment.BMJ.1993年4月3日；306(6882)896-896)。
此外，现有技术中已知可通过应用两种以上药理学活性化合物的组合来治疗多种皮肤病况。例如，在银屑病的治疗中，可以采用涉及诸如卡泊三醇等维生素D类似物和皮质类固醇的组合治疗，其中，各活性化合物都被配制为分离的制剂(例如在US-B-6,753,013即如此)。
包含维生素D类似物和局部皮质类固醇组合的局部药物组合物对于制造形成了挑战。这是因为这些化合物在不同的pH值下稳定。
例如，卡泊三醇需要pH值高于8以达到最大稳定性，而诸如倍他米松(9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)等皮质类固醇需要pH值为4～6以达到最大稳定性。因此，当制剂中存在水时，难以在保持活性化合物的良好稳定性的同时将两种活性组分结合在单一制剂中。
US-B-6,753,013公开了一种皮用药物组合物，所述组合物含有至少一种维生素D或维生素D类似物、至少一种皮质类固醇和经选择能使这两种活性组分共存而不会显著降解(尽管这两种组分的稳定性情况不同)的溶剂。然而，所述组合物是蜡基的，包含蜡或类似的赋形剂，例如软白石蜡和液体石蜡。该组合物的一个缺点在于，为了将维生素D或维生素D类似物和皮质类固醇混入所述蜡中，必须将蜡加热到70℃的温度。这样的高温会破坏组合物中的药物。此外，蜡基组合物通常油性较大，施用后会在皮肤上留下一层油腻的膜。这是不合需要的，并可能导致患者难以接受。
US-B-6,753,013的组合物的另一缺点在于，为使该组合物在局部治疗中提供有益的结果，需要高水平的维生素D或维生素D类似物，以便有充足的维生素D或维生素D类似物透入皮肤。这是因为该组合物表现出的通过皮肤的扩散较差。由于维生素D和维生素D类似物是公知的皮肤刺激物，因此这是不利的。
有必要配制一种改进的适于局部施用的组合物，以解决现有技术的至少部分问题。


发明内容
本发明人现已开发出包含至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇的新型组合物。本发明人已经惊讶地发现，与已知的组合物相比，这种组合物具有提高的皮肤扩散速率和/或改善的稳定性。这种组合物还具有使其可用于局部施用的适宜的粘度。
因此，本发明提供了一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的组合物，所述组合物包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗银屑病的如此处所述的组合物。
根据本发明的又一方面，提供了用于制造治疗银屑病用药物的如此处所述的组合物。
根据本发明的再一方面，提供了用于通过疗法而治疗人体或动物体的方法的如此处所述的组合物。
根据本发明的另一方面，为提供了治疗或预防被试者的银屑病的方法，所述方法包括对被试者局部施用有效量的如此处所述的组合物。
在下面的描述中，所用术语的含义如下亲水相或亲水溶剂是指包含水的、同时包含水和其它与水互溶的液体的或者包含可与水互溶的非水性液体的液相。疏水相或疏水溶剂是指包含药学可接受的液体，例如与所述亲水相不互溶或基本不互溶的油的相。不互溶的液体是指当混合在一起时，它们会分离从而形成共有一个界线分明的界面的两个明显分离的液相。基本不互溶是指如上所述的混合的两种液体在两相之间具有界线分明的界面，但其中各相都含有少量溶解的另一相的分子。
根据本发明的又一方面，提供了一种制造如此处所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤 (i)提供亲水性溶剂，所述亲水性溶剂可选地包含至少一种维生素D或维生素D类似物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂； (ii)提供疏水性溶剂，所述疏水性溶剂可选地包含至少一种维生素D或维生素D类似物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂； (iii)在适宜的条件下将所述亲水性溶剂与所述疏水性溶剂混合，以形成包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇的组合物。
根据本发明的再一方面，提供了一种制造如此处所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤 制备包含维生素D或维生素D类似物的第一多微泡分散体； 制备包含皮质类固醇的第二多微泡分散体； 和将所述第一和第二多微泡分散体混合在一起，以形成所述组合物。
有利的是，与公知的组合物如US-B-6,753,013中所公开的那些组合物相比，本发明的组合物具有活性剂的增强的皮肤渗透性。因此，本发明的组合物中实现有益的治疗结果所需的活性剂水平可以较低。由于本发明的组合物中具有较低水平的维生素D和/或维生素D类似物，因此导致皮肤刺激和/或其它副作用的可能性得到降低。这可能具有使患者更加依从给药方案的效果。有利的是，在本发明的组合物中，维生素D和/或维生素D类似物和皮质类固醇可以共存于水性组合物中，所述水性组合物因多微泡分散体以及组合物中所包含的任何凝胶剂的存在而具有适宜并且可控的粘度。另一特别的优点在于，即使在较高的温度(40℃)，所述组合物也具有良好的长期稳定性。此外，组合物中存在的水可用于溶解水溶性添加剂，例如水溶性防腐剂、抗氧化剂和水溶性渗透增强剂等。
又一优点在于，本发明的组合物通常可在室温制造，而不需要加热，这使活性物较不容易在组合物中遭到破坏。
本组合物的再一优点在于，与例如US-B-6,753,013的组合物相比，其在使用中感觉起来较不油腻，这使其更乐于被施用，由此提高了良好的患者依从性的可能性。
有利的是，本发明的组合物具有较低的皮肤萎缩倾向(antrophogenicpotential)(即，当其与现有技术组合物相比，施用于皮肤导致较少的皮肤薄化时，优选使用此化合物)。
本发明的组合物的另一优点在于，其无需包含高水平的表面活性剂。公知的是，高浓度的表面活性剂会造成皮肤刺激。因此，理想的是，在施用于皮肤，尤其是诸如银屑病等情况中的受损皮肤时，使表面活性剂的水平保持最低。优选本发明的组合物包含总组合物的小于4重量％的表面活性剂，更优选为小于3重量％，进而更优选为小于2重量％。
此处所用的多微泡分散体是指一种特别的疏水性液体包亲水性液体(hydrophilic liquid-in-hydrophobic liquid)或亲水性液体包疏水性液体(hydrophobic liquid-in-hydrophilic liquid)分散体，所述分散体包含(a)亲水性液体互溶相，(b)与第一相不互溶或基本不互溶的第二疏水相和(c)一种或多种表面活性剂，其中分散的或非连续的相为微小(例如，直径为微米至亚微米级，但更常见的是直径为至少1微米)液滴的形式，并且总体具有以下特征，这些特征将多微泡分散体与常规或普通乳液和其它类型的分散体区分开来 1.它们能够以稳定的形式存在，其中，分散相的体积分数(φip)大于0.7，并可以高达0.97(φip是以分数表示的非连续相与连续相的体积比)。
2.φip大于0.7时多微泡分散体的显微外观是单个液滴的聚集体，其中单个液滴紧密地挤靠在一起形成多面体形状，与气体泡沫的外观相似。在此形式中，分散体具有凝胶样性质，并被称为凝胶多微泡分散体(GPD)。
3.可以形成其中表面活性剂浓度为总组合物的小于3重量％，更典型的是小于2重量％的稳定的多微泡分散体。
4.当凝胶样性质消失时，可以通过加入更多连续相而不加入更多表面活性剂而将凝胶多微泡分散体(如以上2中所述)稀释至任何程度。一旦φip降低至0.7以下，内相的单个液滴被分离而采取球形液滴的形式，虽然其仍保持稳定并完整无损，但仍然可以以松散的缔合而结合在一起，并漂浮至被稀释的分散体的顶部或下沉至被稀释的分散体的底部(取决于两相的相对密度)。在此稀释形式中，每一液滴都被称作胶质液体微泡(CLA)。简单地摇晃稀释的分散体，就会立即再次形成胶质液体微泡的均质、稳定的分散体。
上述各特征及其组合可将本发明的多微泡分散体与不具有所有这些特征的常规乳液和其它类型的分散体清楚地区分开来。以下参考文献中公开了多微泡分散体Sebba的“Biliquid Foams”(J.Colloid and InterfaceScience，40(1972)468-474)和“The Behaviour of Minute Oil DropletsEncapsulated in a Water Film”(Colloid Polymer Sciences，257(1979)392-396)、Hicks的“Investigating the Generation，Characterisation，andStructure of Biliquid Foams”(PhD Thesis，University of Bristol，2005，Crutchley)、Crutchley的“The Encapsulation of Oils and Oil SolubleSubstances Within Polymer Films”(PhD Thesis，The University of Leeds，2006)以及Lye和Stuckey的“Colloid and Surfaces”131(1998)119-136。微泡也在US-A-4,486,333和WO 97/32559中有所公开。
多微泡分散体有时被称作“双液体泡沫”、“高内相乳液(HIPE)”、“高内相比乳液(HIPRE)”和“凝胶乳液”。在US 5,573,757中，一种包含多微泡分散体的组合物被描述为“粘弹性凝胶”。涉及具有上述特征的分散体的所有描述都是如本发明中所使用的多微泡分散体。
“局部施用”是指施用于人或动物，优选施用于皮肤，包括例如面部、头皮、足、四肢或躯干。
下面将进一步描述本发明。在下文中将更加详细地定义本发明的不同方面。所定义的各方面可以与一个或多个任何其它方面相结合，除非明确指出了相反的情况。特别是，被指明为优选或有利的任何特征可以与一个或多个任何其它被指明为优选或有利的特征相结合。
如上所述，多微泡分散体包含连续相、非连续相和表面活性剂。非连续相优选是基本疏水的内相，即通常所说的油内相。优选的是，非连续相包含药学可接受的油相。
可用于本发明的油的实例包括杏仁油、巴巴苏油、黑醋栗籽油、琉璃苣油、芥花油、蓖麻油、椰子油、鱼肝油、玉米油、棉籽油、月见草油、鱼油、葡萄籽油、芥末籽油、燕麦油、橄榄油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、菜籽油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、角鲨烷、大豆油、葵花籽油、核桃油、麦胚芽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化大豆油、部分氢化大豆油、氢化植物油、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、改性甘油三酯、辛酸/癸酸甘油酯、分馏甘油三酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯、三辛酸/癸酸/亚油酸甘油酯、三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三亚麻酸甘油酯、三油酸甘油酯、三(十一酸)甘油酯、亚油酸甘油酯、饱和聚乙醇酸甘油酯、主要含有C8～C12脂肪酸链的合成中链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、改性甘油三酯、分馏甘油三酯和它们的混合物。
适宜的是，非连续相包含甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
应当理解，其它适宜的油也可以用于本发明中。
在一个优选实施方式中，非连续相包含或者是辛酸/癸酸甘油三酯和/或肉豆蔻酸异丙酯(IPM)。
非连续相例如可以为皮肤提供润肤、封闭(occlusive)、保湿、调理或其它美容或药学益处。还可以提高组合物的粘度，并提供对所述一种或多种活性物的溶解能力。其可以包含施用于皮肤时可提供加热或凉爽效果的材料(例如辣椒素或薄荷醇)。
组合物可以包含相对于总组合物的重量为至少1重量％的非连续相，更优选为至少10重量％、至少25重量％、至少50重量％、至少80重量％的非连续相。
本发明的组合物可以是非水性的、基本为非水性的或者水性的。
此处所用的术语“非水性组合物”是指实际上无水并且不含有已故意加入的水的组合物。此处所用的“非水性组合物”优选具有相对于组合物的总重量小于0.5重量％的水，更优选具有相对于组合物总重量小于0.2重量％的水，最优选小于0.1重量％的水。
此处所用的术语“基本为非水性的”是指组合物包含的水相对于组合物的总重量小于5重量％，更优选小于4.5重量％。
术语“水性组合物”是指包含相对于组合物的总重量为至少5重量％的水的组合物。优选的是，所述水性组合物包含的水相对于组合物的总重量为至少10重量％或者至少15重量％。所述水性组合物包含的水相对于组合物的总重量可以为至少35重量％或者至少40重量％。对于水性组合物而言，优选的是，相对于组合物的总重量，水的百分比为5重量％～90重量％，更优选为5重量％～50重量％，最优选为8重量％～20重量％。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的水性组合物，所述组合物包含至少一种多微泡分散体，至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇。在该实施方式中，优选所述组合物包含的水相对于组合物的总重量为至少5重量％，更优选为至少6重量％，进而更优选为至少8重量％。
优选的是，所述适于局部施用的水性组合物包含相对于组合物的总重量为60重量％～95重量％的非连续相和5重量～40重量％的连续相，其中，优选的是，所述组合物包含的水相对于组合物的总重量为5重量％～40重量％或者5重量％～30重量％或者8重量％～20重量％，其中所述非连续相和/或所述连续相包含至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇和至少一种表面活性剂。更优选的是，所述适于局部施用的水性组合物包含相对于组合物的总重量为70重量％～90重量％的非连续相和10重量～30重量％的连续相，其中，优选的是，所述组合物包含的水相对于组合物的总重量为5重量％～30重量％或者8重量％～20重量％，其中所述非连续相和/或所述连续相包含至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇和至少一种表面活性剂。
优选的是，本发明的组合物可分散在水中。优选的是，本发明的组合物可在水中稀释。这会提高本发明的应用灵活性，例如可以通过将头发润湿而改善组合物经由头发对头皮的施用，或者在愿意或需要时可以将制剂从任何局部表面上冲洗下来，或者通过漂洗容易地从意外弄脏的衣物上除掉产品。这些优点可以改善使用者在使用中的体验，并改善患者的依从性。
提供包含至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇的水性组合物的优点包括改善的药物渗透性、通过包含某些渗透增强剂和渗透阻滞剂而对药物渗透性的控制，以及改善的皮肤感觉。
当组合物的连续相或外相包含水时，希望将pH严格控制在适宜的界限内。这种控制是为获得稳定的组合物所需要的。本发明人已经发现，当将组合物的pH调整为7.0～8.5的pH，进而更优选为7.25～7.75的pH时，可以获得本发明的稳定的组合物。应当理解，可以使用任何适宜的酸或碱来将pH调整至适当的值或pH范围。通常，组合物的pH需要通过加入碱来升高，适宜的所述碱可以是三乙醇胺。其它适宜的碱包括但不限于三羟甲基氨基甲烷(tris)和氢氧化钠。有利并且优选的是，可以通过将适宜的缓冲剂结合在水相中而稳定组合物的pH。pH在特定范围内的适宜的缓冲体系为本领域技术人员所熟知。
连续相可以包含可与水互溶或基本互溶的药学可接受的液体或者基本由所述液体构成，优选的是式R1-OH的化合物和/或式HO-R2-H的化合物，其中R1是C1～C10烷基，R2是-(C2H4)n或-(C3H6)n，其中n为1～100，优选为1～25。R1和R2可以是直链的或支化的。优选的是，R1是C1～C4的烷基。n优选为1～25。优选的是，连续相包含丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、异丙醇或它们的混合物。其中，连续相包含聚乙二醇或聚丙二醇，所述聚乙二醇或聚丙二醇优选在室温(20℃)为液体的聚乙二醇。聚乙二醇例如可以含有1～12个氧化乙烯或氧化丙烯单元和/或具有至多为600的分子量。
在本发明的一个实施方式中，组合物(优选的是多微泡分散体)包含0重量％～60重量％，优选为0重量％～20重量％，更优选为0重量％～15重量％的C1～C4的醇、乙二醇、液体聚乙二醇、丙二醇、液体聚丙二醇、二乙二醇单乙醚或它们的混合物。本发明的组合物相比于现有技术的组合物的优点之一在于不需要高水平的醇作为皮肤渗透增强剂。已经知道，醇在施用于受损的皮肤时会导致皮肤刺激。本发明的组合物具有下述优点即使不需要存在醇，或者不需要高水平的醇，也可以获得提高的渗透性。本发明人已经惊讶地发现，有利的是本发明的组合物包含的醇相对于组合物的总重量为0重量％～25重量％，更优选为0重量％～15重量％。优选的是，所述醇为异丙醇和/或丙二醇。所述组合物具有改进的药物输送性。
应当理解，可以将其它适宜的亲水性溶剂用于多微泡的连续相中。
可以将本发明中所用的表面活性剂结合在多微泡分散体的任意一相或两相中。适宜的表面活性剂包括烷基聚乙二醇醚、烷基聚乙二醇酯、乙氧基化的醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、离子或非离子表面活性剂、含有25～60个乙氧基的氢化蓖麻油/聚氧乙二醇加合物、含有25～45个乙氧基的蓖麻油/聚氧乙二醇加合物、山梨聚糖脂肪酸酯(例如Span 20或Span 80)、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物(例如Pluronic L121或Pluronic F68)或它们的混合物。
应当理解，也可以使用其它适宜的表面活性剂。
优选本发明的组合物包含总组合物的小于4重量％的表面活性剂，更优选为小于3重量％，进而更优选为小于2重量％。
本发明的组合物包含至少一种主要在连续相中的或者主要在非连续相中的维生素D或维生素D类似物。最优选的是，至少一种维生素D或维生素D类似物主要存在于非连续相中。
本发明的组合物中所使用的维生素D类似物例如可以是卡泊三醇、西奥骨化醇、骨化三醇、卡泊三醇一水合物、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、贝古柯二醇(becocalcidiol)、1α，24S-二羟基-维生素D2、1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯或它们的混合物。更优选的是，所述维生素D类似物是卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、1α，24S-二羟基-维生素D2、1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯或它们的混合物。最优选的是，所述维生素D类似物是卡泊三醇和卡泊三醇一水合物。适宜的维生素D类似物的其它实例在US-B-6,753,013中有所描述。
与天然存在的维生素D或维生素D衍生物相比，在本发明的组合物中优选使用合成维生素D类似物，因为天然存在的维生素D或维生素D衍生物的疗效对于诸如银屑病等皮肤病的治疗的选择性较差。
本发明的组合物包含的维生素D或维生素D类似物可以为总组合物的0.0001重量％～0.05重量％，优选为0.001重量％～0.01重量％，更优选为0.0025重量％～0.005重量％。
皮质类固醇可以主要在连续相中，也可以主要在非连续相中。优选的是，皮质类固醇主要在非连续相中。更优选的是，皮质类固醇和维生素D或维生素D类似物都主要在非连续相中。皮质类固醇与维生素D或维生素D类似物的重量比的范围优选为4∶1～50∶1，更优选为8∶1～20∶1，最优选为9∶1～11∶1。
优选的是，皮质类固醇选自下述物质中的一种或多种倍他米松(9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)或其酯，例如21-乙酸酯、17-金刚酸酯、17-苯甲酸酯、17-戊酸酯和17，21-二丙酸酯；阿氯米松或其酯，例如17，21-二丙酸酯；氯倍他索或其酯，例如丙酸酯；氯倍他松或其酯，例如17-丁酸酯；去羟米松；双氟米松或其酯；双氟拉松或其酯，例如17，21-二乙酸酯；醋酸氟氢松(Fluocinonid)；氟米松或其酯，例如21-新戊酸酯；氟氢松或其醚，例如丙酮化物；氟替卡松或其酯，例如17-丙酸酯；氟泼尼定或其酯，例如21-乙酸酯；哈西缩松；氢化可的松或其酯，例如17-丁酸酯；莫米他松或其酯，例如17-(2-糠酸酯)；和氟羟氢化泼尼松或其醚或酯，例如丙酮化物。也可以选择一氧化氮供体型皮质类固醇，例如TPI 1020(NicOx)。更优选的是，皮质类固醇选自以下物质中的一种或多种倍他米松或其酯，例如17-戊酸酯或17，21-二丙酸酯；氯倍他索或其酯，例如丙酸酯；氟羟氢化泼尼松或其醚或酯，例如丙酮化物或丙酮化物-21-N-苯甲酰-2-甲基-丙氨酸酯或丙酮化物-21-(3，3-二甲基丁酸酯)；或氢化可的松或其酯，例如17-丁酸酯。最优选的是，皮质类固醇是倍他米松17，21-二丙酸酯。
本发明的组合物包含的皮质类固醇优选占总组合物的0.001重量％～1.0重量％，更优选为0.01重量％～0.075重量％，进而更优选为0.025重量％～0.05重量％。
本发明的组合物还可以包含凝胶剂和/或流变改性剂，例如粘度改性剂。
凝胶剂例如可以选自海藻酸酯胶或其盐、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、阿拉伯树胶、明胶、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、膨润土、硅酸镁铝、“卡波姆”(丙烯酸的交联聚合物的盐)或者聚甲基丙烯酸甘油酯或它们在二醇中的分散体。应当理解，也可以使用其它适宜的凝胶剂。另外，本发明人已经发现，一些凝胶剂(例如卡波姆)还会起到化学缓冲剂的作用，由此可以防制储存和应用期间组合物pH的有害变化。
优选的是，本发明的组合物包含的凝胶剂占总组合物的0.05重量％～5.0重量％，优选为0.1重量％～2.0重量％，更优选为0.2重量％～1.0重量％。
在本发明的一个实施方式中，组合物具有凝胶的稠度。凝胶状稠度可以由一种、两种、三种或更多种多微泡分散体形成。优选的是，所述组合物为水性组合物。
本发明的组合物可以用于通过疗法而治疗人体或动物体的方法中。此外，本发明的组合物可以用于银屑病的治疗。此外，本发明的组合物可以用于制造治疗银屑病的药剂。
在本发明的一个实施方式中，可以将此处所述的组合物经由头发施用于头皮或其它皮肤表面。优选的是，在该实施方式中头发被润湿(例如通过使用水和洗发香波或者使用水而不用洗发香波，然后用毛巾擦干)。然后可以以适宜的量将产品施用于头皮，随后通过头发按摩到头皮中。接下来可以使头发自然干燥，或者利用干发器干燥头发。有利的是，采用此方法，水可分散形式的制剂能使活性物均匀分布在皮肤上。作为选择或者除此之外，可以将组合物经由干头发按摩到头皮中，并保持适宜的时长(可以是8小时～12小时)，然后使用水和洗发香波或者使用水而不用洗发香波洗掉过量或残留的组合物。优选将组合物以单位剂型施用于动物。
本发明的组合物还可以含有其它添加剂，例如防腐剂(例如以防止微生物酸败)、缓冲剂(用于控制pH并避免使皮肤的酸性层不稳定或受到破坏)、抗氧化剂和渗透增强剂。这些添加剂可以包含在多微泡分散体的连续相或非连续相中。
应当理解，所包含的这些添加剂的水平和材料类型应该是经发现为有效的和可用的。对于这些添加剂的选择及其量需要加以注意，以防止危害本发明的其它性能优点。
在本发明的一个实施方式中，本发明的维生素D或维生素D类似物分散和/或溶解在第一多微泡分散体的非连续相中。皮质类固醇分散和/或溶解在第二多微泡分散体的非连续相中。然后将第一和第二多微泡分散体混合在一起，以形成本发明的组合物。如果需要，本发明的组合物中还可以存在第三或其它多微泡分散体。第三或其它多微泡分散体例如可以包含下述试剂例如，润肤油(用于改善使用中的“感觉”)、可防止皮肤脱水和增强活性物的皮肤渗透性的封闭油、施用于皮肤时会提供加热或或凉爽感觉的试剂或者遮光剂。优选的是，这些试剂存在于多微泡分散体的非连续相中。
在本发明的一个实施方式中，维生素D类似物是卡泊三醇或卡泊三醇一水合物。
在尤其优选的组合物中，非连续相是辛酸/癸酸甘油三酯，连续相是软化水，维生素D类似物是卡泊三醇，并且皮质类固醇是倍他米松二丙酸酯。
在本发明的一个实施方式中，组合物包含至少一种非连续相，所述非连续相包含下述物质中的至少一种癸酸/辛酸甘油三酯、角鲨烷、聚二甲基硅氧烷、环聚甲基硅氧烷和它们中两种以上的混合物，维生素D类似物是卡泊三醇，并且皮质类固醇是倍他米松二丙酸酯。该实施方式中的优选的表面活性剂是月桂醇聚醚-4(Laureth-4)和泊洛沙姆188(Poloxamer 188)。优选的是，连续相包含水。这种实施方式由实施例1示例。有利的是，这种组合物可以在较长时期，例如3个月、6个月或9个月保持稳定。该组合物为活性物提供了良好的溶解性，具有增强的渗透性，并且在施用期间和施用后皮肤感觉非常舒适。
在另一实施方式中，本发明的组合物包含至少一种非连续相，所述非连续相包含下述物质中的至少一种癸酸/辛酸甘油三酯、角鲨烷、聚二甲基硅氧烷、豆蔻酸异丙酯、环聚甲基硅氧烷和它们的两种以上的混合物，维生素D类似物是卡泊三醇，并且皮质类固醇是倍他米松二丙酸酯，该实施方式中的优选的表面活性剂是月桂醇聚醚-4和泊洛沙姆188。优选的是，连续相包含水和以三乙醇胺中和的聚丙烯酸，由此形成控制粘度的凝胶。这种实施方式由实施例3示例。有利的是，该组合物使用水性凝胶相提供较大的膏状粘度和优异的pH缓冲能力。
在另一实施方式中，本发明的组合物包含至少一种非连续相，所述非连续相包含下述物质中的至少一种癸酸/辛酸甘油三酯、角鲨烷、聚二甲基硅氧烷、豆蔻酸异丙酯和环聚甲基硅氧烷和它们的两种以上的混合物，维生素D类似物是卡泊三醇，并且皮质类固醇是倍他米松二丙酸酯，该实施方式中的优选的表面活性剂是月桂醇聚醚-4和泊洛沙姆188。优选的是，连续相包含水和黄原胶，由此形成凝胶以控制粘度。这种实施方式由实施例5示例。本发明人已经发现，使用黄原胶会在较低的粘度产生优异的稳定性，这在作为洗剂而非膏剂时尤其有用。
在另一实施方式中，本发明的组合物包含至少一种非连续相，所述非连续相包含下述物质中的至少一种癸酸/辛酸甘油三酯、角鲨烷、聚二甲基硅氧烷、硅酮弹性体、豆蔻酸异丙酯和环聚甲基硅氧烷和它们的两种以上的混合物，维生素D类似物是卡泊三醇，并且皮质类固醇是倍他米松二丙酸酯，该实施方式中的优选的表面活性剂是月桂醇聚醚-4和泊洛沙姆188。优选的是，连续相包含水、异丙醇和以三乙醇胺中和的聚丙烯酸，由此形成凝胶以控制粘度。这种实施方式由实施例13示例。向非连续相中加入硅酮弹性体可改善产品的美妆感觉。该实施方式提供了更进一步的舒适的“用后感觉”(施用后皮肤上残留的感觉)和提高的皮肤阻隔性。
在又一实施方式中，本发明的组合物包含非连续相，所述非连续相包含豆蔻酸异丙酯以及角鲨烷、聚二甲基硅氧烷、硅酮弹性体和环聚甲基硅氧烷中的至少一种。在该实施方式中，皮质类固醇是倍他米松二丙酸酯，维生素D类似物是卡泊三醇，并且优选的表面活性剂是月桂醇聚醚-4和泊洛沙姆188。优选的是，连续相包含水和以三乙醇胺中和的聚丙烯酸，由此形成凝胶以控制粘度。这种实施方式由实施例17示例。与其它实施方式相比该实施方式提供了显著增强的渗透性。
根据本发明的一个方面，提供了一种制造如此处所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤 (i)提供亲水性溶剂，所述亲水性溶剂可选地包含至少一种维生素D或维生素D类似物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂； (ii)提供疏水性溶剂，所述疏水性溶剂可选地包含至少一种维生素D或维生素D类似物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂； (iii)在适宜的条件下将所述亲水性溶剂与所述疏水性溶剂混合，以形成包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇的组合物。
制备多微泡分散体的适宜的方法在US-A-4486333中有所描述。本领域技术人员应当了解，如果其它制造方法合适也可以使用。
根据本发明的另一方面，提供了一种制造如此处所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤 制备包含维生素D或维生素D类似物的第一多微泡分散体； 制备包含皮质类固醇的第二多微泡分散体； 和将所述第一和第二多微泡分散体混合在一起，以形成组合物。
该方法可以进一步包括 制备包含活性剂的第三或其它多微泡分散体，所述活性剂例如有一种或多种遮光剂、清凉剂、暖化剂、止痒剂、美感剂(aesthetic agent)、美妆遮蔽剂、起泡剂、芳香剂、着色剂、抗氧化剂或润肤油并包括它们的混合物； 和将所述第三或其它多微泡与所述第一和第二多微泡分散体混合以形成组合物。可以将此处所述的组合物以气雾剂或喷雾剂的形式向皮肤输送。例如，EP 1,575,542教导了将双液体泡沫结合在气雾剂中。
通过加入水和气体推进剂(例如丁烷)可以将本发明的组合物结合在气雾剂中。
本发明的组合物可以为例如洗剂或膏剂的形式。可以将组合物储存在任何适宜的罐、管、瓶、囊、气雾剂或喷雾剂施用器或者泵动式密封容器中。有利的是，为使组合物保持稳定，所述容器优选防止氧进入容器。优选的是，将本发明的组合物密封在气密容器中，以防止组合物在使用前降解。



下面将仅以示例的方式参考以下附图来进一步对本发明进行描述，附图中 图1是稳定样品(实施例7)的HPLC色谱图。图中显示了卡泊三醇的峰(3.9分钟)和倍他米松二丙酸酯(BDP)的峰(5.3分钟)。未观察到降解产物的证据。HPLC条件为柱NovaPakC18，4μ粒径，3.9mm×150mm柱(Waters)，流动相55％的乙腈水溶液。流速1ml/分钟。柱温25℃。
图2是不稳定样品的HPLC色谱图。观察到倍他米松二丙酸酯的降解(在2.5分钟处的多出的峰和肩)，并且存在卡泊三醇降解的一定证据(在3.3分钟处的非常小的峰)。HPLC条件为柱NovaPakC18，4μ粒径，3.9mm×150mm柱(Waters)，流动相55％的乙腈水溶液。流速1ml/分钟。柱温25℃。
图3是由存在于卡泊三醇主峰(3.9分钟)两侧的多出的峰(4.5分钟和3.6分钟)而证明卡泊三醇的降解的HPLC色谱图。该样品中不存在倍他米松二丙酸酯(BDP)，因此这些峰不可能由BDP降解引起。HPLC条件为柱NovaPakC18，4μ粒径，3.9mm×150mm柱(Waters)，流动相55％的乙腈水溶液。流速1ml/分钟。柱温25℃。

具体实施例方式 稳定性的定义 对于本发明，符合以下标准的产品被认为具有储存稳定性。
将产品储存在封闭的气密的玻璃容器中，并使顶部空间在容器总可用体积中所占不超过5体积％。
将产品和如上所限定的容器在标准实验室用烘箱中以40℃的恒温储存(例如，Heraeus“Function Line”UT6型空气循环烘箱，在150℃的温度控制为±0.3℃)。
在检测期结束时检测产品。从储存开始日期起检测期为至少3个月，优选为至少6个月。
合格标准如下 就本发明的目的而言，在以上给出的测试条件下符合上述标准的任何经储存的样品都被认为具有储存稳定性。
虽然不具约束性，但FDA的“Guidance forIndustry Q 1A(R2)StabilityTesting of New Drug Substance and Products(新原料药及药品的工业Q1A(R2)稳定性测试指南)”指明了加速的储存条件，所述条件包括在特定温度(例如40℃)和受控的相对湿度(75％RH)下储存特定时间(6个月)。欧洲药物制品审定委员会在ICH Q1A(R2)“Stability Testing GuidelinesStability Testing of New Drug substances and Products(稳定性测试指南新原料药及药品的稳定性测试)”中指出了相同的用于加速的储存测试的条件。就本发明的目的而言，上述稳定性测试方法不包括该控制相对湿度的规定，因为储存在容器壁和封闭面都不透水蒸气的封闭玻璃容器中进行。
就本发明的目的而言，上述储存稳定性的定义是确定的。但是，一些实施例的储存数据通过以密封的埃彭道夫管(eppendorf tube)代替封闭的玻璃容器(玻璃)而获得。采取该方法是为了处理较少量的样品，由于埃彭道夫管也能提供对水蒸气和组合物的其它组分的不可渗透的屏障和密封性，因此该方法也是对上述确定方法的合理近似。埃彭道夫管(塑料)的检测程序与该确定方法相同。
以下实施例进一步说明了本发明。
实施例1 通过以下方法制备了下述组成的三种凝胶多微泡分散体。
*最终制剂中卡泊三醇含量为50μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为643μg/g(相当于500μg/g的倍他米松)。
制造方法 通过以下方法单独地制备三种多微泡分散体 向低型250ml实验室用烧杯(内径为6.5cm)中加入足够制备30g的凝胶多微泡的水相(连续相)。在使用直径为6.0cm的四桨叶高速搅拌机以200rpm搅拌该水相的同时，由巴斯德吸管逐滴加入油相(非连续相)。在过程开始时加入速率较慢(约为每7秒钟1滴)，但在加入了10％的油相后即开始加速，使得制备凝胶多微泡的总时间大约为20分钟。
在制造各凝胶多微泡分散体之前，通过在覆盖的烧杯中使用磁力搅拌器在室温下温和地搅拌过夜，将任何活性物溶解在合适的相中。
为形成最终产品，将三种单独的多微泡分散体混合在一起。
稳定性测量-条件1a 使用下述方法进行稳定性测量。在本实施例中，在埃彭道夫管中获得储存数据。
将卡泊三醇和倍他米松由实施例1的组合物提取至异丙醇中，并在下面给定的条件下通过HPLC测定。
HPLC条件 柱NovaPakC18，4μ粒径，3.9mm×150mm柱(Waters) 流动相47％的乙腈水溶液。
流速1ml/分钟。
柱温25℃。
卡泊三醇的保留时间为6.8分钟。
倍他米松的保留时间为9.9分钟。
本发明人观察到，在40℃储存2个月后，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的102％±3％和99％±1％。
稳定性测量-条件1b 使用下述方法进行稳定性测量。如上所述，将样品储存在位于保持为40℃的适宜的烘箱中的(气密的)玻璃罐中。
通过将样品混合在异丙醇中，然后超声处理并离心分离，从而将卡泊三醇和倍他米松由实施例1的组合物提取至异丙醇中。在下面给定的条件下，通过HPLC对等分的上清液进行测试。
HPLC条件 柱NovaPakC18，4μ粒径，3.9mm×150mm柱(Waters) 流动相55％的乙腈水溶液。
流速1ml/分钟。
柱温25℃。
卡泊三醇的保留时间为3.9分钟。
倍他米松的保留时间为5.3分钟。
本发明人观察到，在40℃储存2个月后，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的102％±3％和99％±1％。
实施例2 *最终的卡泊三醇水平为55.4μg/g。
**最终的BDP水平为645μg/g，相当于502μg/g。
制造方法 所用的方法如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入丙二醇和经中和的水性凝胶，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
经中和的凝胶是指向聚丙烯酸的分散体中加入三乙醇胺(一种碱)以形成pH值为7.5±0.2的澄清凝胶。聚丙烯酸凝胶的中和方法为本领域技术人员所公知。
稳定性测量 如实施例1b测试稳定性。
本发明人观察到，在玻璃罐中于40℃储存3.5个月后，卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯的水平分别为原始水平的104％±12％和95％±2％。
对此样品的稳定性测试仍在进行中。
对Simonsen等的“Drug Development and Industrial Pharmacy”(30(10)(2004)1095-1102)进行了参考，其中作者声称在含有卡泊三醇和倍他米松的产品中包含丙二醇，会导致活性物中的一种或另一种取决于pH而发生快速分解，虽然丙二醇是非常好的流率促进剂。作者得出的结论是，不可能将丙二醇包含在他们所配制的产品中。本实施例证明了本发明的发明人已经解决了这一问题。US-B-6,753,013的实施例2和表2说明了在40℃储存2.5个月后，包含卡泊三醇、倍他米松二丙酸酯和丙二醇的产品中的卡泊三醇发生了降解。
实施例3 通过以下方法制备下述组成的三种凝胶多微泡分散体和水性凝胶。
*最终制剂中卡泊三醇含量为66.1μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为690μg/g(相当于537μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用的方法如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入经中和的水性凝胶，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
稳定性测量 如实施例1b测试稳定性。
本发明人观察到，在密封的玻璃罐中于40℃储存9个月后，卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯的水平分别为原始水平的97％±7％和105％±6％。
实施例4 通过以下方法制备下述组成三种的凝胶多微泡分散体。
*最终制剂中卡泊三醇含量为59.0μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为730μg/g(相当于568μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用方法如实施例1所述。
稳定性测量 如实施例1b测试稳定性。
本发明人观察到，在密封的玻璃罐中于40℃储存4.5个月后，卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯的水平分别为原始水平的100％和119％。
6个月后，卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯的水平分别为原始水平的42％和65％。
对此样品在室温的稳定性测试仍在进行中。
实施例5 通过以下方法制备下述组成的三种凝胶多微泡分散体和水性凝胶。
*最终制剂中卡泊三醇含量为47.0μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为709μg/g(相当于551μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用的方法正如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入经中和的水性凝胶，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
实施例6 通过以下方法制备下述组成的三种凝胶多微泡分散体和水性凝胶。
*最终制剂中卡泊三醇含量为67.9μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为783μg/g(相当于609μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用的方法如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入经中和的水性凝胶，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
稳定性测量 如实施例1a测试稳定性，将样品储存在密封的埃彭道夫管中。
本发明人观察到，在40℃储存3个月后，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的101％和106％。对此样品的稳定性测试仍在进行中。
此外，在40℃储存6个月后，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的107％和100％。
实施例7 通过以下方法制备下述组成的三种凝胶多微泡分散体和水性凝胶。
*最终制剂中卡泊三醇含量为57.4μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为723μg/g(相当于562μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用的方法如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入经中和的水性凝胶，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
稳定性测量 如实施例1a测试稳定性，将样品储存在密封的埃彭道夫管中。
本发明人观察到，在40℃储存3个月后，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的96％和103％。对此样品的稳定性测试仍在进行中。在40℃储存6个月后的进一步的稳定性测试表明，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的96％和103％。
实施例8 商业产品(Dovobet(LEO Pharma)，批号为EA5525)。Dovobet是还以商品名Daivobet和Taclonex进行销售的商品。
以与上述实施例相同的方式，将商业产品的样品储存在密封的玻璃罐中并在40℃储存。
三个月后，使用实施例1中所使用的提取方法分析该样品。使用HPLC(如上)的测试表明，与对新样品进行的分析相比，卡泊三醇和BDP的药物水平分别为91％和70％。
实施例9 通过以下方法制备下述组成的单一凝胶多微泡分散体。
*最终制剂中卡泊三醇含量为120μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为1399μg/g(相当于1088μg/g的倍他米松)。
制造方法 通过如实施例1中所述的方法制得多微泡分散体。
稳定性测量 使用实施例1b中所述的方法进行稳定性测量。
本发明人发现，在密封的玻璃罐中于40℃储存1个月后，制剂已经分离为在多微泡凝胶上方具有明显的油相的体系。至于在环境温度储存18个月后的样品，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的97％±3％和98％±3％。
实施例10 *最终的卡泊三醇水平为53.2μg/g。
**最终的BDP水平为692μg/g(相当于538μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用的方法正如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入经中和的水性凝胶，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
稳定性测量 如实施例1b测试稳定性。
本发明人观察到，在密封的玻璃罐中于40℃储存2个月后，卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯的水平分别为原始水平的103％±2％和106％±3％。此外，在40℃储存6个月后，卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯的水平分别为原始水平的106±2％和105±3％。对此样品的稳定性测试仍在进行中。
实施例11 通过以下方法制备下述组成的三种凝胶多微泡分散体和水性凝胶。
*最终制剂中卡泊三醇含量为52.5μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为656μg/g(相当于510μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用的方法正如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入缓冲剂，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
稳定性测量 如实施例1b测试稳定性。
本发明人观察到，在密封的玻璃罐中于40℃储存6个月后，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的106％±2％和105％±1％。
实施例12 通过以下方法制备下述组成的三种凝胶多微泡分散体。
*最终制剂中卡泊三醇含量为72.0μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为782μg/g(相当于608μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用方法正如实施例1所述，不同之处在于包含凝胶相。
稳定性测量 如实施例1a测试稳定性。
本发明人观察到，在密封的埃彭道夫管中于40℃储存6个月后，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的106％和117％。对此样品的稳定性测试仍在进行中。
实施例13 通过以下方法制备下述组成的三种凝胶多微泡分散体和水性凝胶。
*最终制剂中卡泊三醇含量为72.0μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为782μg/g(相当于608μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用的方法正如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入经中和的水性凝胶，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
稳定性测量 如实施例1a测试稳定性。
本发明人观察到，在密封的埃彭道夫管中于40℃储存6个月后，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的104％和116％。储存稳定性测试仍在进行中。
实施例14 通过以下方法制备下述组成的三种凝胶多微泡分散体和水性凝胶。
*最终制剂中卡泊三醇含量为37.8μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为534μg/g(相当于415μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用的方法正如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入经中和的水性凝胶，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
稳定性测量 如实施例1a测试稳定性。
本发明人观察到，在密封的埃彭道夫管中于40℃储存3.5周后，卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯的水平分别为原始水平的99％和138％。储存稳定性测试仍在进行中。
实施例15 通过以下方法制备下述组成的三种凝胶多微泡分散体和水性凝胶。
*最终制剂中卡泊三醇含量为37.8μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为534μg/g(相当于415μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用的方法正如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入经中和的水性凝胶，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
稳定性测量 如实施例1a测试稳定性。
本发明人观察到，在密封的埃彭道夫管中于40℃储存3.5周后，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的95％和136％。储存稳定性测试仍在进行中。
实施例16 通过以下方法制备下述组成的三种凝胶多微泡分散体和水性凝胶。
*最终制剂中卡泊三醇含量为39.9μg/g。
**最终制剂中倍他米松二丙酸酯含量为536μg/g(相当于417μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用的方法正如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入经中和的水性凝胶，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
稳定性测量 如实施例1a测试稳定性。
本发明人观察到，在密封的埃彭道夫管中于40℃储存3.5周后，卡泊三醇和倍他米松的水平分别为原始水平的101％和137％。储存稳定性测试仍在进行中。
实施例17 *最终的卡泊三醇水平为47.8μg/g。
**最终的BDP水平为626μg/g(相当于487μg/g的倍他米松)。
制造方法 所用的方法正如以上实施例1中所述，不同之处在于，向三种凝胶多微泡分散体1、2和3的最终混合物中加入经中和的水性凝胶，然后对其进行混合简单混合直至产品为多微泡分散体的均质混合物为止。
总结 稳定性如上所定义；与初始药物水平相比任一种药物的损失小于5％。除非另外指出，否则在40℃储存。
a卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯的水平为原始水平的102％和99％。
*在最迟储存的样品中倍他米松的水平＝原始水平的95％。
**6个月后，卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯的水平分别为原始水平的42％和65％。
***在40℃储存4个月后卡泊三醇的水平＝原始水平的86％。
****3个月后，卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯的水平分别为原始水平的91％和70％。
权利要求
1.一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的组合物，所述组合物包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述皮质类固醇是倍他米松、氯倍他索、氯倍他松、去羟米松、双氟米松、双氟拉松、醋酸氟氢松、氟米松、氟轻松、氟替卡松、氟泼尼定、哈西缩松、氢化可的松、莫米他松、氟羟氢化泼尼松和它们的酯或其混合物。
3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述皮质类固醇是倍他米松或其酯。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述维生素D或维生素D类似物是维生素D、卡泊三醇、西奥骨化醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、1α，24S-二羟基-维生素D2、1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯或它们的混合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其中，所述维生素D或维生素D类似物是卡泊三醇。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述非连续相包含油。
7.如权利要求6所述的组合物，其中，所述油包含甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯或它们的混合物。
8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合物的总重量为小于5重量％的水。
9.如权利要求8所述的组合物，其中，所述连续相是非水性的。
10.如权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合物的总重量为至少5重量％的水。
11.如权利要求10所述的组合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合物的总重量为至少10重量％的水。
12.如权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合物的总重量为至少15重量％的水。
13.如权利要求1～7或10～12中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合物的总重量为5重量％～50重量％的水。
14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述连续相包含式R1-OH的化合物和/或式HO-R2-H的化合物，其中R1是C1～C10烷基，R2是(C2H4)n或(C3H6)n，其中n是1～100。
15.如权利要求14所述的组合物，其中，所述连续相包含丙二醇、甘油、乙醇、异丙醇或它们的混合物。
16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的pH为7.0～8.5。
17.如权利要求16所述的组合物，其中，所述水相的pH为7.25～7.75。
18.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述皮质类固醇主要在所述非连续相中。
19.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述维生素D或维生素D类似物主要在所述非连续相中。
20.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含凝胶剂。
21.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含渗透增强剂。
22.如权利要求1～21中任一项所述的组合物，所述组合物通过疗法用于人体或动物体的治疗方法中。
23.如权利要求1～21中任一项所述的组合物，所述组合物用于银屑病的治疗中。
24.如权利要求1～22中任一项所述的组合物在制造治疗银屑病的药物中的应用。
25.一种制造如权利要求1～22中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤
(i)提供亲水性溶剂，所述亲水性溶剂可选地包含至少一种维生素D或维生素D类似物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂；
(ii)提供疏水性溶剂，所述疏水性溶剂可选地包含至少一种维生素D或维生素D类似物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂；
(iii)在适宜的条件下将所述亲水性溶剂与所述疏水性溶剂混合，以形成包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇的所述组合物。
26.一种制造如权利要求1～22中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤
制备包含维生素D或维生素D类似物的第一多微泡分散体；
制备包含皮质类固醇的第二多微泡分散体；
和将所述第一和第二多微泡分散体混合在一起以形成所述组合物。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中，所述维生素D或维生素D类似物主要在非连续相中。
28.如权利要求25、26或27所述的方法，其中，所述皮质类固醇主要在非连续相中。
29.如权利要求25～28中任一项所述的方法，所述方法进一步包括
制备包含活性剂的第三或其它多微泡分散体；
和将所述第三或其它多微泡分散体与所述第一和第二多微泡分散体混合。
30.如权利要求26～29中任一项所述的方法，其中，将所述第一和第二多微泡与另一种亲水性溶剂混合在一起，其中所述亲水性溶剂的pH为7.25～7.75。
31.如权利要求1～21中任一项所述的组合物，所述组合物是稳定的，其中，将稳定性衡量为在40℃于密封的玻璃容器中储存3个月后，相对于原始量，所述维生素D或维生素D类似物的量的减少不超过5％，并且所述皮质类固醇的量的减少不超过5％。
全文摘要
一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的组合物，所述组合物包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇。
文档编号A61K31/59GK101674808SQ200880008496
公开日2010年3月17日 申请日期2008年3月14日 优先权日2007年3月15日
发明者德里克·阿尔佛雷德·惠勒, 大卫·弗拉泽·斯蒂尔, 米歇尔·乔治乌, 斯蒂恩·欣德特-派得森 申请人:药品配送方案有限公司