专利名称：用于治疗、降低、改善或预防由抗细菌药物抗性的细菌引起的感染的氟喹诺酮类的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗、降低、改善或预防由抗细菌药物抗性的细菌引起的感染的组合物和方法。特别地，本发明涉及包含喹诺酮羧酸类或其衍生物的这样的组合物，以及使用所述组合物的方法。更特别地，本发明涉及包含氟喹诺酮羧酸类或其衍生物的这样的组合物，以及使用所述组合物的方法。
背景技术：
如世界范围内细菌性疾病的复苏所表明的，细菌性病原体继续对公众健康构成严重的威胁。在某些情况下，常见的感染例如耳炎和鼻窦炎，由于对抗生素的越来越高的细菌抗药性而变得难以治疗。这样的抗性可以归因于抗生素的先前广泛、并且大多有效的治疗性和预防性使用，遗憾的是，久而久之，这也对各种细菌性病原体的抗性菌株进行了选择。对于公众健康特别关切的是对当前抗微生物剂的“武器库”中的多种抗生素具有抗药性的细菌菌株的出现和增殖。这样的多抗生素抗性(“MAR”)细菌菌株包括革兰氏阳性细菌的物种，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus)、粪肠球菌(Enterococcus fecalis)和屎肠球菌(Enterococcus fecium)的抗生素抗性菌株，其与大肠杆菌(Escherichia coli)的抗生素抗性革兰氏阴性菌株一起，构成了医院(医院获得的)疾病例如败血症、心内膜炎以及创伤和泌尿道的感染的最常见的病原体。金黄色葡萄球菌是当前医院菌血症和皮肤或伤口感染的最常见的病因。另一种革兰氏阳性细菌肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)导致几种严重的和危急生命的疾病，包括传染性脑膜炎、菌血症和中耳炎。全世界仅仅由于肺炎链球菌感染导致的年死亡数估计在3百万-5百万人。最近，由于A族链球菌属细菌的“食肉性”菌株例如化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)导致的高侵略性的皮肤和组织感染的临床数量使得对新的或改进的抗细菌剂的关注和需求增加。
β-内酰胺类抗细菌试剂是对细菌性感染的最常见的治疗，其包括四个主要组别青霉素类、头孢菌素类、单环β内酰胺类和碳青霉烯类，通过抑制细菌细胞壁合成并因而抑制细胞分裂来起作用。然而，由于它们的广泛应用，对这些药物的细菌抗性已经提高了。
作为对β-内酰胺药物的细菌抗性的反应，已经开发了靶向细菌细胞的不同部件的其他抗细菌剂。例如，氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类和酰胺醇类抑制细菌蛋白质合成的不同方面。抗细菌的糖肽(例如万古霉素和环丝氨酸)抑制肽聚糖的合成，肽聚糖是革兰氏阳性细菌细胞壁的主要结构部件。喹诺酮通过抑制细菌的DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV来靶向细菌DNA转录/复制来干扰细胞分裂。磺胺类和二氨基嘧啶类干扰细菌合成叶酸的能力，因而抑制它们合成必需的核苷胸腺嘧啶和尿嘧啶的能力。J.N.Samaha-Kfoury等，Br.Med.J.，Vol.327，1209(2003)。
当施用新的抗细菌药物时，自然选择的过程继续起作用，有利于已经突变以获得对这些新药物的耐受性的细菌菌株。现在这个问题已经变得比革兰氏阳性细菌肺炎球菌、肠球菌和葡萄球菌更引人关注。因为其固有的毒力、引起各种危急生命的感染的能力以及适应不同的环境条件的能力，金黄色葡萄球菌或许是最受关注的病原体。尽管可获得有效的抗微生物剂，但金黄色葡萄球菌菌血症的死亡率仍保持在大约20-40％。目前，金黄色葡萄球菌是医院感染的主要原因，并且随着更多的患者在医院环境之外接受治疗，其已成为社会中关注度不断提高的关注点。F.D.Lowy，J.Clin.Invest.，Vol.Ill，No.9，1265(2003)。
因而，持续存在开发能有效对抗对一些常见的现有技术的抗细菌药物具有抗性的细菌的新的抗细菌剂和改进的药物组合物的需求。还非常希望提供新的和更有效的用于治疗、降低、改善或预防由对至少一种现有技术的抗细菌药物具有抗性的细菌引起的感染的组合物和方法。此外，还非常希望提供新的和更有效的用于治疗、降低、改善或预防由对至少一种抗细菌药物具有抗性的一些革兰氏阳性细菌引起的感染的组合物和方法。
发明内容
大体而言，本发明提供用于治疗、降低、改善或预防由对至少一种现有技术的抗细菌药物具有抗性的细菌引起的感染的药物组合物和使用这样的组合物的方法。
在一个方面，这样的组合物包含具有式I的氟喹诺酮家族中的至少一个成员、其盐或其酯，
其中R1选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团、环烷基基团、未取代的C5-C24芳基基团、取代的C5-C24芳基基团、未取代的C5-C24杂芳基基团、取代的C5-C24杂芳基基团、以及可以在活体内被水解的基团组成的组；R2选自由氢、未取代的氨基基团、以及被一个或两个低级烷基基团取代的氨基基团组成的组；R3选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团、环烷基基团、未取代的低级烷氧基基团、取代的低级烷氧基基团、未取代的C5-C24芳基基团、取代的C5-C24芳基基团、未取代的C5-C24杂芳基基团、取代的C5-C24杂芳基基团、未取代的C5-C24芳氧基基团、取代的C5-C24芳氧基基团、未取代的C5-C24杂芳氧基基团、取代的C5-C24杂芳氧基基团、以及可以在活体内被水解的基团组成的组；X选自由卤素原子组成的组；Y选自由CH2、O、S、SO、SO2和NR4组成的组，其中R4选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团以及环烷基基团组成的组；且Z选自由氧和两个氢原子组成的组。
在另一个方面，本发明的组合物包含具有式I的化合物的单一对映体。
在另一个方面，本发明的组合物包含具有式II的氟喹诺酮家族的成员、其盐或其酯，
其中R1、R3、X、Y和Z具有上文公开的含义。
在另一个方面，本发明提供用于治疗、降低、改善或预防由对至少一种现有技术的抗细菌药物具有抗性的细菌引起的感染的方法。所述方法包括向所述感染的部位施用包含具有式I或II的氟喹诺酮的组合物来治疗、降低、改善或预防所述感染。
在又一个方面，所述至少一种现有技术的抗细菌药物是喹诺酮。
在一个实施方案中，所述方法包括局部地给药这样的组合物。在另一个实施方案中，所述方法包括口服给药这样的组合物。
通过以下的详细说明和权利要求，本发明的其他特征和优点将更为显而易见。
具体实施例方式 本文中使用的术语“低级烷基”或“低级烷基基团”是指C1-C15直链或支链的饱和脂肪族烃单价基团，其可以是未取代的或取代的。所述基团可以被卤素原子(F、Cl、Br或I)部分地或完全地取代。低级烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)，等等。其可以缩写为“Alk”。
本文中使用的术语“低级烷氧基”或“低级烷氧基基团”是指C1-C15直链或支链的饱和脂肪族烷氧基单价基团，其可以是未取代的或取代的。所述基团可以被卤素原子(F、Cl、Br或I)部分地或完全地取代。低级烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、叔丁氧基，等等。
术语“环烷基”或“环烷基基团”是指仅由碳和氢原子构成的稳定的脂肪族饱和3-到15-元单环的或多环的单价基团，其可以包含一个或多个稠合或桥接的环，优选3-到7-元的单环。环烷基基团的其他示例性的实施方案包括7-到10-元的双环。除非另作说明，否则环烷基环可以连接在产生稳定结构的任何碳原子上，并且如果是被取代的，可以在产生稳定结构的任何适合的碳原子上取代。示例性的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基、金刚烷基、四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)、1-萘烷基、双环[2.2.2]辛烷基，1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基，等等。
本文中使用的术语“芳基”或“芳基基团”是指芳香族碳环的单价或二价基团。在某些实施方案中，芳基基团具有5至24个碳原子，并具有单环(例如，苯基或亚苯基)、多个稠环(例如，萘基或蒽基)、或多个桥接的环(例如，联苯基)。除非另作说明，否则芳基环可以连接在产生稳定结构的任何适合的碳原子上，并且如果是被取代的，可以在产生稳定结构的任何适合的碳原子上取代。芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基，等等。其可以缩写为“Ar”。
术语“杂芳基”或“杂芳基基团”是指稳定的芳香族单环的或多环的单价或二价基团，其可以包含一个或多个稠合的或桥接的环。在某些实施方案中，杂芳基基团具有5-24元，优选5-7元单环的或7-10元双环的基团。杂芳基基团在环中可以具有1-4个杂原子，其独立地选自氮、氧和硫，其中任何硫杂原子可以任选地被氧化，且任何氮杂原子可以任选地被氧化或季铵化。除非另作说明，否则杂芳基环可以连接在产生稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上，并且如果是被取代的，可以在产生稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上取代。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、二氢吲哚基、二氢氮杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮杂吲唑基、二氮杂吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯丙噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、苯并二氢吡喃基、氮杂苯并二氢呋喃基、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、氮杂噌啉基、酞嗪基、氮杂酞嗪基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、和吩噁嗪基、等等。
一般地，本发明提供用于治疗、降低、改善或预防由对至少一种现有技术的抗细菌剂具有抗性的细菌引起的感染的药物组合物和方法。
在一个实施方案中，所述细菌是革兰氏阳性细菌。在另一个实施方案中，所述细菌是革兰氏阴性细菌。在另一个实施方案中，所述细菌是厌氧细菌。
在一个方面，所述现有技术的抗细菌剂选自由青霉素家族的药物、万古霉素家族的药物、氨基糖苷家族的药物、喹诺酮家族的药物、及它们的组合组成的组。
在另一个方面，所述现有技术的抗细菌剂选自由青霉素、氨苄西林、甲氧西林、万古霉素、庆大霉素、氧氟沙星、环丙沙星、它们的等价物、及它们的组合组成的组。
在另一个方面，所述对现有技术的抗细菌试剂具有抗性的细菌选自由肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、淋病奈瑟菌(Nieisseria gonorrhoeae)以及它们的组合组成的组。
在另一个方面，本发明的组合物包含具有式I的氟喹诺酮家族的至少一个成员、其盐或其酯，
其中R1选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团、环烷基基团、未取代的C5-C24芳基基团、取代的C5-C24芳基基团、未取代的C5-C24杂芳基基团、取代的C5-C24杂芳基基团、以及可以在活体内被水解的基团组成的组；R2选自由氢、未取代的氨基基团、以及被一个或两个低级烷基基团取代的氨基基团组成的组；R3选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团、环烷基基团、未取代的低级烷氧基基团、取代的低级烷氧基基团、未取代的C5-C24芳基基团、取代的C5-C24芳基基团、未取代的C5-C24杂芳基基团、取代的C5-C24杂芳基基团、未取代的C5-C24芳氧基基团、取代的C5-C24芳氧基基团、未取代的C5-C24杂芳氧基基团、取代的C5-C24杂芳氧基基团、以及可以在活体内被水解的基团组成的组；X选自由卤素原子组成的组；Y选自由CH2、O、S、SO、SO2和NR4组成的组，其中R4选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团以及环烷基基团组成的组；且Z选自由氧和两个氢原子组成的组。
在一个方面，R1选自由氢、取代的和未取代的C1-C5(或作为选择，C1-C3)烷基基团、C3-C10(或作为选择，C3-C5)环烷基基团、取代的和未取代的C5-C14(或作为选择，C6-C14或C5-C10或C6-C10)芳基基团、取代的和未取代的C5-C14(或作为选择，C6-C14、或C5-C10或C6-C10)杂芳基基团，以及可以在活体中被水解的基团组成的组。在一个实施方案中，R1选自由取代的和未取代的C1-C5(或作为选择，C1-C3)烷基组成的组。
在另一个方面，R2选自由未取代的氨基和被一个或两个C1-C5(或作为选择，C1-C3)烷基基团取代的氨基组成的组。
在另一个方面，R3选自由氢、取代的和未取代的C1-C5(或作为选择，C1-C3)烷基基团、C3-C10(或作为选择，C3-C5)环烷基基团、取代的和未取代的C1-C5(或作为选择，C1-C3)烷氧基基团、取代的和未取代的C5-C14(或作为选择，C6-C14或C5-C10或C6-C10)芳基基团、取代的和未取代的C5-C14(或作为选择，C6-C14或C5-C10或C6-C10)杂芳基基团、和取代的和未取代的C5-C14(或作为选择，C6-C14或C5-C10或C6-C10)芳氧基基团组成的组。在一个实施方案中，R3选自由C3-C10(或作为选择，C3-C5)环烷基基团组成的组。
在又一个方面，X选自由Cl、F和Br组成的组。在一个实施方案中，X是Cl。在另一个实施方案中，X是F。
在另一个方面，Y是CH2。在另一个方面，Z包含两个氢原子。
在另一个方面，Y是NH，Z是O，且X是Cl。
在另一个方面，本发明的组合物进一步包含药学上可接受的载体。
具有式I的化合物的家族中的一些非限制性的成员在表1中示出。没有列在表1中的该家族的其他化合物在选定的情况下也是适合的。
表1 一些选定的氟喹诺酮化合物 在一个实施方案中，包括在本发明的组合物中的氟喹诺酮羧酸具有式III。
在另一个实施方案中，包括在本发明的组合物中的氟喹诺酮羧酸具有式IV、V或VI。
在其他的实施方案中，包括在本发明的组合物中的氟喹诺酮羧酸具有式VII或VIII。
在另一个方面，本发明的组合物包含具有式I、II或III的化合物之一的对映体。
在另一个方面，本发明的组合物包含具有式I、II或III的化合物之一的对映体的混合物。
在此公开的氟喹诺酮化合物可以被配制成用于局部、口服或全身给药的用于治疗、降低、改善或预防由对至少一种现有技术的抗细菌药物具有抗性的细菌引起的感染的药物组合物。这样的组合物包含具有式I、II、II、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮化合物和用于给药的药学上可接受的载体，这些可以由药物制剂领域的技术人员来确定。例如，本领域已知的各种的药学上可接受的载体可以用于配制溶液剂、混悬剂、分散体、软膏剂、凝胶剂、胶囊剂或片剂。具有式I、II、II、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮化合物特别适合于治疗、降低、改善或预防由细菌引起的耳、眼或部分上呼吸道的感染，所述细菌包括但不局限于上文公开的那些细菌。在一个实施方案中，这样的氟喹诺酮被配制成溶液剂、软膏剂、混悬剂、分散体或凝胶剂。
在一个实施方案中，本发明的局部组合物包括水溶液或混悬剂。通常，使用纯化水或去离子水。通过添加任何生理学可接受的pH调节酸、碱或缓冲液将组合物的pH值调节到约3至约8.5的范围内(或作为选择，或约4至约7.5，或约4至约6.5，或约5至约6.5)。酸的实例包括乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸等等，碱的实例包括氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钠、氨基丁三醇、THAM(三羟基甲基氨基甲烷)，等等。盐和缓冲液包括柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠、氯化铵以及前述酸和碱的混合物。将pH缓冲液加入组合物中来维持稳定的pH值并改善使用者的产品耐受性。在某些实施方案中，pH值处在约4至约7.5的范围内。各种pH值的生物学缓冲液可获自例如Sigma-Aldrich。本发明的组合物的粘度范围可以为约5至约100,000厘泊(“cp”)或mPa.s(或作为选择，约10至约50,000、或约10至约20,000，或约10至约10,000，或约10至约1,000，或约100至约10,000，或约100至约20,000，或约100至约50,000，或约500至约10,000，或500至约20,000cp)。
在另一个实施方案中，本发明的局部组合物包括软膏剂、乳剂或乳膏剂(例如，水包油乳剂)或凝胶剂。
软膏剂一般使用(1)油脂性基质，即由不挥发性油或烃类构成的基质例如白凡士林或矿物油；或(2)吸收剂基质，即由无水物质或可以吸水的物质构成的基质例如无水羊毛脂；来制备。习惯上，无论是油脂性基质还是吸收剂基质，在基质形成之后，添加活性成分(化合物)至提供期望的浓度的量。
乳膏剂是油/水乳剂。它们由油相(内相)和水相(连续相)组成，油相一般包含不挥发性油类、烃类等等，例如蜡、矿脂、矿物油等等，水相包含水和任何水溶性物质，例如添加的盐。通过使用乳化剂例如表面活性剂如十二烷基硫酸钠、亲水胶体例如阿拉伯胶胶态白土、硅酸镁铝(veegum)，等等来稳定两相。一旦乳剂形成，通常以实现期望的浓度的量添加活性成分(化合物)。
凝胶剂包含选择油脂性基质、水或乳剂混悬剂基质的基质。向所述基质中添加胶凝剂，其在基质中形成基元，提高它的粘度。胶凝剂的实例有羟基丙基纤维素、丙烯酸聚合物，等等。通常，在添加胶凝剂之前的某一时刻，以期望的浓度将活性成分(化合物)添加到制剂中。
掺入到本发明的制剂中的在本文中公开的氟喹诺酮化合物、其盐或其酯的量不是关键的；浓度应当处于足以允许所述制剂向受影响的组织区域以一定量预备施用的范围内，所述量将能够向期望的治疗部位递送期望量的化合物并提供期望的治疗效果。在本发明的某些实施方案中，组合物包含的氟喹诺酮、其盐或其酯的浓度在约0.0001重量％至10重量％的范围内(或作为选择，约0.001重量％至约5重量％，或约0.01重量％至约5重量％，或约0.01重量％至约2重量％，或约0.01重量％至约1重量％，或约0.01重量％至约0.7重量％，或约0.01重量％至约0.5重量％)。
此外，本发明的局部组合物可以包含以下中的一种或多种防腐剂、表面活性剂、包括其他药物的佐剂、抗氧化剂、张力调节剂、粘度调节剂，等等。
当产品在单剂量或多剂量容器中分散时，可以使用防腐剂来抑制产品的微生物污染，防腐剂可以包括季铵衍生物(苯扎氯铵、苄基氯化胺、鲸蜡基甲基溴化铵、西吡氯铵)、苄索氯铵、有机汞化合物(硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、β苯乙醇、苄醇、苯乙醇、苯氧乙醇，及它们的混合物。这些化合物以有效浓度使用，通常为约0.005重量％至约5重量％，这取决于所选的防腐剂。使用的防腐剂的量应当是足够的，从而使得溶液是物理上稳定的；即不形成沉淀，并且是抗菌有效的。
本发明组合物中的成分——包括具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮——的溶解度可以通过表面活性剂、或组合物中其他合适的助溶剂、或溶解度增强剂如环糊精例如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的羟基丙基衍生物、羟基乙基衍生物、葡糖基衍生物、麦芽糖基衍生物和麦芽三糖基衍生物来增强。在一个实施方案中，所述组合物包含0.1％至20％的羟基丙基-β-环糊精；做为选择，1％至15％(或2％至10％)的羟基丙基-β-环糊精。助溶剂包括聚山梨酯(例如，聚山梨酯20、60和80)、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如，
F68、F84、F127和P103)、环糊精、脂肪酸甘油三酯、甘油、聚乙二醇、其他溶解度试剂例如辛苯昔醇40和泰洛沙泊，或本领域技术人员已知的其他试剂，及它们的混合物。所使用的溶解度增强剂的量将取决于组合物中氟喹诺酮的量，氟喹诺酮的量越多，使用的溶解度增强剂越多。通常，取决于成分，使用0.01重量％至20重量％(做为选择，0.1重量％至5重量％或0.1重量％至2重量％)的水平的溶解度增强剂。
可能期望使用粘度增强试剂使本发明的组合物的粘度大于简单水溶液的粘度，以提高活性化合物被目标组织的吸收，或提高在耳中的滞留时间。这样的粘度增强剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素或本领域技术人员已知的其他试剂。这些试剂通常以0.01重量％至10重量％(做为选择，0.1重量％至5重量％或0.1重量％至2重量％)的水平使用。
适合的表面活性剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、乙二醇和丙二醇。其他表面活性剂有聚山梨酯(例如聚山梨酯80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯)、聚山梨酯20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)、通常以它们的商品名
80、
60、
20为人所知)、泊洛沙姆(氧乙烯和氧丙烯的合成的嵌段聚合物，例如通常以它们的商品名
为人所知的那些；例如
F127或
F108)，或泊洛沙胺(与乙二胺连接的氧乙烯和氧丙烯的合成嵌段聚合物，例如通常以它们的商品名
为人所知的那些，例如
1508或
908，等等，其他非离子型表面活性剂例如
和具有具有约12个或更多个碳原子(例如约12至约24个碳原子)的碳链的长链脂肪醇(即，油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳己酰醇(docosohexanoyl alcohol)，等等)。表面活性剂有助于使局部制剂散布在狭窄通道的表面。
常见的是在感染之后发生炎症。因而，在另一个方面，本发明的组合物进一步包含抗炎剂。抗炎剂包括公知的糖皮质激素，和非甾体抗炎药(“NSAID”)。
糖皮质激素的非限制性实例有21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地缩松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质甾酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙醋酸盐、氟泼尼定醋酸盐、氟泼尼龙、氟氢缩松、氟替卡松丙酸盐、福莫可他、哈西奈德、卤倍他索丙酸盐、卤米松、卤泼尼松醋酸盐、hydrocortarnate、氢化可的松、氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松糠酸盐、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙基氨基-醋酸盐、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、prednical、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德、它们的生理学上可接受的盐、它们的组合物、及它们的混合物。
在一个实施方案中，用于耳部用途的优选的糖皮质激素包括地塞米松、氯替泼诺、利美索龙、泼尼松龙、氟米龙、氢化可的松和它们的衍生物。在另一个实施方案中，用于鼻部用途的优选的糖皮质激素包括莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼缩松、曲安西龙、布地缩松和它们的衍生物。
NSAID的非限制性实例有氨基芳基羧酸衍生物(例如，苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如，醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯酚酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奥沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、tropesin、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如，布马地宗、布替布芬、芬布芬、联苯丁酸)、芳基羧酸(例如，环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定)、芳基丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬)、吡唑类(例如，二苯米唑、依匹唑)、吡唑啉酮类(例如，阿扎丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑丁炎酮)、水杨酸衍生物(例如，醋氨沙洛、阿司匹林、贝诺酯、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸乙二醇酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、美沙拉明、水杨吗啉、水杨酸1-萘基酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、水杨酰胺邻乙酸、水杨基硫酸、双水杨酯、柳氮磺吡啶)、噻嗪甲酰胺类(例如，安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康)、ε-乙酰氨基己酸、S-(5′-腺苷基)-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-没药醇、布可隆、联苯吡胺、双苯吡醇、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、过氧化物歧化酶、替尼达普、齐留通、它们的生理上可接受的盐，它们的组合物，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述NSAID是双氯芬酸、氟比洛芬或酮咯酸。
其他非甾体抗炎剂包括II型环加氧酶选择性抑制剂，例如塞来考昔和依托度酸；PAF(血小板活化因子)拮抗剂，例如阿帕泛、贝帕泛、米诺帕泛、纽帕泛和莫地帕泛；PDE(磷酸二酯酶)IV抑制剂，例如ariflo、托巴茶碱、咯利普兰、非明司特、吡拉米司特、西潘茶碱和罗氟司特；细胞因子生成抑制剂，例如NF-κB转录因子的抑制剂；或本领域技术人员已知的其他抗炎剂。在一个实施方案中，所述非甾体抗炎剂是塞来考昔。
本发明的组合物中含有的抗炎剂的浓度将根据所选的试剂和要治疗的炎症的种类而变化。在向组织施用本发明的组合物之后所述浓度将足以降低、治疗或预防目标组织中的炎症。这样的浓度通常在约0.0001重量％至约3重量％的范围内(或作为选择，约0.01重量％至约2重量％，或约0.05重量％至约1％，或约0.01重量％至约0.5重量％)。
在一个方面，已从耳部感染的病例中分离的细菌性病原体包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌(Streptococcus pyrogenes)、粪链球菌(Streptococcus faecalis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarahalis)，大肠杆菌、变形杆菌属(Proteus)物种、克雷伯氏菌属(Klebsiella)物种、和肠球菌属(Enterococcus)物种。发现来自所述分离菌的这些物种中的几种对许多抗微生物药物具有抗性。例如，对患有急性中耳炎的儿童的中耳液中的抗微生物剂抗性病原体的公开的研究显示，百分之三十的肺炎链球菌分离菌是对青霉素中度或完全抗性的，百分之八是完全抗性的；百分之十的分离菌对阿莫西林或阿莫西林-克拉维酸有抗性。M.R.Jacobs等，Antimicrobial Agentsand Chemotherapy，Vol.42，No.3，589(1998).相同的研究显示，百分之三十的流感嗜血杆菌分离菌产生β-内酰胺酶，因而预期对青霉素有抗性。
已经从上呼吸道感染的病例中分离的细菌性病原体包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌、消化链球菌属(Peptostreptococcus)物种、和畸形菌体(Bacteroides)物种。
在儿童中的侵袭性肺炎链球菌感染的三年监测研究(1993-1996)中，对青霉素或头孢曲松非易感的肺炎链球菌分离菌的比例逐年提高，在研究的最后一年分别达到21％和9.3％。S.L.Kaplan等，Pediatrics，Vol.102，No.3，538(1998)。对亚太地区社区获得的肺炎病例的综述也显示了肺炎链球菌对青霉素、头孢菌素和红霉素的不断提高的抗性。F.J.Martinez，″InfectiousDiseases InfoAlert-a Desk-top Reference on Infectious Disease Control，″Biomedis International，Ltd.出版，2003. 针对一些对OFLX、庆大霉素(“GM”)、青霉素G(“PCG”)或氨苄西林(“APC”)具有抗性的细菌，体外测试了具有式IV和V的化合物，以及现有技术的氟喹诺酮抗细菌药物诺氟沙星(“NFLX”)、氧氟沙星(“OFLX”)和环丙沙星(“CPLX”)。在该测试中，当药物的MIC90分别等于或大于8、16、2或4μg/ml时，称为细菌对OFLX、GM、PCG或APC具有抗性。结果在表2中示出。如MIC90值所示，具有式IV和VI的化合物一般比NFLX、OFLX和CPLX更为有效；特别是对于OFLX抗性的金黄色葡萄球菌。该测试的MIC90值根据国家委员会的临床实验室标准(National Committee for ClinicalLaboratory Standards，“NCCLS”)的琼脂平板稀释方法来测定。
表2 具有式IV和VI的化合物、NFLX、OFLX和CPLX对抗性细菌的体外活性
在第二项测试中，针对对甲氧西林或青霉素具有抗性的金黄色葡萄球菌菌株，体外测试了具有式IV和V的化合物、它们的外消旋混合物以及OFLX。所述测试根据Japanese Society of Chemotherapy(1993)的指南来进行。该测试的结果在表3中示出。如较低的MIC90值所示，与OFLX相比，具有式IV或V的化合物和它们的外消旋混合物对于这些抗性菌株更为有效。
表3 具有式IV和V的化合物、它们的外消旋混合物以及OFLX对甲氧西林抗性或 青霉素抗性的金黄色葡萄球菌的体外活性
注(1)甲氧西林抗性；(2)青霉素抗性 在第三项测试中，针对对一种或多种抗细菌药物氨苄西林、甲氧西林、青霉素、万古霉素、环丙沙星和左氧氟沙星具有抗性或中度抗性的流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌菌株中的几个菌株，体外测试了具有式IV的化合物、加替沙星(“GTFX”)和莫西沙星(“MOFX”)。根据Clinical and Laboratory Standards Institute Approved StandardM7-A7(2006)中所列的肉汤微量稀释方法测定MIC90值。该测试的结果在表4中示出。如较低的MIC90值所示，与GTFX或MOFX相比，具有式IV的化合物通常对这些抗性菌株更为有效。
表4 具有式IV的化合物、GTFX和MOFX对某些抗性细菌的体外活性
在第四项测试中，对于一些甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌细菌菌株测试了具有式IV的化合物的抗细菌活性，并与三种商业上可获得的抗生素那氟沙星(“NDFX”)、氧氟沙星(“OFLX”)和司帕沙星(“SPFX”)的抗细菌活性相比较。结果在表5中以MIC90值显示。
表5 具有式IV的化合物、NDFX、OFLX和SPFX对于甲氧西林抗性的 金黄色葡萄球菌分离菌的体外抗细菌活性的比较
在第五项测试中，对于一些眼科抗生素抗性临床细菌分离菌测试了具有式IV的化合物的抗细菌活性，并与诺氟沙星(“NRFX”)、OFLX和CPLX的抗细菌活性相比较。如上文公开的，这些细菌菌株中的大多数也与耳部和上呼吸道的感染相关。结果在表6中以MIC90值显示。
表6 具有式IV的化合物、诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对于一些 具有抗性的临床细菌分离菌的体外抗细菌活性的比较
结果显示，对于已在耳部和上呼吸道感染的病例中发现的某些抗生素抗性细菌菌株，具有式IV的化合物比NDFX、OFLX或CPLX更有效。因而，本发明的组合物可以提供新的对抗抗生素抗性细菌的方法。例如，本发明的组合物可用于治疗、降低、改善或预防耳部的感染，包括外耳炎和中耳炎，以及上呼吸道的感染，包括鼻窦炎、鼻咽炎和口咽炎。
在第六项测试中，针对某些金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌临床分离菌测试了具有式IV的化合物的抗细菌活性，并与CPLX、GTFX、左氧氟沙星(“LVFX”)、MOFX和OFLX的抗细菌活性相比较。结果在表7中示出。对于这些细菌，具有式IV的化合物比测试的现有技术的氟喹诺酮更为有效。如高MIC90值所示，这些细菌分离菌中的一些对测试的现有技术的氟喹诺酮类中的一些具有抗性。
表7 具有式IV的化合物和某些商业的氟喹诺酮类对金黄色葡萄球菌 和肺炎链球菌临床分离菌的体外活性
提供以下实施例来进一步说明本发明的用于感染的治疗、降低、改善或预防的非限制性组合物、及制备这样的组合物的方法。
实施例 实施例1抗细菌溶液剂
在50至60℃的温度下将合适比例的(上表中所示)
F127添加到配有搅拌机械的无菌不锈钢夹套式容器中的磷酸盐缓冲液中。将产生的缓冲溶液加热到61至75℃。在约66℃的温度下，将合适量的BAK添加到缓冲溶液中，同时混合3-10分钟。在75℃的温度下，在3-5分钟期间，将合适量的具有式IV的化合物添加到容器的内容物中，同时继续混合。然后将EDTA和NaCl添加到混合物中，同时在75℃下再继续混合5分钟。将产生的混合物冷却到25至30℃。将最终的组合物包装到合适的容器中。
实施例2抗细菌溶液剂 使用类似于实施例1的方法制备该溶液。
实施例3抗细菌和抗炎溶液剂 使用类似于实施例1的方法制备具有以下组成的该溶液。
实施例4抗细菌和抗炎溶液剂 使用类似于实施例1的方法制备具有以下组成的该溶液。
实施例5抗细菌和抗炎混悬剂 使用类似于实施例1的方法制备具有以下组成的该溶液。
实施例6抗细菌和抗炎乳剂 使用实施例1的方法的改进方法制备具有下表中显示的组成的该乳剂。
在50℃到60℃的温度下，以对应于下表中所示的比例的量将聚山梨酯60(
60)添加到配有搅拌机械的第一无菌不锈钢夹套式容器中的水中。将产生的水溶液加热到61℃至75℃。在66℃的温度下，将苄醇(防腐剂)添加到水溶液中，同时混合3-10分钟。在75℃的温度下，在3-5分钟的时间内将合适量的具有式IV的化合物和氯替泼诺添加到同样配有搅拌机械的第二无菌容器中的Mygliol油中，同时继续搅拌。将脱水山梨醇单硬脂酸酯和十六烷基硬脂醇添加到油混合物中。将产生的油混合物加热到62℃-75℃。然后，在66℃下，在3-5分钟的时间内，在强烈混合下将油混合物添加到第一容器中的水溶液中。将硫酸钠和硫酸和/或氢氧化钠添加到混合物中来将pH值调节到5.5。将产生的组合物冷却到35℃到45℃，通过与高剪切乳化剂混合或通过穿过匀浆器来匀质化。将组合物进一步冷却到25℃-30℃。将最终的组合物包装到合适的容器中。
通常，乳剂中使用的油是无刺激性的缓和剂油。其说明性而非限制性的实例包括矿物油、植物油和已知组成的重整的植物油。所述油的更具体的而非限制性的实例可以选自由花生油、芝麻油、棉籽油和中链(C6至C12)甘油三酯(例如，Miglyol Neutral Oils 810、812、818、829、840，等等，可从Huls America Inc.获得)组成的组。所使用的典型乳化剂可以选自由脱水山梨醇单硬脂酸酯和聚山梨酯组成的组。优选地，所述乳化剂是非离子性的。乳化剂可以以组合物的1.5至6.5重量％的量使用，优选为组合物的3到5重量％。乳剂的疏水相的量可以为组合物的15至25重量％，优选为组合物的18至22重量％。
实施例7抗细菌乳剂 使用类似于实施例6的方法制备具有以下组成的该乳剂。
实施例8抗细菌软膏剂 使用类似于实施例1的方法制备具有以下组成的该溶液。
实施例9抗细菌软膏剂 使用类似于实施例1的方法制备具有以下组成的该溶液。
实施例10抗细菌片剂 将下表中显示的成分在搅拌器如螺条搅拌器中混合在一起。也可以使用粉末混合领域中的技术人员公知的其他类型的搅拌器。使混合物在适合于产生药物片剂的条件下通过压片机。
本发明还提供了治疗、降低、改善或预防由对现有技术的抗细菌药物具有抗性的细菌引起的感染的方法。所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含选自由具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮、它们的盐、它们的酯及其组合组成的组的化合物。
在一个方面，所述化合物在组合物中以约0.0001重量％至10重量％的范围内存在(或作为选择，约0.001重量％至约5重量％，或约0.01重量％至约5重量％，或约0.01重量％至约2重量％，或约0.01重量％至约1重量％，或约0.01重量％至约0.7重量％，或约0.01重量％至约0.5重量％)。
在另一个方面，所述方法进一步包括(a)从所述对象获取包括所述细菌的样本；(b)确定所述细菌对至少一种现有技术的抗细菌药物具有抗性；和(c)向所述对象给药组合物，所述组合物包含选自由具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物、它们的盐、它们的酯以及其组合组成的组的化合物。
在另一个方面，本发明的组合物可以有效地用于抑制细菌的生长，或不利地影响细菌的存活，其中现有技术的抗细菌药物针对所述细菌具有等于或大于1μg/ml的MIC90值。
在另一个方面，本发明的组合物可以有效地用于抑制细菌的生长，或不利地影响细菌的存活，其中现有技术的抗细菌药物针对所述细菌具有约1至约128μg/mL的MIC90值。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗、降低、改善或预防眼、耳或呼吸系统的感染的方法，其中这样的感染是由对现有技术的抗细菌药物具有抗性的细菌引起的。在一个方面，所述方法包括向具有感染的指证或显示出具有感染的风险的对象的眼、耳道、鼻腔或咽喉后部给药一滴或多滴本发明的组合物。本发明的组合物也可以被配制为可以给药至这样的对象的耳或鼻腔的喷雾剂。
尽管上文已经描述了本发明的具体的实施方案，但本领域技术人员应理解，可以在其上进行多种等价、修改、替代和改变，而不背离所附的权利要求中定义的本发明的精神和范围。
权利要求
1.用于治疗、降低、改善或预防对象中的感染的组合物，所述组合物包含具有式I的氟喹诺酮、其盐或其酯，其中所述氟喹诺酮、其盐或其酯以有效治疗、降低、改善或预防所述感染的量存在，
其中R1选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团、环烷基基团、未取代的C5-C24芳基基团、取代的C5-C24芳基基团、未取代的C5-C24杂芳基基团、取代的C5-C24杂芳基基团、以及可以在活体内被水解的基团组成的组；R2选自由氢、未取代的氨基基团、以及被一个或两个低级烷基基团取代的氨基基团组成的组；R3选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团、环烷基基团、未取代的低级烷氧基基团、取代的低级烷氧基基团、未取代的C5-C24芳基基团、取代的C5-C24芳基基团、未取代的C5-C24杂芳基基团、取代的C5-C24杂芳基基团、未取代的C5-C24芳氧基基团、取代的C5-C24芳氧基基团、未取代的C5-C24杂芳氧基基团、取代的C5-C24杂芳氧基基团、以及可以在活体内被水解的基团组成的组；X选自由卤素原子组成的组；Y选自由CH2、O、S、SO、SO2和NR4组成的组，其中R4选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团、以及环烷基基团组成的组；且Z选自由氧和两个氢原子组成的组；且其中所述感染由对至少一种抗细菌药物具有抗性的细菌引起，而所述组合物能够抑制所述细菌的生长或存活。
2.如权利要求1所述的组合物，其中R1选自由氢、取代的和未取代的C1-C5烷基基团、C3-C10环烷基基团、取代的和未取代的C6-C14芳基基团、取代的和未取代的C5-C14杂芳基基团、以及可以在活体内被水解的基团组成的组；R2选自由未取代的氨基基团以及被一个或两个C1-C5烷基基团取代的氨基基团组成的组；R3选自由氢、取代的和未取代的C1-C5烷基基团、C3-C10环烷基基团、取代的和未取代的C1-C5烷氧基基团、取代的和未取代的C5-C14芳基基团、取代的和未取代的C5-C14杂芳基基团、以及取代的和未取代的C5-C14芳氧基基团组成的组；且X选自由Cl、F和Br组成的组。
3.如权利要求1所述的组合物，其中R1选自由氢、取代的和未取代的C1-C5烷基基团和可以在活体内被水解的基团组成的组；R2选自由未取代的氨基基团以及被一个或两个C1-C5烷基基团取代的氨基基团组成的组；R3选自由C3-C10环烷基基团组成的组；X选自由Cl和F组成的组；Y包括氢；且Z包括两个氢原子。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述氟喹诺酮、其盐或其酯以0.0001至10重量％的量存在。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述氟喹诺酮、其盐或其酯以0.01至5重量％的量存在。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述氟喹诺酮、其盐或其酯以0.01至1重量％的量存在。
7.如权利要求4所述的组合物，其进一步包括抗炎剂。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述抗炎剂选自由糖皮质激素、非甾体抗炎药、细胞因子生成抑制剂以及它们的混合物组成的组。
9.如权利要求4所述的组合物，其中所述氟喹诺酮具有式IV。
10.如权利要求7所述的组合物，其中所述氟喹诺酮具有式IV。
11.如权利要求4所述的组合物，其中所述氟喹诺酮具有式VI。
12.如权利要求4所述的组合物，其中所述氟喹诺酮具有式V、VII或VIII。
13.如权利要求1所述的组合物，其包括具有式I的氟喹诺酮的单一对映异构体。
14.如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种抗细菌药物选自由青霉素家族的药物、万古霉素家族的药物、氨基糖苷家族的药物、喹诺酮家族的药物、以及它们的组合组成的组。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述细菌是革兰氏阳性细菌。
16.如权利要求14所述的组合物，其中所述细菌是革兰氏阴性细菌。
17.如权利要求14所述的组合物，其中所述细菌是厌氧细菌。
18.如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种抗细菌药物包含除了具有式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的化合物以外的喹诺酮。
19.用于治疗、降低、改善或预防感染的方法，所述方法包括向有此需要的对象给药组合物，所述组合物包含具有式I的氟喹诺酮、其盐或其酯，其中所述氟喹诺酮以有效治疗、降低、改善或预防所述感染的量存在，
其中R1选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团、环烷基基团、未取代的C5-C24芳基基团、取代的C5-C24芳基基团、未取代的C5-C24杂芳基基团、取代的C5-C24杂芳基基团、以及可以在活体内被水解的基团组成的组；R2选自由氢、未取代的氨基基团、以及被一个或两个低级烷基基团取代的氨基基团组成的组；R3选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团、环烷基基团、未取代的低级烷氧基基团、取代的低级烷氧基基团、未取代的C5-C24芳基基团、取代的C5-C24芳基基团、未取代的C5-C24杂芳基基团、取代的C5-C24杂芳基基团、未取代的C5-C24芳氧基基团、取代的C5-C24芳氧基基团、未取代的C5-C24杂芳氧基基团、取代的C5-C24杂芳氧基基团、以及可以在活体内被水解的基团组成的组；X选自由卤素原子组成的组；Y选自由CH2、O、S、SO、SO2和NR4组成的组，其中R4选自由氢、未取代的低级烷基基团、取代的低级烷基基团、以及环烷基基团组成的组；且Z选自由氧和两个氢原子组成的组；且其中所述感染由对至少一种抗细菌药物具有抗性的细菌引起，而所述组合物能够抑制所述细菌的生长或存活。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述组合物局部、口服或全身给药。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述组合物局部给药。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述氟喹诺酮具有式IV。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述氟喹诺酮具有式VI。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述氟喹诺酮具有式V、VII或VIII。
25.如权利要求19所述的方法，其中所述至少一种抗细菌药物选自由青霉素家族的药物、万古霉素家族的药物、氨基糖苷家族的药物、喹诺酮家族的药物、以及它们的组合组成的组。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述细菌是革兰氏阳性细菌。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述细菌是革兰氏阴性细菌。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述细菌是厌氧细菌。
29.如权利要求19所述的方法，其中所述至少一种抗细菌药物选自由青霉素、氨苄西林、甲氧西林、万古霉素、庆大霉素、氧氟沙星、环丙沙星、它们的等价物、以及它们的组合组成的组。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述感染是眼、耳、呼吸系统或它们的组合的感染。
31.如权利要求19所述的方法，其中所述细菌选自由肠杆菌科、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、表皮葡萄球菌、淋病奈瑟菌以及它们的组合组成的组。
32.如权利要求19所述的方法，其进一步包括在给药步骤之前确定来自感染部位的样本含有对抗细菌药物具有抗性的细菌。
33.治疗、降低、改善或预防感染的方法，所述方法包括向有此需要的对象给药组合物，所述组合物包含具有式III的氟喹诺酮、其盐或其酯，其中所述感染由对抗细菌药物具有抗性的细菌引起，且所述感染是眼、耳或部分呼吸系统的感染。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述组合物局部、口服或全身给药。
全文摘要
本发明涉及用于治疗、降低、改善或预防由某些对抗细菌药物具有抗性的细菌引起的感染的包含具有式I-VIII的氟喹诺酮的组合物。还涉及使用这样的组合物治疗、降低、改善或预防这样的感染的方法。
文档编号A61K31/55GK101641100SQ200880009169
公开日2010年2月3日 申请日期2008年3月19日 优先权日2007年3月21日
发明者P·季莱, P·K·古普塔, S·E·诺顿, L·布伦纳, J·布隆多 申请人:博士伦公司