专利名称：核黄素在治疗高血压中的用途的制作方法
核黄素在治疗高血压中的用途本发明涉及核黄素在治疗基因型特异的人群的高血压中的用途。
高血压(hypertension,也通常称为high blood pressure),是一种其中血压升高(通常为慢性升高)的医学症状。任何病原的高血压是心血管疾病(CVD)(包括心脏病和中风)的主要风险因素之一。
已经发现在对于酶5,10-亚曱基四氢叶酸还原酶(MTHFR)编码的基因中常见的C677T多态性是纯合型(homozygous)的个体，CVD的风险增高。MTHFR是形成5-曱基四氢叶酸所需要的，而后者又参与将高半胱氨酸转化为蛋氨酸。认为MTHFR C677T多态性是纯合型的个体(TT基因型)患有心脏病和中风的风险比野生型基因的个体(CC基因型)的风险明显更高。对于该多态性是杂合型(heterozygous)的人们(CT基因型)也具有相对较高的心脏病和中风风险。许多抗高血压药(如ACE抑制剂、(3阻断剂和利尿剂)可用于降低那些临床认为患有高血压的人们的血压。然而，这些药物可产生不希望的副作用，且一些受试者尽管尝试1种以上的抗高血压药但仍保持高血压。
现在出人意料地发现核黄素(维生素B2)具有显著的收缩压和舒张压降低作用，尤其是对于MTHFR C677T多态性是纯合型的CVD患者。
根据本发明的第 一 方方面，提供了核黄素在制备用于治疗或预防MTHFR C677T多态性是纯合型或杂合型的受试者的血压升高(elevated bloodpressure)的药物中的用途。
根据本发明的第二方面，提供了药物产品，其用于治疗或预防MTHFRC677T多态性是纯合型或杂合型的受试者的血压升高，其包含药学有效量的抗高血压药和核黄素，二者同时(simultaneous)、分开(separate)或依次(sequential)给药。
适合的抗高血压药包括ACE抑制剂，如喹那普利(quinapril)、卡托普利(captopril)、赖i若普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、；咅口朵普利(perindopril)、马来酸依那普利(enalapril maleate)、群多普利(trandolapril)、雷米普利(ramipril)和西拉普利(cilazapril);卩阻断剂，如阿替洛尔(atenolol),特他洛尔(tertatolol)、酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、富马酸比索洛尔(bisoprolol fumarate)、奈比洛尔(nebbibolol)、塞利洛尔(celiprolol)和卩引哚洛尔(pindolol); Ca—拮抗剂，如硝苯地平(nifedipine)、地尔硫卓(diltiazem)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)和非洛地平(felodipine); a阻断剂，如曱基多巴(methyldopa)、多沙哇。秦(doxazosin)、可乐定(clonidine)和派峻。秦(prazosin);血管紧张素II拮抗剂，如厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilextil)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、 缬沙坦(valsartan)、 氯沙坦(losartan)、 替米沙坦(telmisartan)和曱磺酸依普罗沙坦(eprosartan mesylate); a/(3阻断剂，如卡维地洛(carbedilol)和拉贝洛尔(labetalol); 和利尿剂，如千氟噻。秦(bendroflumethiazide)、 p比p各J也尼(piretanide)、氯p塞酮(chlorthalidone)和氢氯p塞^(hydrochlorothiazide) (HCTZ)。本发明的优点包括下述内容
在不使用任何其它抗高血压药的情况下，核黄素可用于降低血压。*当其它抗高血压药和核黄素同时、分开或依次给药时，实现所需效果的其它抗高血压药的量可有利地降低，即需要更少量的药物用于有效治疗或预防受试者的血压升高，由此降低了常规抗高血压药的任何不希望的副作用。
根据本发明的第三方面，提供了一种治疗或预防MTHFRC677T多态性是纯合型或杂合型的受试者的血压升高的方法，该方法包括向受试者给药核黄素。
本发明的药物或产品优选为适于口服或胃肠外给药的剂型。适合口服的剂型包括片剂、胶嚢(包括緩释胶囊)、丸剂、粉末剂、颗粒剂等。胃肠外给药包括，例如，静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、膀胱内(如，到达膀胱)、皮内、局部或皮下给药。适合的胃肠外剂型包括无菌注射水溶液或分散剂，和用于制备无菌注射溶液或分散剂的无菌粉末。优选的给药途径为口服。
核黄素可以与对于口服或胃肠外给药是药学相容的或可接受的载体一起给药，这根据所使用的具体给药类型进行选择。对于口服给药，核黄素可与 一种或多种对于制备适合口服剂型为固体非活性的成分一起给药。例如，核黄素可与至少一种赋形剂一起给药，所述赋形剂如填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、溶解迟緩剂、吸收促进剂、润湿剂、吸收剂或润滑剂。对于胃肠外给药，核黄素可与适当的载体或稀释剂一起给药，所述载体或稀释剂如水、乙醇、盐水溶液、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相关的糖溶液、甘油或二醇如丙二醇或聚乙二醇。
在所有情况中，核黄素的剂量在饮食参考水平直到且包括认为是安全的最大水平的范围内。虽然，与许多其它营养素不同，对于核黄素没有建立法定的上限耐受水平，但是通常认为即使非常高的剂量也是安全的，证据表明
高达500mg/天的水平是可接受的，没有副作用。与之相比，对于成人推荐的核黄素的饮食水平的范围为1.1-1.8mg/天。药物或产品最优选地配制成向受试者给予大约1.6 mg/天的核黄素。然而，药物或产品也可以配制成向受试者给予多于或少于1.6 mg/天的核黄素。例如，适合的剂量可以为约0.5 mg/天至50 mg/天，优选为约0.75 mg/天至20 mg/天，更优选为约1 mg/天至10mg/天，更优选为约1.2 mg/天至5 mg/天，甚至更优选为约1.4 mg/天至约5 mg/天。
本发明也用于个体化营养领域。人们越来越关注基因-营养素的相互作用，且更关注基因因素，近几年来出现了个体化营养市场。这种基于饮食需要的方法应该不仅考虑通常的因素，如年龄和性别，还应考虑对于受试者特异性的遗传因素。例如，受试者可检测它们的MTHFR基因型，然后进一步选择低剂量的核黄素，特别是如果他们被发现具有TT或CT基因型。
本发明也应用于临床药物实验设计，如检测新的抗高血压药物。为了成功地进行和正确地解释这些实验，将MTHFR C677T多态性是TT基因型的那些与低剂量核黄素的组合分组且随机对待不同治疗组是重要的。
实施例1: CVD患者
才才并十禾口方法招募受试者
由 University of Ulster 和 Altnagelvin Hospital Trust, Londonderry,Northern Ireland的研究伦理委员会都批准了本发明的伦理标准。从Altnagelvin医院心脏科招募早发的CVD患者，发病时男性年龄《55岁，且女性年龄《65岁。通过ECG变化诊断，表明患者先前患有心肌梗塞(MI)或心绞痛。基于口腔拭子样本(buccal swab sample)，根据MTHFR基因型筛选可能的参与者(11 = 404)。鉴定TT基因型的那些参与者(n二54);他们在年龄和性别上与相似数量的CC或CT基因型的患者匹配，得到总共197名患者，它们被邀请参与到当前的干预性研究中(参见图1)。对于所有受试者的淘汰标准是肝或肾的疾病史，B-维生素补充剂使用者，服用已知干扰叶酸代谢的
药物的人们，取血前至少在MI之后3个月。所有志愿者提供书面同意，且完成健康和医药/生活方式问巻调查，问巻中包括涉及CVD的家族史和吸烟习惯的问题。
研究设计
该研究为16-周安慰剂对照干预实验。根据在每个基因型组中患者最初筛选的血浆高半胱氨酸，将患者分组，且随后使每组随机接受核黄素(1.6mg/天)或安慰剂，如图l所示。为了产生最大化的顺应性，以7-天药丸盒，每4周向患者提供核黄素，并要回任何未使用的药丸，做记录。在Altnagelvin医院、他们的工作间或家中，收集筛选时和干预后的未禁食的血液样品。
血压和人体测量的检测
血压检测使用Omcron 705CP电子血压监测仪(Medisave, Dorset, UK)以2次检测(间隔15分钟)的平均值记录。体重(kg)和身高(m)用于计算BMI (体重(kg)/身高2(m))。也测量腰围(cm)。所有检测使用Seca批准的仪器(BroschDirect, Ltd， Peterborough, UK)进4亍。
收集样品
从每个患者收集1份30ml的血样，1个用于血浆和洗过的红细胞的9mlEDTA管，1个用于制备血红细胞溶胞产物和检测血红蛋白(HB)以及血细胞压积(PCV)的4mlEDTA管；1个用于血清提取的8ml血清分离管，1个用于脂质概况分析的5ml血清分离管和1个用于凝结筛选(coagulation screening)的4ml柠檬酸钠管。将9mlEDTA迅速用锡纸包起来并置于冰上。在取样的2小时内，将样品于3000rpm离心15分钟。移出血浆并储存于-80。C以用于血浆高半胱氨酸和PLP分析。移出棕黄层(buffy layer)以用于确定MTHFR基因型并储存于-20。C。剩余血红细胞用磷酸盐緩冲盐水(PBS)洗涤3次，每次洗涤后弃去上清液和剩余的棕黄层。移出洗过的红细胞并储存于-80。C以用于EGRac分析(核黄素状况的功能指示剂)。移出血清并储存于-80。C以用于分析血清叶酸。生化分析
使用Abbott Imx分析仪通过免疫测定检测血浆高半胱氨酸(Leino A.， 1999, "Fully automated measurement of total homocysteine in plasma and serum on the Abbott IMx analyzer." C7/". CTzew, 45， 569-71)。使用冷藏保存的，微量 滴定板方法，通过微生物学测试检测血清叶酸和血红细胞叶酸浓度(Molloy 等人,1997， "Microbiological assay for serum， plasma, and red cell folate using cryopreserved, microliter plate method." A/e^zoofe五"zymo/, 281 ， 43-53)。 通过具 有荧光检测的反相高压液相色谱(HPLC)测定血浆PLP (Bates等人，1999, "Plasma pyridoxal phosphate and pyridoxic acid and their relationship to plasma homocysteine in a representative sample of British men and women aged 65 years and over." Jow72a/ o/iVw/nWo", 1， 191-201)。 MTHFR C677T基因
型的鉴定使用聚合酶链式反应(PCR)扩增然后HinFl进行(Frosst等人，1995， "A candidate genetic risk factor for vascular disease: A common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase." Gew"c， 10， 111-113)。核黄素状况根 据EGRac测定，所述EGRac为一种功能测试，其在添加和不添加FAD下检 测谷胱甘肽还原酶的活性。然后以FAD-刺激与未刺激的酶活性的比计算 EGRac (Powers等人，1983， "The relative effectiveness of iron and iron with riboflavin in correcting a microcytic anaemia in men and children in rural Gambia." i/wm C//" A^r, 37, 413-425),且通常认为值^1.3反应欠佳的核 黄素状况。凝结筛选由ACI Instrumentation Laboratories检测。HB和PCV使 用Sysmex XE-2100 (Sysmex, UK Ltd. Milton Keynes UK)分析仪检测，且脂质 概况使用Abbott Architect CI 8200分析仪(Abbott Laboratories, USA)检测。对 于所有测试，样品进行双盲分析， 一式两份，且在收集的l年内进行。通过 重复分析各批储存的收集的洗过的血红细胞(对于EGRac),对于高半胱氨酸 和PLP的血浆和对于叶酸的血清(覆盖大范围值)提供品质控制。
统计学分析
所有统计学分析使用社会科学使用的SPSS统计软件包进行(version 11.0, SPSS UK Ltd., Chersey, United Kingdom)。出于标准化的目的，统计分析前视 需要将变量进行log-转化。使用具有Tukey，s post hoc测试的单因素ANOVA检测基因型组之间基线特征的差异。使用f分析评估分类数据。相关性分析
使用双变量Pearson相关系数进行。每个基因型组中核黄素干预的效果使用 配对t-检验检测。尸值< 0.05认为具有显著性差异。
结果
图l表示研究设计的流程图。
图2(i)表示在健康对照中MTHFR基因型组的高半胱氨酸浓度(iamol/l); 图2(ii)表示在健康对照中MTHFR基因型组的收缩压(mmHg);且图2(iii)表 示在健康对照中MTHFR基因型组的舒张压(mmHg)。图2(i)、 2(ii)和2(iii) 中的值为平均值(标准误差柱)。不同的字母表示MTHFR基因型组之间的统 计学明显差异，使用Tukey post-hoc测试的ANOVA, P〈0.05具有统计学明 显差异。在图2(i)-2(iii)中，字母"a"表示值与其它"a"值没有明显差异；且字 母"b"表示值与其它"b"值没有明显差异，但与"a，，表示的值具有差异。
图3(i)表示在早发CVD患者中MTHFR基因型组的高半胱氨酸浓度 (pmol/l);图3(ii)表示在早发CVD患者中MTHFR基因型组的收缩压(mmHg); 且图3(iii)表示在早发CVD患者中MTHFR基因型组的舒张压(mmHg)。图 3(i)、 3(ii)和3(iii)中的值为平均值(标准误差柱)。不同的字母表示MTHFR基 因型组之间的统计学明显差异，使用Tukey post-hoc测试的ANOVA， P < 0.05 具有统计学明显差异。在图3(i)-3(iii)中，字母"a"表示值与其它"a"值没有明 显差异；且字母"b"表示值与其它"b"值没有明显差异，但与"a"表示的值具有 差异。字母"ab"表示值与"a"或"b"表示的值没有明显差异。
健康个体中的基线数据
参见图2,关于血高半胱氨酸水平，与CT或CC基因型相比，对于 MTHFRC677T多态性为纯合型的健康个体(即，TT基因型)的表型观察到血 高半胱氨酸浓度升高。对于相应的血压水平，发现与CT或CC基因型中的 值相比，TT基因型的健康个体的收缩压或舒张压没有升高，如图2所示。
早发CVD患者的基线数据
早发CVD患者通常定义为对于男性55岁以前，对于女性65岁以前发展成为CVD的受试者。参见图3,与CC和CT患者相比，具有早发CVD 且具有TT基因型的患者的血高半胱氨酸浓度升高。也关注到，与CC患者 相比，发现TT患者的收缩压和舒张压明显升高，如图3所示。与CC和TT 患者相比，发现CT个体具有中等水平的舒张压(如图3所示)。由于健康TT 受试者相对于其它基因型组血压没有显示出升高，因此上述结果是意想不 到。所有患者在取样时正在服用一种或多种抗高血压药，如下表l所示，但 从图3中清楚地看出药物在TT基因型组中相对无效。
表1
在取样时，患者(『161)服用的抗高血压药
抗高血压药%患者
卩阻断剂38
Ace抑制剂18
4丐通道阻断剂6
利尿剂3
Ace抑制剂+|3阻断剂18
Ace抑制剂+利尿剂4
Ace抑制剂+钙通道阻断剂1
p阻断剂+ 4丐通道阻断剂2
卩阻断剂+利尿剂6
4丐通道阻断剂+利尿剂0.6
Ace抑制剂+钙通道阻断剂+利尿剂0.6
(3阻断剂+钓通道阻断剂+利尿剂0.6
根据MTHFR基因型(TT、 CT或CC)分类的早发CVD患者的基线特征 示于下表2中。参见表2，与CC患者相比，观察到TT患者的收缩压和舒 张压显著地升高。发现CT患者具有中等值的舒张压。也关注到，TT患者的 血压升高水平强烈地受核黄素状况的影响；出人意料地发现TT基因型和低 核黄素状况组合的患者的血压明显升高。表2'.通过MTHFR677C —T基因型分组的早发心血管疾病患者的基线特征
所有CCCTTT.
大体特征(n=197)(n = 67)(ti-76)(n-54)
现在年龄(y)53.2 (5.8)53.4(6.1)52,6 (5.0)54.0 (6.4)
发病年龄(y)46.9(6.1)47.1 (5.6)46.9 (5.4)47.1(7.5)
男性(％)75.178.169.778,2
CVD家3矣史(％)68.068.765.870.4
早发CVD家族史(°/。)41.640.350.031.5
现在吸烟者(％)32.031.327.638.9
体重指数(kg/m2)29.1 (4.6)29.3 (4.8)28.7 (4.5)29.3 (4.5)
腰围(cm)95.1 (12.1)96.3(11.9)94.2 (11.4)95.0(13.4)
凝血时间(秒)13.9 (3.1)13,7 (2.8)14.1 (3.4)13.6(2.3)
纤维蛋白原浓度(g/1) 总月旦固醇(mmo1/1)3.93 (0.92)3.93 (0.84)3.97 (1.05)3.88 (0.83)
4.5 (0.9)4.4(0.81)4.5 (0.8)4.5 (1.0)
B-维生素状况10.5 (3.9)'b
血浆高半胱氨酸(HmolA)10.9 (5.3)9.8(3.3)'12.8 (8.0)k
EGRac1.38 (0.20)U7(0.17)1.39 (0.22)1.37 (0.19)
红细胞叶酸(nmo1/1)959(455)1030(518)'1011(400)*796(408)b
磷酸吡。多醛(nmo1/1) (B-6)61.0(37.0)68.0(35.0),63.2(40.4)"49.4(32.0)h
血压
收缩压(mmHg) 通过下列核黄素状况:
低核黄素状况
高核黄素状况
舒张压(mmHg)
通过下列核黄素状况: 低核黄素状况 高核黄素状况
137.1 (20.5) 132.5 (18.5)
83.0 (12.2)
84.1 (12.8) 81.7(11.4)
131.1 (18.0)'
131.2(20.4)， 131.0 (14.8)
肌3 (12.5)'
肌8 (13.5) 79.6(11.2)
133.0(19.7)，142.8 (19.5)b
135.8(19.0)' 129.6 (20.4)
84.6(11.8) 81.9(11.1)
147.4 (19.8)1" 138.6(19.2)
86.0(12.3)b
88.1 (12.7) 84.1 (12.2)
P
0.382 0.891 0.303 0.763 0.127
0.002
0.005 0.172
0.038
0.076 0.38
值为平均值(SD)。使用具有tukey post hoc测试的单因素ANOVA比较各基因型组之间的值。
缩写MTHF艮亚曱基四氢叶酸还原酶；红细胞谷胱甘肽还原酶活化因子(核黄素状况，较高的FGRac值表示
较低的维生素状况)；"较高"和"较低"的核黄素状况使用每个基因型组中的中间EGRac值定点(cut-off)测定。早发CVD患者的干预数据
参见下表3，在181名早发CVD患者中的安慰剂对照干预研究中，给 药低剂量的核黄素16周后，TT基因型的患者的收缩压和舒张压明显降低。 血压响应具有统计学意义和临床意义。对于核黄素响应观察到的血压降低 (收缩压降低了 11个单位且舒张压降低了 8个单位)可以从荟萃分析 (meta-analyses)评估，心脏病风险降低了 29%,且中风风险降低了 46%。结 果表明核黄素实现了明显且临床上重要的血压降低，尤其是在TT基因型患 者中。参见表3，在给药核黄素的CC患者中没有观察到血压的显著降低(收 缩压和舒张压均未降低)。表3:早发CVD患者中对于核黄素干预16周的响应
MTHFR基因型
cc安慰剂 cc核黄素
Cn=32)_(n=32)
之前之后i>之前之后J°
高半胱氨酸(pmo1/1)9.5(2.8)9.3(2.9)0.47410.1 (3.9)9.8(3.6)0.271
EGRac1.40(0.19)1.42(0.20)0.5201.34(0.16)1.24(0.07)O.001
血清叶酸(Hg/1)12.1(8.5)14单6)0.05210.5(6.5)12.0(7.5)0.094
红细胞叶酸(nmoW)1063(589)1139(561)0.2451021(557)1075(526)0.427
收缩压CmmHg;)126.6(20.4)129.0(22.1)0.421134,3(14.9)133,4(15.3)0.733
舒张压(mmHg)79.3(14.9)80.9(15.5)0.54680.1(8.9)80.4(12.0)0.881
CT安慰剂CT核黄素
(n=33)(n=35)
之前之后i 之前之后户
高半胱氨酸(timo1/1)U .2(4.1)10.8(4.6)0.32710.5(3,8)10.6(6.3)0.881
EGRac1.律22)1.44(0.29)0.2091.38(0.24)1.25(0.13)<0.00i
血清叶酸Og/1)7.83(4.34)8.12(6.44)0.74410.41(6.61)11.80(11.01)0.342
红细胞叶酸(nmo1/1)991(388)991(434)0.997廳(400)1022(460)0.759
收缩压(mmHg)133.6(21.5)129,9(21.5)0.241136.2(16.9)135.4(15.4)0.708
舒张压(mmHg)82.0(12.1)81.9(14.2)0.96286.0(10.8)84.2(9.2)0.336
TT安慰剂TT核黄素
(n-24)(n=25)
之前之后i>之前之后i
高半胱氨酸(Hmo1/1)11.8(6.7)11.8(7.8)0.91511.3(4.4)10.0(3.1)0.014
EGRac1.32(0.12)1.34(0.11)0.2981.41(0.20)1.27(0.09)<0加1
血清叶酸(Hg/1)7.7(6.6)8.9(7.5)0.1578.1(4.8)9.6(8.1)0.244
红细胞叶酸(nmo1/1)808(488)卯3(5S0)(U64845(303)889(306)0.305
收缩压(mraHg;)143.8(18.1)141.6(22.5)0.566142.8(22.1)131.6(20.9)0.005
舒张压(mmHg)84.5(10.7)85.4(12.7)0.73988.1(14.2)80.2(14.2)0.002
值为平均值(SD)。各治疗组中干预前和后的值使用配对t-检验比较。
缩写MTHF民亚曱基四氢叶酸还原酶；EGRac,红细胞谷胱甘肽还原酶活化因子(核黄素状况，较高的值表示较低状况)实施例2:健康对照
根据MTHFR C677T基因型，研究健康个体中核黄素和血压之间的关系。 根据上述实施例1中所述的方法进行检测并记录。所得结果，即对于MTHFR 基因型预筛和年龄匹配的健康受试者的基线特征(11=124)，如表4中所示。
表4
C677T基因型
ccCTTT
大体特征(n =46 )(n=34)(n = 44)尸
年龄(y)51.4 (4.0)51.4 (3.0)50.8 (5.1)0.718
男性(％)69.685.3750.264
BMI (kg/m2)28.1 (4.8)28.0 (4.2)28.6 (4.6)0.791
腰围(cm)90.4(11.9)90.6(12.3)93.6(13.5)0,434
收縮BP (mmHg)132.9(16.5)134.8(15.8)137.4(19.8)0.473
舒张BP (mmHg)84.1 (13.2)86.4 (8.7)88.1 (13.9)0.315
生化检测
血浆高半胱氨酸Omo1/1)9.3 (1.9)a8.9 (2.1)a14.1 (8.0)b<0.001
核黄素状况(EGRac)1.34 (0.17)1.37(0.15)1.38 (0.16)0.492
红细胞叶酸(nmo1/1)874 (357)955 (433)748(412)0.071
维生素B6状况(PLP; nmo1/1)79.1 (47.4)79.7 (38.7)68.3 (35.5)0,370
值为平均值(SD)。使用ANOVA比较基因型组之间的值；总P值< 0.05表明在3个基因型组之间具 有统计学明显的差异。字母表示存在差异不同的字母(a,b)表示在任何2个基因型之间具有显著性差 异，相反相同的字母表示任何2个基因型之间的值没有显著性的差异(Tukeyposthoc测试)。因此，字 母"a"表示值与其它"a"值没有显著性差异；且字母"b"表示值与其它"b"值之间没有显著性差异，但与 "a"表示的值之间有显著性差异。
如实施例2中所得的结果所示(表4),与CC或CT基因型组相比，TT 基因型个体没有表现出明显更高的收缩压或舒张压。然而，虽然它们确实证 明对于该TT基因型的典型表型具有明显的升高的血浆高半胱氨酸和趋于降低的叶酸状况，如表4所示，但是叶酸状况的差异没有达到统计学意义的程
度(因为P值没有〈0.05)。
健康个体中的干预数据
在81个健康个体中进行安慰剂对照干预研究。研究健康个体中MTHFR 基因型中血压对于核黄素干预(1.6mg/天，持续16周)的响应，且结果示于表 5中。
参见P值，表5的结果表明核黄素在TT基因型健康组中没有明显降低 收缩压或舒张压。因此，上述实施例1中讨论的具有TT基因型的CVD患 者中核黄素降低收缩压和舒张压是出人意料的，且具有统计学和临床意义。
参见表5中所示的P值，统计学分析表明基因型中对于核黄素或安慰剂 的响应，血压没有明显升高或降低，有l个例外，即CC组中核黄素治疗升 高了舒张压。同样，这是出人意料的，该结果可能是因为偶然或相对小的样 本量。即使考虑在CC组中对于核黄素的该响应，注意到发现核黄素升高了 健康CC个体的舒张压，因此实施例1中所讨论的核黄素降低具有TT基因 型的CVD患者的收缩压和舒张压更是出人意料的。表5健康受试者MTHFR基因型中血压对于核黄素干预(1.6mg/天，16周)的响应
MTHFR T基國型
CC —2S》CT —30)TT《萨3 )
之前之后P-值之前之后 P-值之前之后H盧
收缩压(ra鹏Hg) 安慰剂 中值129.0(120,3,141.0)0.663147 0(136.5， 151.5)142,0(132.1， 156J)0邻1146舉5,5,157,8)150.0(1".6.157.8)冊5
核黄素治疗中值137.0(121.9, WM)143.5(129.8,156.2)0.077150.0(135-5， 15")150.0037.2， 153.4)139.5(129.51,145.0f!33J, 151,1》0,970
舒张压(加mH^ 安慰剂 中值87.0(83,7,阔0.97090,0(82,8,94,1)86卿A 95.5)O.柳
核黄素治疗中值80.5《73.7,級3)86.5(78.7, 91.9)0鹏87.0(82.7,94.2)狄附3.3' 94.7)0.76788.5(81,1,91.6)S8.5歸,95.1》
值为中值(95。/。置信区间)
干预之前和之后的血压使用配对t-检验比较。P值〈0.05表明干预前后具有统计学明显的差异。
权利要求
1.核黄素在制备用于治疗或预防MTHFR C677T多态性是纯合型的受试者的血压升高的药物中的用途。
2. 核黄素在制备用于治疗或预防MTHFR C677T多态性是杂合型的受试者的血压升高的药物中的用途。
3. 权利要求1或权利要求2的核黄素的用途，其中所述药物为适于口服或胃肠外给药的剂型。
4. 药物产品，其用于治疗或预防MTHFR C677T多态性是纯合型的受试者的血压升高，其包含药学有效量的抗高血压药和核黄素，二者同时、分开或依次纟合药。
5. 药物产品，其用于治疗或预防MTHFR C677T多态性是杂合型的受试者的血压升高，其包含核黄素和药学有效量的抗高血压药，二者同时、分开或依次纟会药。
6. 权利要求4或权利要求5的药物产品，其中所述抗高血压药选择ACE抑制剂、卩阻断剂、〇3++拮抗剂、a阻断剂、血管紧张素II拮抗剂、a/p阻断剂和利尿剂。
7. 权利要求6的药物产品，其中所述ACE抑制剂选自喹那普利、卡托普利、赖诺普利、贝那普利、培哚普利、马来酸依那普利、群多普利、雷米普利和西拉普利；所述P阻断剂选自阿替洛尔、特他洛尔、酒石酸美托洛尔、富马酸比索洛尔、奈比洛尔、塞利洛尔和口引哚洛尔；所述€3++拮抗剂选自硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平、维拉帕米和非洛地平；所述a阻断剂选自曱基多巴、多沙唑溱、可乐定和哌唑溱；所述血管紧张素II拮抗剂选自厄贝沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦酯、缬沙坦、氯沙坦、替米沙坦和曱磺酸依普罗沙坦；所述a/p阻断剂选自卡维地洛和拉贝洛尔；且所述利尿剂选自千氟p塞,、吡咯他尼、氯噻酮和氢氯噻溱(HCTZ)。
8. 权利要求4-7中任一项的药物产品，其中所述药物产品为适于口服或胃肠外给药的剂型。
9. 一种治疗或预防MTHFR C677T多态性是纯合型的受试者的血压升 高的方法，所述方法包括向该受试者给药核黄素。
10. —种治疗或预防MTHFRC677T多态性是杂合型的受试者的血压升 高的方法，所述方法包括向该受试者给药核黄素。
全文摘要
本发明提供了核黄素在制备用于治疗或预防MTHFR C677T多态性是纯合型或杂合型的受试者的血压升高的药物中的用途。本发明也提供了用于治疗或预防MTHFR C677T多态性是纯合型或杂合型的受试者的血压升高的药物产品，其包含药学有效量的抗高血压药和核黄素，且本发明进一步提供了治疗此类受试者的方法，所述方法包括给药核黄素。
文档编号A61P9/12GK101678030SQ200880013520
公开日2010年3月24日 申请日期2008年2月22日 优先权日2007年2月23日
发明者杰拉尔丁·霍里根, 海伦妮·麦克纳尔蒂, 玛丽·沃德, 约翰·斯科特, 约翰·珀维斯, 肖恩·斯特兰 申请人:阿尔斯特大学;西方卫生及社会保健信托公司;都柏林伊丽莎白女皇神学院