专利名称：：具有slp受体调节活性的酞嗪及异喹啉衍生物的制作方法第l/22页具有SLP受体调节活性的酞嚷及异喹啉衍生物本发明涉及新型杂环化合物、它们的制备、它们作为药物的应用以及包含它们的药物。更具体而言，本发明涉及游离形式或盐形式的式I的化合物(i)，其中R,和R5在每种情况下均具有相同的含义，为d-CV烷基、d-C6-烷氧基、Cl、Br或CF3;R2和R4在每种情况下均具有相同的含义，为氢、C,-CV烷基、Q-C6-烷氧基、F、Cl、Br或CF3;R3为氢、d-Cr烷氧基、F、Cl、CF3或任选地被单或双取代的C广CV烷基，所述烷基上的任选取代基独立地选自闺素、硝基、氰基、甲酰基、d-CV烷基羰基、羟基、d-CV烷氧基、曱酰基氧基、d-C4-烷基g氧基、C广C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C广Cr烷基M、甲酰基絲、Q-CV烷基羰基氨基和CVQ-烷氧基羰基氨基；R6为氢；任选地被单或双取代的CrCs-烷基、C2-CV链烯基或C3-C7-环烷基，所述烷基、链烯基或环烷基上的任选取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、曱酰基、CrCr烷基羰基、羟基、CrCr烷氧基、甲酰基氧基、C广CV烷基羰基氧基、C广CV烷氧基皿氧基、氨基、d-C4-烷基氣基、带有2个相同或不同的C广Cr烷基部分的双-(C广Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、曱酰基氨基、C,-CV烷基羰基氨基和CrCV烷氧基羰基氨基；任选地被单或双取代的杂芳基，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、曱酰基、d-Cr烷基羰基、羟基、d-Q-烷氧基、d-C4-烷基、羟基-C,-C4-烷基、d-Cr烷氧基-C广C4-烷基、甲酰基氧基、C广CV烷基羰基氧基、HO-C一O)-、CrCV烷氧基羰基、CrCV烷氧基羰基氧基、、C,-Cr烷基氨基、带有2个相同或不同的C广CV烷基部分的双-(C广C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌1^、吗啉基、氨基-C广C4-烷基、C广CV烷基氨基-CrCV烷基、在其双-(CrC4-烷基)^^部分中带有2个相同或不同C广C4-烷基部分的双-(C广Cr烷基)氨基-C广C4-烷基、吡咯烷基-C广CV烷基、哌"錄-d-Cr烷基、吗啉基-d-Cr烷基、甲酰基氨基、C广Cr烷基羰基氨基和CrCV烷氧基羰基氨基；杂芳基-d-CV烷基，其杂芳基部分任选地被单或双取代，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、C广Cr烷基羰基、羟基、C广C4-烷氧基、d-CV烷基、羟基-d-Cr烷基、d-Cr烷氧基-d-C4-烷基、曱酰基氧基、C广Cr烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、d-CV烷氧基羰基、C,-CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-C4-烷基氨基、带有2个相同或不同的C广Cr烷基部分的双-(Q-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、氨基-d-C4-烷基、d-C4-烷基氨基-d-C4-烷基、在其双-(CrCr烷基)氨基部分中带有2个相同或不同d-CV烷基部分的双-(c广C4-烷基)^J^d-C4-烷基、吡咯烷基-c广C4-烷基、哌^&-(:1-(:4-烷基、吗啉基-C广CV烷基、甲酰基tt、C广CV烷基羰基氨基和C广Cr烷氧基羰基氨基；任选地被单或双取代的苯基，所述苯基上的任选取代基独立地选自氰基、甲酰基、C广Cr烷基羰基、羟基、羟基-C广C4-烷基、Q-Cr烷氧基、C广Cr烷氧基-C,-C4-烷基、HO-C(-O)-、C广Cr烷氧基羰基、曱酰基氧基、C广Cr烷基羰基氧基、C广Cr烷氧基羰基氧基、氨基、Q-CV烷基氨基、带有2个相同或不同d-Cr烷基部分的双-(d-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌"錄、吗啉基、氨基-C广C4-烷基、C广C4-烷基氨基-C广C4-烷基、在其双-(CVC4-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同CrCr烷基部分的双-(C广C4-烷基)氨基-C广C4-烷基、吡咯烷基-C广C4-烷基、^^^-d-Cr烷基、吗啉基-CVCr烷基和d-CV烷氧基羰基氨基；或任选地被单或双取代的非芳香族杂环基，所述杂环基上的任选取代基独立地选自d-Cr烷基、羟基-Ci-Cr烷基、C广Cr烷氧基-d-C4-烷基、氨基-C广CV烷基、C广CV烷基氨基-C广CV烷基、在其双-(C广C4-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C广C4-烷基部分的双-(C广C4-烷基)氨基-C广Cr烷基、吡咯烷基-Q-C4-烷基、哌"^-CrCr烷基、吗啉基-d-C4-烷基、曱酰基、d-Cr烷基羰基、甲酰基氧基、d-CV烷基羰基氧基、甲酰基氨基和C,-CV烷基羰基氨基；R为氢；任选地被单或双取代的C广CV烷基、C2-Cr链烯基或C3-C7-环烷基，所述烷基、链烯基或环烷基上的任选取代基独立地选自闺素、硝基、氰基、曱酰基、C广CV烷基羰基、羟基、C广Cr烷氧基、曱酰基氧基、C广O烷基羰基氧基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、C广C4-烷基氨基、带有2个相同或不同的CrC4-烷基部分的双-(d-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、曱酰基氨基、d-C4-烷基羰基氨基和d-C4-烷氧基羰基氨基；任选地被单或双取代的杂芳基，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、d-CV烷基羰基、羟基、C,-CV烷氧基、C广C4-烷基、羟基-C广Cr烷基、C广C4-烷氧基-C广Cr烷基、甲酰基氧基、C广O烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、d-CV烷氧基羰基、CrCV烷氧基羰基氧基、氨基、C,-Cr烷基氨基、带有2个相同或不同的d-Cr烷基部分的双-(C广CV烷基)^^、吡咯烷基、哌口M、吗啉基、氨基-C广C4-烷基、Q-C4-烷基氨基-C，-C4-烷基、在其双-(d-C4-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C广C4-烷基部分的双-(C广Cr烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-C广C4-烷基、哌^-C广Cr烷基、吗啉基-C广C4-烷基、甲酰基氨基、C广Cr烷基羰基氨基和CVCV烷氧基羰基氨基；杂芳基-C,-C4-烷基，其杂芳基部分任选地被单或双取代，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、C广Cr烷基M、羟基、C广Cr烷氧基、C广Q-烷基、羟基-C广C4-烷基、C广C4-烷氧基-CrCr烷基、甲酰基氧基、C广Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、C广C4画烷氧基羰基、C广C4画烷緣羰基氧基、氨基、C广C4画烷基氨基、带有2个相同或不同的C广C4-烷基部分的双-(d-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌^L&、吗啉基、氨基-d-C4-烷基、C广CV烷基氨基-C广C4-烷基、在其双-(CrCr烷基)^^部分中带有2个相同或不同d-CV烷基部分的双-(C广Cr烷基)^J^C广C4画烷基、吡咯烷基-C广C4-烷基、旅P纽-C广C4-烷基、吗啉基-C广Cr烷基、甲酰基氨基、d-Cr烷基羰基氨基和C广Cr烷氧基羰基氨基；任选地被单或双取代的苯基，所述苯基上的任选取代基独立地选自氰基、曱酰基、d-Cr烷基羰基、羟基、幾基-C广Cr烷基、C广Cr烷氧基、C广Cr烷氧基-CrC4-烷基、HO-C(K))-、C广Cr烷氧基羰基、曱酰基氧基、C广Cr烷基羰基氧基、C,-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、C广Cr烷基氨基、带有2个相同或不同d-Cr烷基部分的双-(C广C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、氨基-d-C4-烷基、CrCV烷基氨基-CrC4-烷基、在其双-(CrCr烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C广C4-烷基部分的双-(C广C4-烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-C广C4-烷基、哌^^-C广C4-烷基、吗啉基-CVC4-烷基和d-CV烷氧基羰基氨基；或任选地被单或双取代的非芳香族杂环基，所述杂环基上的任选取代基独立地选自d-Cr烷基、羟基-d-CV烷基、C广C4-烷氧基-C广C4-烷基、氨基-C广CV烷基、C,-C4-烷基氨基-C广Cr烷基、在其双-(Q-Cr烷基)氨基部分中带有2个相同或不同d-C4-烷基部分的双-(C广C4-烷基)氨基-CrC4-烷基、吡咯烷基-d-CV烷基、哌梵基-d-Cr烷基、吗啉基-C广CV烷基、甲酰基、C广Cr烷基羰基、甲酰基氧基、C广C4-烷基羰基氧基、甲酰基氨基和C,-Cr烷基羰基氨基；Rs为氢、C广Cr烷基、C广Cr烷氧基、F或Cl;且X为CH或N。例如，由于式I化合物中可能存在一个或多个不对称碳原子，相应的式I化合物可能以纯旋光体或旋光异构体的混合物例如外消旋混合物的形明的一部分。式I化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如酸加成盐形式的碱性化合物或与碱成盐的酸性化合物。所有这些游离化合物和盐均为本发明的一部分。式I化合物可以以互变异构形式存在。所有这些互变异构体均为本发明的一部分。面素指氟、溴、氯或碘。杂芳基是芳香族的5元或6元环，其中，1、2或3个环原子为独立地选自O、N和S的杂原子，如呋喃基、p比咯基、噻汾基、噻唑基、异噻唑基、噍唑基、异噁唑基、歧溱基、嘧咬基或吡咬基，并且所述的环还可以稠合于苯环，如苯并噻唑基、苯并噁唑基或壹啉基。非芳香族杂环基是非芳香族5元或6元环，其中，1、2或3个环原子为独立地选自O、N和S的杂原子，如吡咯啉基、吡咯烷基、四氢p夫喃基、四氢瘗汾基、哌1^^、哌唤基或吗啉基。任何具有多于1个碳原子的非环状含碳基团或部分为直链或支链。除非另有说明，含碳的基团、部分或分子含有1至8、优选1至6、更优选1至4、最优选1至2个碳原子。在优选的实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的式I化合物，其中(1)R，和Rs在每种情况下均具有相同的含义，为C广CV烷基、d-CV烷氧基、Cl、Br或CF3;优选d-C6-烷基；优选乙基，或优选甲基；(2)R2和Rt在每种情况下均具有相同的含义，为氢、d-C6-烷基、C广CV烷氧基、F、Cl、Br或CF3;优选氢；(3)R3为氢、C广C4-烷氧基、F、C1、CF3或任选地被单或双取代的C广Cs-烷基，所迷烷基上的任选取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、d-C4-烷基羰基、羟基、C广C4-烷氧基、甲酰基氧基、C广Cr烷基羰基氧基、C广C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C广CV烷基氨基、甲酰基氨基、C广CV烷基羰基氨基和C广CV烷氧基羰基M;优选氢、F、Cl或CrCV烷基；优选氢、F、Cl或d-Cr烷基；优选氢、F、Cl或甲基；(4)R6为氢；任选地被单或双取代的d画Qr烷基、C2-Cr链烯基或C3-CV环烷基，所述烷基、链烯基或环烷基上的任选取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、C,-C4-烷基羰基、羟基、d-CV烷氧基、曱酰基氧基、d-CV烷基羰基氧基、Q-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基、带有2个相同或不同的d-Cr烷基部分的双-(d-CV烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、曱酰基氨基、CrCV烷基羰基氨基和CrCr烷氧基羰基氨基；任选地被单或双取代的杂芳基，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C广C4-烷基羰基、羟基、C广Cr烷氧基、C广Cr烷基、羟基-d-Cr烷基、d-Cr烷氧基-d-C4-烷基、曱酰基氧基、d-Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、d-C4-烷氧基羰基、Q-CV烷氧基羰基氧基、氨基、CrCr烷基氨基、带有2个相同或不同的CrC4-烷基部分的双-(C广C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、M-C，-Cr烷基、C,-C4-烷基氨基-d-C4-烷基、在其双-(d-Q-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C广Cr烷基部分的双-(C广C4-烷基)氨基-C广C4-烷基、吡咯烷基-C广CV烷基、哌口^^-CrCr烷基、吗啉基-Q-C4-烷基、曱酰基氨基、d-CV烷基羰基氨基和C,-C4-烷氧基羰基氨基；杂芳基-d-CV烷基，其杂芳基部分任选地被单或双取代，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、d-0烷基羰基、羟基、d-CV烷氧基、d-cv烷基、羟基-d-Cr烷基、CrCr烷氧基-d-Cr烷基、曱酰基氧基、d-Cr烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、CrCV烷氧基羰基、CrO烷氧基羰基氧基、氨基、d-Cr烷基氨基、带有2个相同或不同的C,-C4-烷基部分的双-(Q-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、氨基-d-C4-烷基、d-C4-烷基氨基-d-C4-烷基、在其双-(CrCr烷基)氨基部分中带有2个相同或不同d-Cr烷基部分的双-((:1-<:4-烷基)氨基-(:1-(:4-烷基、吡咯烷基-<:广(:4-烷基、哌1^-(:1-(:4-烷基、吗啉基-C广C4-烷基、曱酰基氨基、C广Cr烷基羰基氨基和C广C4-烷氧基.羰基氨基；任选地被单或双取代的苯基，所述苯基上的任选取代基独立地选自氰基、甲酰基、d-Cr烷基羰基、羟基、羟基-Q-Cr烷基、C广Cr烷氧基、C广C4-烷氧基-CrCr烷基、HO-C(=0)-、C广Cr烷氧基羰基、曱酰基氧基、C,-Cr烷基羰基氧基、CrCV烷氧基羰基氧基、氨基、CrC4-烷基氨基、带有2个相同或不同的d-Cr烷基部分的双-(C广Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌17^、吗啉基、^J^-C广C4-烷基、C广C4-烷基氨基-C广Cr烷基、在其双-(CrCr烷基)M部分中带有2个相同或不同C,-CV烷基部分的双-(c广C4-烷基)氨基-c广C4-烷基、吡咯烷基-c,-C4-烷基、p^^t^-d-cv烷基、吗啉基-C广C4-烷基和d-CV烷氧基羰基氨基；或任选地被单或双取代的非芳香族杂环基，所述杂环基上的任选取代基独立地选自CVCr烷基、羟基-C广Cr烷基、C广C4-烷氧基-C广C4画烷基、氨基-C广C4曙烷基、C广Cr烷基氨基-CrCV烷基、在其双-(CVCr烷基)^J^部分中带有2个相同或不同d-C4-烷基部分的双-(C广C4-烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-C广C4-烷基、哌"絲-CrC4-烷基、吗啉基-C广C4-烷基、甲酰基、C广CV烷基羰基、曱酰基氧基、d-CV烷基羰基氧基、甲酰基M和d-CV烷基羰基氨基；优选氢；或任选地被单或双取代的d-Q-烷基，所述烷基上的任选取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、CrCr烷基羰基、羟基、CrCV烷氧基、曱酰基氧基、d-CV烷基羰基氧基、C,-CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-C4-烷基氨基、带有2个相同或不同的C广C4-烷基部分的双-(C广CV烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、曱酰基氨基、d-C4-烷基羰基氨基和d-CV烷氧基羰基氨基；优选氢；C广CV烷基；或单或双-羟基-C广CV烷基；优选氢；C广CV烷基；或单-羟基-d-C4-烷基；(5)R7为氢，任选地被单或双取代的C广CV烷基、C2-Cr链烯基或C3-CV环烷基，所述烷基、链烯基或环烷基上的任选取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、Q-CV烷基羰基、羟基、Q-CV烷氧基、甲酰基氧基、C,-CV烷基羰基氧基、d-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基、带有2个相同或不同的C广Cr烷基部分的双-(d-CV烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、曱酰基氨基、CVCV烷基羰基氨基和d-Cr烷氧基羰基氨基；任选地被单或双取代的杂芳基，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、曱酰基、C广Cr烷基羰基、羟基、d-C4-烷氧基、d-Cr烷基、羟基-d-Cr烷基、d-C4-烷氧基-C广Cr烷基、甲酰基氧基、C广Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、C广Cr烷氧基羰基、C广Cr垸氧基羰基氧基、、C,-Cr烷基氨基、带有2个相同或不同的d-CV烷基部分的双-(C广C4-烷基)^&、吡咯烷基、哌""、吗啉基、氨基-c广cv烷基、C,-Cr烷基氨基-CrC4-烷基、在其双-(C,-Cr烷基)氨基部分中带有2个相同或不同d-Cr烷基部分的双-(C广C4-烷基)^J^Q-Cr烷基、吡咯烷基-C,-CV烷基、哌淀基-C,-Q-烷基、吗啉基-C,-(:4-烷基、甲酰基氨基、C,-C4-烷基羰基氨基和C,-C4-烷氧基羰基氨基；杂芳基-Q-C4-烷基，其杂芳基部分任选地被单或双取代，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、d-CV烷基羰基、羟基、d-d-烷氧基、d-CV烷基、幾基-d-Cr烷基、C广0烷氧基-d-C4-烷基、曱酰基氧基、C广Cr烷基羰基氧基、HO-C(O)-、C广C4-烷氧基羰基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-Cr烷基氨基、带有2个相同或不同的d-C4-烷基部分的双-(d-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、M-d-C4-烷基、CrC4-烷基tt-d-C4-烷基、在其双-(CVCV烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C,-C4-烷基部分的双-(<:1-<:4-烷基>^-(:1-(:4-烷基、吡咯烷基-(:1-<:4-烷基、哌>!^-(:1-(:4-烷基、吗啉基-d-CV烷基、甲酰基氨基、Q-C4-烷基羰基氨基和d-C4-烷氧基羰基氨基；任选地被单或双取代的苯基，所述苯基上的任选取代基独立地选自氰基、甲酰基、C广C4-烷基羰基、羟基、羟基-C广Cr烷基、C广CV烷氧基、C广Cr烷氧基-C广Cr烷基、HO-C(二O)-、C广Cr烷氧基羰基、曱酰基氧基、C广Cr烷基羰基氧基、C广CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-O烷基氨基、带有2个相同或不同的d-C4-烷基部分的双-(C广Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌^^、吗啉基、氨基-d-Q-烷基、C广CV烷基氨基-C广C4-烷基、在其双-(CrCr烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C,-Cr烷基部分的双-(C广C4-烷基)氨基-C-C4-烷基、吡咯烷基-Cq-烷基、p底^^-C广C4画烷基、吗啉基-C,-Cr烷基和CrQ-烷氧基羰基氨基；或任选地被单或双取代的非芳香族杂环基，所述杂环基上的任选取代基独立地选自CrCr烷基、羟基-C广CV烷基、C广Cr烷氧基-C广C4-烷基、氨基-C广CV烷基、CrC4-烷基氨基-C广Cr烷基、在其双-(C广CV烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C广C4-烷基部分的双-(C广C4-烷基)^J-d-C4-烷基、吡咯烷基-C广C4曙烷基、哌^^-d-Cr烷基、吗啉基-C广C4-烷基、甲酰基、C广Cr烷基羰基、甲酰基氧基、Q-CV烷基羰基氧基、曱酰基氨基和d-Cr烷基羰基氨基；优选氢；(6)Rs为氢、C广Cr烷基、C广Cr烷氧基、F或Cl;优选氢；(7)X为CH或N;优选N。所述优选的实施方案(1)至(7)是独立地、共同地或者在任何组合或亚组合中优选的。在尤其优选的实施方案中，本发明涉及一种或多种如下文实施例中所述的游离形式或盐形式的式I化合物。此外，本发明还涉及用于制备游离形式或盐形式的式I化合物的方法，所述方法包括如下步骤a)为制备其中X为N的式I化合物，将游离形式或盐形式的式II化合物与游离形式或盐形式的式III化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中，R，、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs如对式I所定义，且L，是离去基团，或者H,N—NH，b)将游离形式或盐形式的式IV化合物与游离形式或盐形式的式V化合物反应，(iv)'其中，R6、R7、Rs和X如对式I所定义，"是离去基团R，(V>，其中，R"R2、R3、R4和Rs如对式I所定义，或者c)为制备式I化合物，其中X是CH，R6是式(R6a)(R6b)(H)C(Ia)的基团，且所述式la基团选自经由携带至少一个氢原子的碳原子键合于携带R6的环碳原子的那些R6基团，使游离形式或盐形式的式VI化合物进行分子内环合，(vi)，其中，R,、R2、R3、R4、R5、R7和Rs如对式I所定义，R6a和R^如对式Ia所定义，且L3是离去基团，在各情况下，任选的后续步骤为所得化合物的还原反应、氧化反应或其他官能团反应，和/或任何任选地存在的保护基团的裂解反应；所述方法还包括回收由此获得的游离形式或盐形式的式I化合物的步骤。离去基团L!、L2或L3例如是卤素，如F、Cl或Br，羟基或Q-CV烷氧基如曱氧基。所述反应可通过常规方法实现，例如实施例中所描述。进行。可通过已知方法将游离化合物制备成盐，反之亦然。式i化合物还能通过其它常规方法制备，这些方法是本发明的其他方面，例如如实施例中所述的方法。式ii、ni、iv、v和vi的起始材料为已知材料或者可通过常规方法从已知化合物起始来制备，例如如实施例中所述。在下文通常称为"本发明的活性剂"的游离形式或可药用盐形式的式i化合物在体外或体内试验中显示出重要的药理学性质，且因此可用作药物。例如，本发明的活性剂是鞘氨醇-l-磷酸酯(SlP)受体的调节剂。S1P是一种具有生物活性的鞘脂类代谢物。它由造血细胞分泌，储存于并且释放自活化的血小板。S1P作为G蛋白偶联受体(S1P受体)家族的激动剂发挥调节(尤其是)血小板聚集以及细胞增殖、形态学、分化、趋化性、存活、迁移和活动的作用。已确认了5种S1P受体亚型，分别为S1P!、S1P2、S1P3、SlP4和SlPs受体。S1P,受体例如可调节T细胞运输，S1P,和S1P3受体的配体诱导活化例如可促进血管发生及趋化作用。S1P2受体的激动例如可促进神经突收缩和抑制趋化作用。S1P4受体局限在造血细胞及组织。SlPs受体主要是神经元受体，例如其在少突胶质细胞及其前体细胞中表达，而某些在淋巴组织和NK细胞中表达，且参与例如DNA的合成、胂瘤细胞的增殖和迁移以及将NK细胞动员至存在炎症的器官。S1P刺激血管生长和分化，但也表现出心血管效应，例如降低的心率和血压，这限制了其治疗效用，并且据才艮道这与其在所有的5种SIP受体亚型上的强的激动剂活性有关。因此，需要例如带来更少治疗不利效果的另外的S1P受体调节剂。意外的是，本发明的活性剂作为S1P受体的改善调节剂，有很好的效果，其具有例如需要的激动选择性，即对一种或几种S1P受体亚型的作用超过一种或几种其他的S1P受体亚型。例如，本发明的活性剂可以是对一种S1P受体亚型的选择性强的激动剂，而对其他S1P受体亚型具有例如拮抗、反向激动、无调节或仅有弱激动特性的调节作用。因此，本发明的活性剂可用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的状况、疾病或障碍。本发明的活性剂的S1P受体调节性质可以在例如下文所述的试验中得到评价。试验1:35S-GTPyS结合分析分别在人SlPj、S1P2、S1P3、S1P4和SlPs受体亚型上测试本法活性剂的SIP受体调节性质。通过对化合物诱导的与由稳定表达适宜的SIP受体亚型的转染的异源性细胞制得的膜蛋白结合的35S-GTPYS进行定量来对功能受体活化进行评价。使用CHO细胞(CHO-Kl，中国仓鼠，ATCC编号CCL61)[也可4吏用RH7777细胞(大鼠Morris肝细月包瘤，ATCC编号CRL1601)1。这种膜蛋白由表达适宜SIP受体亚型的野生型细胞和不同细胞克隆而制得。使用的分析技术是SPA(闪烁亲近测定法)。将测试化合物的DMSO溶液系列稀释，然后加入到SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达SIP受体的膜蛋白(10-20照/孔)中，其中存在50mMHEPES、100mMNaCl、10mMMgCl2、10juMGDP、0.1%去脂BSA和0.2nM35S-GTPyS(1200Ci/mmol)(pH7.4)。在室温下在96孔微量滴定板中培养120分钟后，通过离心分离出未结合35S-GTPyS。通过TOPcount读板器(Packard)对通过膜结合的35S-GTPyS触发的SPA小珠的发光进行定量。为了评价SIP受体调节作用，与基线相比的刺激作用(％)用化合物存在时的结合数值除以配体不存在时的结合数值，然后再乘以100来计算。使用非线性回归曲线拟合程序绘制剂量反应曲线，EC5()定义为得到其最大刺激量50。/。所需的化合物浓度。优选地是，本发明的活性剂在该试验中的EC50值为IO，OOOnM或更少。化合物对S1P受体亚型的选择性通过测定对于每一种不同S1P受体亚型而言使用每种不同膜蛋白、在化合物存在时35S-GTPyS结合的水平来确定。试验l的结果表明，例如，对实施例4中所描述的本发明的活性剂而言，对受体亚型S1P,为2，063nM(58%效用)，对S1P2和S1P3>10，000nM，对S1P4为929nM(74。/。效用)且对SlPs为117nM(80。/。效用)，对在实施例8中所描述的本发明的活性剂而言，对受体亚型S1P!为1，262nM(73%效用)，对s1p2、SlP3和SlP4〉10，000nM且对SlPs为27nM(81。/。效用)。试验2:FLIPR分析将表达需要的S1P受体亚型的CHO(CHO-Kl,中国仓鼠，ATCC编号CCL61)或RH7777(大鼠Morris肝细胞瘤，ATCC编号CRL1601)细胞置入含培养基CHO细胞RPMI1640培养基(Gibco，Invitrogen公司)、10y。FBS(热灭活，Gibco)、50pg/ml庆大霉素(50mg/ml，Gibco)或IO，OOO单位/ml青霉素及10mg/ml链霉素；RH7777细胞DMEM(Gibco)、10%FBS(热灭活，Gibco)、50fig/ml庆大霉素(50mg/ml，Gibco)j的黑色Costar培养板(分别为96或384孔，50，000或12，500细胞)中，并且在37。CC02培养箱中孵育20到24小时。对于RH7777细胞，培养板上涂覆有多聚-D-赖氨酸。去除培养基后，将细胞在37。C的条件下、在包含2nMFluo4AM(MolecularProbes,编号F-1241;在DMSO中的1mg/ml储备液)和5mM丙磺舒的HBSS培养基中醉育1小时，然后用HBSS緩沖液和2.5mM丙磺舒沖洗，并覆盖同样的培养基(96孔板75pl，384孔板50pl)。将培养板转移至FLIPR。在40秒的基线测量后，加入在HBSS中的测试化合物，以2秒的间隔测定荧光，持续3到5分钟。为了获得高质量的信号，在加入测试化合物之前将表达S1P受体亚型的CHO细胞用10|iMATP预孵育20至30分钟。这些细胞也可用50ng/ml百日咳毒素(Sigma，编号P2980)预处理5小时。在测定前20至40分钟，将内质网释方文的阻断剂2-APB(Calbiochem，编号100065)直接加入(50或150iuM)至细胞培养基中。EC50的计算通过4吏用非线性回归曲线拟合程序完成，例如如Origin7RS2软件包(()riginLabCorporation)中所提供的程序。试验3:多发性硬化模型啮齿类动物实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE讨莫型可用作多发性硬化才莫型，例如慢性渐进性EAE的SJL/J小鼠模型。在第0天，通过在其胁腹皮下注射200jil接种物免疫雌性SJL/J小鼠，所述接种物包含500!ig在完全弗氏佐剂中被乳化的牛髓磷脂碱蛋白(MBP)。在第9天，这些小鼠接受了第二次MBP注射，另外进行了一次静脉内佐剂注射，所述注射物由200ng百日咳巴尔通氏体(B.pertussis)毒素组成。在第11天，进行最后的百日咳巴尔通氏体注射。多数MBP免疫鼠在第21天前出现严重的EAE发作。其后在约第25天开始进入恢复阶段，在此阶段小鼠持续无症状约20天。在第45至47天前，大约50。/。的小鼠ii^此病的渐进期。使用测试化合物的治疗从第21天此疾病已完全建立时开始，并持续至第70天。将重组小鼠干扰素|3(Calbiochem/Biosciences)溶于盐水中，并一周3次通过W^内注射给药。此测试化合物通过管饲法一周施用5次。介质对照组的小鼠为MBP-免疫的并且给予的是水。每一个实验组包括10只小鼠，每天检查其临床EAE症状，采用从0到3的分数评价。发病率及EAE的出现也记录在案。将治疗开始后出现的疾病相关的死亡记录为最高分3。在此模型中，当施用剂量为约1至约100mg/kg的测试化合物时，开始显现出有利的效果。因为其S1P受体调节活性，本发明的活性剂可用于例如治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的多种精神病学的、精神病的、神经病学的、自身免疫性的、免疫调节的或炎症性的状况、障碍或疾病；用于移植中，例如用于抑制急性或慢性移植排斥反应；或者作为化学疗法方案的一部分以治疗癌症或肿瘤，例如神经胶质瘤、'淋巴瘤或白血病。所述精神病学的、精神病的、神经病学的状况、障碍或疾病包括例如焦虑症，如有或无广场恐怖症的恐慌症，无恐慌症病史的广场恐怖症，对动物或其它特定事物的恐怖症，包括社交恐怖症，社交焦虑症，强迫症，应激障碍，包括创伤后或急性应激障碍，或广泛性或物质诱导的焦虑症；神经症；发作性疾病(seizures);癫痫，尤其是部分性癫痫发作，单纯性、复杂性或部分发作进展为二次全身性发作或全身性发作[失神型(典型或非典型)、肌痉挛、阵挛性、强直性、强直-阵挛性或无张力性癫痫发作];惊厥；偏头疼；情感障碍，包括抑郁症或双相性精神障碍，例如单发型或反复重性抑郁症，重性抑郁症，心境障碍，精神抑郁症，抑郁症NOS,双向I或双向II躁狂性精神病或循环性情感障碍；精神性疾病，包括精神分裂症；脑缺血导致的神经变性；急性、创伤性或慢性变性和/或神经系统的脱髓鞘病变，如帕金森病，唐氏综合征，老年性痴呆，认知障碍，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩侧索硬化，视神经脊髓炎，急性播散性脑脊髓炎，变应性脑脊髓炎，胼胝体进行性变性，进行性多灶性脑白质病，感染后脑炎，桥脑中央髓鞘溶解症，肾上腺脑白质营养不良，克拉伯病，异染性脑白质营养不良，亚历山大病，中枢神经系统海绵状变性，科凯恩综合征，佩利措伊斯-梅茨巴赫病，脂肪软骨营养不良，络氏综合征，脊髓损伤，横贯性脊髓炎，吉-巴综合征，苯丙酮尿症，植烷酸贮积症，进行性神经性腓骨肌萎缩症，戈谢病，多发性硬化症，脆性X染色体综合征或病灶脱髓鞘疾病；注意力障碍，如注意缺陷多动症；图雷特氏病；言语障碍，包括口吃；昼夜节律障碍，如受时差或轮班影响的个体中的障碍；疼痛或伤害感受；痒；呕吐，包括急性、延迟或预期的呕吐，如化疗或放疗所致的呕吐，晕动病或术后恶心或呕吐；饮食失调，包括神经性厌食症或神经性贪食症；经前期综合征；肌肉痉挛或强直，如截瘫患者；听力障碍，如耳鸣或年龄相关性听力障碍；尿失禁；或物质相关疾患，包括物质滥用或依赖，包括的物质如酒精，戒断性病症。本发明的活性剂还可用于增强认知，例如，用于有痴呆状况如阿尔兹海默病的患者；或作为麻醉或小操作如包括胃镜在内的内窥镜检查的术前用药。所述自身免疫、免疫调节或炎症性状况、障碍或疾病包括，例如，结节病，纤维性肺病，特发性间质性肺炎，呼吸道阻塞性疾病，包括如哞喘，内源性哞喘，外源性哮喘，尘埃性哮喘，慢性哮喘，顽固性津喘，晚期哞喘，气道高反应，支气管炎，支气管哞喘或小儿哮喘，变应性类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，肾病综合征性狼疮，桥本甲状腺炎，重症肌无力，I型糖尿病及其并发症，II型成人型糖尿病，葡萄膜炎，肾病综合征，类固醇依赖型肾病，类固醇抵抗型肾病，掌跖脓疱病，肾小球肾炎，银屑癣，银屑病关节炎，特应性湿渗，特应性皮炎，接触性皮炎或其它湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔痺，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解，荨麻渗，血管性水肿，血管炎，红肿，皮肤嗜酸性细胞增多，痤疮，斑秃，嗜酸细胞性筋膜炎，动脉粥样硬化，结膜炎，角膜结膜炎，角膜炎，春季结膜炎，白塞病相关性葡萄膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，莫伦溃疡，巩膜炎，格雷夫斯眼病，重型眼内炎症，粘膜或血管炎症，如白三烯B4-介导的疾病，胃溃疡，缺血性疾病或血栓形成造成的血管损害，缺血性肠疾病，炎性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，坏死性小肠结肠炎，肾脏疾病，如间质性肾炎，古德帕斯丘综合征，溶血性尿毒症综合征或糖尿病肾病，选自多发性肌炎、梅尼埃病和神经根病的神经疾病，胶原疾病，硬皮病，韦格納肉芽肿病，舍格伦综合征，慢性自身免疫性肝疾病，例如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或硬化性胆管炎，肝部分切除，急性肝坏死，例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的急性肝坏死，乙型病毒性肝炎，非甲/非乙型肝炎及肝硬化，暴发性肝炎，脓疱性银屑病，白塞病，慢性活动性肝炎，伊文思综合征，花粉热，特发性甲状旁腺功能减退，艾迪生病，自身免疫性萎缩性胃炎，狼瘠样肝炎，肾小管间质肾炎，膜性肾炎或风湿热。对于以上适应症，适宜剂量根据下述因素而变化，例如，使用的化合物、宿主、施用的模式、状况、障碍或疾病的特性和严重程度或者需要的效果。一般来说，在动物中在约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重的日剂量提示可获得满意效果。在较大型的动物、例如人中，提示的日剂量在约0,5至约2000、优选约2至约200mg本发明的活性剂的范围内，例如，以分剂量最多每日4次或以持续释放剂型方便地施用。本发明的活性剂可以经任何常规途径施用，特别是肠内途径，优选口服，例如以片剂或胶嚢剂形式；或胃肠外途径，例如以注射用溶液剂或混悬剂的形式；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂、霜剂形式或以鼻喷雾剂或栓剂的形式。依据以上所述，另一方面，本发明涉及用作药物的本发明的活性剂，例如，用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的状况、疾病或障碍。在另一方面，本发明涉及本发明的活性剂作为药物中的活性成分的应用，例如，用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的状况、疾病或障碍。在另一方面，本发明涉及包含作为活性成分的本发明的活性剂以及至少一种药物栽体或稀释剂的药物组合物。所述组合物可以由常规方法制备，例如通过混合其各成分来制备。单位剂型包含例如约0.1至约1000、优选约1至约500mg的本发明活性剂。本发明的活性剂可以单独作为活性成分施用或作为与至少一种其他药用有效的活性成分的组合来施用，例如用于治疗或预防上文所提及的其中调节S1P发挥作用的精神病学的、精神病的、神经病学的、自身免疫性的、免疫调节的或炎症性的状况、障碍或疾病；用于移植中，例如用于抑制急性或慢性移植排斥反应；或者作为化学疗法方案的一部分以治疗癌症或肺瘤，例如神经胶质瘤、淋巴瘤或白血病。所述药物组合可以是单位剂型形式，其中，每个单位剂量包含预定量的至少2种活性成分以及至少一种药物载体或稀释剂。或者，所述组合可以是单独地包含至少两种活性成分的包装的形式，例如，适用于相伴的或单独的施用所述两种活性成分的包装或分样装置，其中这些活性成分是单独排布的。在另一方面，本发明涉及所述药物组合。例如，本发明的活性剂可与如下成分组合使用钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素、子嚢霉素或其免疫抑制性类似物或衍生物，例如环孢菌素A、ISA-Tx247、FK-506、ABT-281或ASM画981;抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或雷帕霉素的类似物(rapalogue)，例如AP23464、AP23573、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus7或biolimus9;皮质类固醇；环磷酰胺；石克哇嘌呤；甲氨蝶呤；S1P受体调节剂，例如FTY720或其类似物；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；麦考酚酸或其盐，如钠盐；麦考酚酸莫酯；15-脱氧精胍菌素或其类似物；PKC抑制剂，例如在WO-02/38561或WO-03/82859所公开的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CDlla/CD18、CD25、CD27、CD40、CD45、CD58、CD137、CD150(SLAM)、B7、ICOS、0X40、4-1BB或其配体，例如CD154;或其他免疫调节性化合物，例如具有至少一部分CTLA4的胞外域的重组结合分子或其突变体，例如与非-CTLA4蛋白序列连接的至少一部分CTLA4的胞外域的部分或其突变体，例如CTLA4Ig(ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y，或另外的粘附分子抑制剂，例如单克隆抗体或低分子量抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、选择蛋白拮抗剂或VLA-4拮抗剂。另一方面，本发明涉及本发明的活性剂在制备用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的状况、疾病或障碍的药物中的应用。此外，本发明涉及用于治疗或预防需要所述治疗的个体中的调节S1P受体发挥作用的状况、疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的活性剂。下列实施例非限制性地阐述本发明。实施例缩写DCM二氯甲烷DMF二甲基曱酰胺ES1电喷雾离子化Et()H乙醇<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>HPLC的常规信息系统Gilson331泵，装配GilsonUV/VIS152检测器及FinniganAQA质谱仪(ESI);50nL定量环的进样阀柱尺寸50x4.6mm柱型号WatersXTerraMSC183.5Jim洗脱液A)水+0.05体积％TFAB)乙腈+0.05体积％TFA梯度从5%至卯％B实施例1:4-甲基-8-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-2H-酞溱-l-酮a)2-溴-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酸在0。C，将正丁基锂(24mL,1.6M，在己烷中)加入二异丙基胺(5.45mL,38.4mmol)在THF(15mL)中的溶液中。在0。C搅拌此混合物15分钟，然后降温至-78。C，在此温度下加入2，4，6-三甲基苯胺(3.77mL，26.85mmol)。搅拌10分钟后，在-78。C条件下加入在THF(10mL)中的2-溴-6-氟-苯曱酸(2.8g，12.78mmol)。使此反应混合物达到室温，并将其搅拌过夜，浓缩，用10%HC1水溶液酸化至pH1,再用乙酸乙酯萃取。有枳湘经Na2S04干燥，然后在真空下蒸发。使用己烷研磨残余物，滤出固体，在真空下千燥，得到呈褐色固体状的2-溴-6-(2，4，6-三曱基-苯基M)-苯甲酸。ESI画MS:334.3[M+H+;rt=6.01min。b)2-溴-6-(2，4,6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲酯在0。C，将三曱基硅烷基重氮甲烷(26.0mL，52mmol)滴加到2-溴-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯甲酸(22.0g,43.4mmol)在曱醇(25mL)和THF(83mL)中的溶液中。将所述混合物在25。C搅拌18小时。然后加入乙酸(3.9mL)，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经Na2S04干燥并蒸发。用己烷至己烷/乙酸乙酯8:2作为洗脱液经快速色谱纯化残余物，得到黄色油状的2-溴-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酸甲酯。ESI-MS:348.M+H+;rt=6.81min。c)2-乙酰基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸曱酯将2-溴-6-(2,4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲酯(14.0g，40.2mmol)、三丁基(l-乙氧基乙烯基)锡(20.4mL,60.4mmol)和四(三苯基膦)钯(2.3g，2.0mmol)加入至在烘干烧瓶中的二噁烷(l卯mL)中。使用隔膜封闭此烧瓶，并将该混合物在85。C搅拌过夜，然后使用乙酸乙酯稀释，使用饱和碳酸氢盐和盐水洗涤，经Na2S()4干燥并蒸发。将残余物溶解于THF(200mL)。加入INHC1(60mL),搅拌该混合物18小时。在真空下移除溶剂，用己烷至己烷/乙酸乙酯8:2作为洗脱液经快速色镨纯化粗品，得到黄色残余物。向其中加入乙酸乙酯。滤出黄色固体并将其干燥，得到橙色油状的2-乙酰基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酸曱酯。ES1画MS:312.M+H+;rt=6.31min。d)4-甲基-8-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-2H-酞嗪-l-酮将单水合肼(1.87mL,38.5mmol)加入2-乙酰基-6-(2，4,6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲酯(6.0g,19.3mmol)在乙醇(110mL)中的溶液中。将混合物在95。C搅拌18小时，然后冷却至室温。滤出沉淀的固体，将其干燥并从Et()H中重结晶，得到米黄色固体状的4-曱基-8-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-2H-酞嗪-l-酮。ESI-MS:294.2[M+H+;rt=5.92min。实施例2:4-曱基-8-(2,4，6-三曱基-苯基氨基)-2H-异会啉-l-酮a)N-烯丙基-2-溴-6-(2，4，6-三曱基-苯基M)-苯曱酰胺将2-溴-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酸(0.30g，0.90mol)溶解于DMF(9mL)。加入HATU(0.614g，1.61mmol)，并在室温下搅拌该棕色混合物3天。然后加入烯丙胺(0.69mL,9mmol)，并在室温下搅拌该混合物1小时。加入乙酸乙酯和2NNaOH。分离出有才几层后，用水洗涤，经Na2S04干燥，并进行浓缩。用己烷至己烷/乙酸乙酯6:4作为洗脱液经快速色谱纯化残余物，得到橙色粗品。向其中加入己烷，并滤出沉淀物，用己烷洗涤并干燥，得到白色固体状的N-烯丙基-2-溴-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酰胺。ESI-MS:373.3[M+H]+;rt=6.16min。b)4-甲基-8-(2，4,6-三甲基-苯基氨基)-2H-异奮啉-l-酮将N-烯丙基-2-溴-6-(2，4,6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酰胺(0.074g,0.20mmol)、Pd(OAc)2(0.0023g,0.01mmol)、三环己基膦(0.0057g，0.02mmol)和N，N-二环己基甲胺(O.nmL，0.85mmol)置于干燥烧瓶中。加入二甲基乙酰胺(2mL)，并在80。C、氮气氛下，搅拌此黄色混合物过夜。蒸发溶剂后，用己烷至己烷/乙酸乙酯6:4作为洗脱液经快速色i普纯化残余物，得到淡黄色粗品。向其中加入己烷，并滤出沉淀物，用己烷洗涤，并进行干燥，得到黄色固体状的4-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基氨基)-2H-异奮啉-l-酮。ESI-MS:293.3[M+H]+;rt=6.41min。实施例3:8-(2,6-二甲基-苯基氨基)-2H-异奮啉-l-酮将2，6-二曱基苯胺(681nL，5.18mmol)、8-溴-2H-异会啉-l-酮(0.20g，0.89mmol)，K2C03(0.136g，0.98mmol)和Cu(0.68mg，0.01mmol)的混合物在135。C下搅拌18小时，用2NHCl酸化至pH0并搅拌15分钟，同时冷却至室温。滤出固体，用0.5NHC1洗涤，并进行干燥，得到棕色粗品，然后用DCM至DCM/甲醇90:10作为洗脱液经快速色谱纯化所述粗品，得到灰白色固体状的8-(2，6-二曱基-苯基氨基)JH-异奮啉-l-酮。ESI-MS:265.3[M+H+;rt=5.78min。实施例4至10:实施例4至10的化合物可通过与前文所述的相似方法制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>权利要求1.游离形式或盐形式的式I化合物其中R1和R5在每种情况下均具有相同的含义，为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、Cl、Br或CF3；R2和R4在每种情况下均具有相同的含义，为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、F、Cl、Br或CF3；R3为氢、C1-C4-烷氧基、F、Cl、CF3或任选地被单或双取代的C1-C8-烷基，所述烷基上的任选取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；R6为氢；任选地被单或双取代的C1-C8-烷基、C2-C4-链烯基或C3-C7-环烷基，所述烷基、链烯基或环烷基上的任选取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有2个相同或不同的C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任选地被单或双取代的杂芳基，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有2个相同或不同的C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其双-(C1-C4-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；杂芳基-C1-C4-烷基，其杂芳基部分任选地被单或双取代，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有2个相同或不同的C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其双-(C1-C4-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任选地被单或双取代的苯基，所述苯基上的任选取代基独立地选自氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有2个相同或不同C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其双-(C1-C4-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；或任选地被单或双取代的非芳香族杂环基，所述杂环基上的任选取代基独立地选自C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其双-(C1-C4-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、甲酰基氨基和C1-C4-烷基羰基氨基；R7为氢；任选地被单或双取代的C1-C8-烷基、C2-C4-链烯基或C3-C7-环烷基，所述烷基、链烯基或环烷基上的任选取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有2个相同或不同的C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任选地被单或双取代的杂芳基，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有2个相同或不同的C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其双-(C1-C4-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；杂芳基-C1-C4-烷基，其杂芳基部分任选地被单或双取代，所述杂芳基上的任选取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有2个相同或不同的C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其双-(C1-C4-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任选地被单或双取代的苯基，所述苯基上的任选取代基独立地选自氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有2个相同或不同C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其双-(C1-C4-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；或任选地被单或双取代的非芳香族杂环基，所述杂环基上的任选取代基独立地选自C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其双-(C1-C4-烷基)氨基部分中带有2个相同或不同C1-C4-烷基部分的双-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、甲酰基氨基和C1-C4-烷基羰基氨基；R8为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、F或Cl；且X为CH或N。2.用于制备如权利要求1中所定义的游离形式或盐形式的式I化合物的方法，所述方法包括如下步骤a)为制备其中X为N的式I化合物，将游离形式或盐形式的式II化合物与游离形式或盐形式的式III化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs如对式I所定义，且L,是离去基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或者b)将游离形式或盐形式的式IV化合物与游离形式或盐形式的式V化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R7、Rs和X如对式I所定义，L2是离去基团，R，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R,、R2、R3、Rj和Rs如对式I所定义，或者c)为制备式I化合物，其中X是CH，R6是式(R6a)(R6b)(H)C(Ia)的基团，且所述式la基团选自经由携带至少一个氢原子的碳原子键合于携带R6的环碳原子的那些R6基团，使游离形式或盐形式的式VI化合物进行分子内环合，其中，R。R2、R3、R4、R5、R7和Rs如对式I所定义，R^和R6b如对式Ia所定义，且L3是离去基团，在各情况下，任选的后续步骤为所得化合物的还原反应、氧化反应或其他官能团反应，和/或任何任选地存在的保护基团的裂解反应；所述方法还包括回收由此获得的游离形式或盐形式的式I化合物的步骤。3.用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的状况、疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物。4.包含作为活性成分的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物以及药物载体或稀释剂的药物组合物。5.用作药物的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物。6.用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的状况、疾病或障碍的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物。7.用于同时或依次施用的包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物和第二种药物的组合。8.游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物在制备用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的状况、疾病或障碍的药物中的应用。9.游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物作为药物中的活性成分的应用。10.游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物用于治疗或预防其中调节SIP受体发挥作用的状况、疾病或障碍的应用。全文摘要本发明涉及游离形式或盐形式的式(I)的新型杂环化合物，其中所有的变量均在说明书中进行了定义，还涉及它们的制备、它们作为药物的应用以及包含它们的药物。文档编号A61K31/502GK101679274SQ200880014650公开日2010年3月24日申请日期2008年4月21日优先权日2007年4月23日发明者D·奥兰,H·马特斯,J·诺祖拉克,K·K·戴夫申请人:诺瓦提斯公司