专利名称：：缓释组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种组合物，其允许从組合物中持续释放(sustainedrelease)活性成分。
背景技术：
：活性剂如药物的持续释放改进了利用该活性剂的治疗体系的安全性、有效性和可靠性。因此，在制药领域中广泛使用缓释组合物(sustained-releasecomposition),迄今为止在个人护理业中緩释组合物不太为人所知，但是将会特别理想的是，也提供允许持续释放诸如维生素、芳香物(fragrance)、润肤剂和防晒剂的活性成分的个人护理组合物。美国专利6,491,953讨论了当可油溶的活性剂是油基受控释放组合物的组分时或者当可油溶的活性剂以其受控释放形式经受非水介质时，很难实现可油溶的活性剂的受控释放。美国专利6,491,953试图通过才是供一种组合物来克服受控释放组合物中活性剂过早释放的问题，该组合物包括(a)吸附性聚合物微粒，该聚合物不含单不饱和单体且平均单元粒度为580微米和堆密度为0.008-0.1g/cc,其中所述微粒为开口的球体和球体碎片(sections性剂；和(c)可水溶的緩释剂，该緩释剂涂覆和吸附在该吸附性聚合物微粒和活性化合物上。显示了涂覆有可水溶的緩释剂硬脂醇的PolyporeE(曱基丙烯酸烯丙酯和乙二醇二曱基丙烯酸酯的共聚物)中水杨酸的緩慢释出。然而，美国专利6,491,953中披露的这种可水溶的緩释剂或其他单体緩释剂的使用在许多受控释放组合物中不是合乎需要的。因此，期望提供不依赖加入单体緩释剂的新型緩释组合物。
发明内容本发明的一个方面是一种緩释组合物，其包括(A)多个交联的聚合物粒子，所述聚合物为至少两种单体单元的聚合产物，所述单体单元选自单烯基芳族化合物，源自饱和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯；以及所述交联的聚合物粒子负载有(B)活性成分，活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比为0.05~50:1。本发明的另一方面是长时间向皮肤或毛发释放活性成分的方法，该方法包括使皮肤或毛发与上述緩释组合物接触。本发明的再一方面是多个交联的聚合物粒子(A),其中所述聚合物为至少两种单体单元的聚合产物，所述单体单元选自单烯基芳族化合物，源自饱和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯；以及所述交联的聚合物粒子负载有活性成分(B)，活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比为0.05-50:1。附图简述图1和2说明用各种活性成分负载各种交联的聚合物粒子。图6和7说明活性成分从洗剂(lotion)中包含的交联的聚合物粒子中释放及其通过模拟人类皮肤的有机硅膜渗透，与活性成分从不包含交联的聚合物粒子的对照洗剂中释放进行比较。图8说明本发明的緩释组合物和对照组合物对于施加的不同皮脂量的皮脂控制。发明详述令人惊讶地发现，本发明的组合物能够长时间释放活性成分，获得持续的效果，该组合物包括(A)下文进一步描述的多个交联的聚合物粒子，其负载有(B)活性成分，活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比为0.0550:1。因此，将本发明的组合物称为緩释组合物。在本发明的优选方面，该组护理组合物。甚至更加令人惊讶地发现，该优选的皮肤护理组合物或毛发护理组合物可用于吸收皮脂，由此抑制皮肤或毛发上的油光同时长时间将活性成分传递给毛发或皮肤。在美国专利4,489,058和4,619,826中描述了该交联的聚合物粒子和制备它们的方法。这些专利披露使用该交联的聚合物来控制痤痴。此聚合物能够吸收和保留皮脂。国际专利乂>布WO92/00719和WO92/00724披露了包含上述交联的聚合物的化妆品组合物和化妆用洗剂。然而，这些现有技术文献没有披露以0.0550:1的活性成分(B)和聚合物(A)的重量比在聚合物粒子上负载活性成分的益处。这些现有技术文献没有披露长时间释放活性成分的緩释组合物。相反，WO92/00719和WO92/00724教导在组合物中不要包含具有一定溶解度参数的物质。本发明的緩释组合物包括负载有活性成分(B)的多个交联的聚合物粒子(A)，其中活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比为0.0550:1，优选为0.2~20:1,更优选为0.510:1,最优选为15:1。上述重量比定义为一种或多种活性成分(B)的总重量除以未负载状态的交联的聚合物粒子(A)的总重量。交联的聚合物(A)是至少两种单体单元的聚合产物，该单体单元选自单烯基芳族化合物，源自饱和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯。优选该交联的聚合物(A)是两种上述单体单元的聚合产物，该单体单元各自的量基于单体单元的总重为2575wt%，更优选为3070wt%。除了这些单体单元之外，交联的聚合物(A)通常包括少量如下文进一步描述的交联剂。交联剂可以是任何双官能或多官能的化合物。除了交联剂之外，交联的聚合物(A)不包含具有多于一个可聚合双键的单体单元。可用于制备本发明緩释组合物的聚合物的优选的单烯基芳族化合物包含具有2约10个碳原子的直链或支链单烯基，并且可以任选为被卣素取代的环或具有1约20个碳原子(更优选具有1~约12个碳原子)的直链或支链烷基。例如，这些化合物包括各种卣代苯乙烯如2-氯代苯乙烯，3-氟代苯乙烯，4-氟代苯乙烯等；乙烯基萘，烯丙基苯，2-苯基-2-丁烯，苯乙烯和各种取代的苯乙烯如烷基苯乙烯。例如，该烷基苯乙烯包括，正烷基苯乙烯如甲基苯乙烯(即乙烯基曱苯)，正丁基苯乙烯，正戊基苯乙烯，正辛基苯乙烯或正十八烷基苯乙烯；异烷基苯乙烯如异丁基苯乙烯，异己基苯乙烯或异十二烷基苯乙烯；仲烷基苯乙烯如仲丁基苯乙烯，仲己基苯乙烯或仲辛基苯乙烯；叔烷基苯乙烯如叔丁基苯乙烯，叔戊基苯乙烯，3，5-二叔丁基苯乙烯，4-叔己基苯乙烯，叔辛基苯乙烯或叔二十烷基苯乙烯。最优选的单烯基芳族化合物为苯乙烯和被1~约12个碳原子的直链或支链烷基取代的苯乙烯环。可用于制备本发明緩释组合物的聚合物的优选的源自饱和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的烷基酯为由含有1~约20个碳原子，优选8~20个碳原子的醇得到的丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯。例如，这些酯包括曱基丙烯酸丁酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸己酯，曱基丙蹄酸异冰片酯，曱基丙烯酸月桂基酯，曱基丙烯酸十六烷基酯，丙烯酸二十烷基酯，曱基丙烯酸十六烷基-二十烷基混合酯，甲基丙烯酸月桂基酯，曱基丙烯酸硬脂基酯，丙烯酸异冰片酯和丙烯酸月桂基酯。可用于制备本发明缓释组合物的聚合物的优选的脂族羧酸的乙烯酯是由含有2约20个碳原子，优选820个碳原子的羧酸制备的酯，例如乙酸乙烯酯，丁酸乙烯酯，硬脂酸乙烯酯或2-乙基己酸乙烯酯(vinyl2-ethylhexoate)。特别优选的聚合物是苯乙烯和曱基丙烯酸月桂基酯的交联聚合物；乙烯基曱苯和曱基丙烯酸月桂基酯；叔丁基苯乙烯和甲基丙烯酸月桂基酯、曱基丙烯酸硬脂基酯或硬脂酸乙烯酯的聚合物；叔丁基苯乙烯、丙烯酸2-乙基己酯和曱基丙烯酸月桂基酯的三元共聚物；叔丁基苯乙烯、丙烯酸2-乙基己酯和曱基丙烯酸硬脂酯的三元共聚物；曱基丙烯酸异冰片酯和甲基丙烯酸月桂基酯的聚合物；以及硬脂酸乙烯酯和曱基丙烯酸月桂基酯或曱基丙烯酸异水片酯的聚合物。更优选地，本发明的緩释组合物包含多个交联的聚合物粒子，其中所述聚合物为源于饱和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的两种烷基酯的聚合产物。最优选地，所述交联的聚合物粒子是曱基丙烯酸异冰片酯和曱基丙烯酸月桂基酯的交联的共聚物。该共聚物优选由30~75wt%、更优选4070wt。/。曱基丙烯酸异水片酯和70~25wt%、更优选6030wt。/。曱基丙烯酸月桂基酯制备，基于曱基丙烯酸异水片酯和曱基丙烯酸月桂基酯的总重。所述交联的聚合物粒子通常包括基于聚合物总重约0.01~约5wt%，优选约0.1约2wt%,更优选约0.3~约lwt。/。的交联剂。该交联剂可以是任何已知的可用作交联剂的二官能或多官能化合物，如二乙烯基苯，二甲基丙烯酸二乙二醇酯，二异丙烯基苯，马来酸二烯丙酯，邻苯二曱酸二烯丙酯、丙烯酸烯丙酯，甲基丙烯酸烯丙酯，富马酸烯丙酯，衣康酸烯丙酯，环辛二烯，邻苯二曱酸二乙烯酯，乙烯基异丙烯基苯，或者例如美国专利3,520,806中描述的其他二烯键或多烯键式不饱和交联剂。在本发明的緩释组合物中使用的交联聚合物的粒径可以变化，但通常，这些粒子在其最小直径下的体积平均粒径为约0.02约1000微米，优选为约0.5~约50(M鼓米，最优选为约2约100孩i米J吏用MalvernMastersizer2000光散射分析仪测量体积平均粒径。直径为约2~100微米的球形粒子是特别优选的，因为它们通常是肉眼看不见的且不会高度光散射。因此，这种交联的聚合物粒子不会在皮肤或毛发上产生不希望的发白效应(whiteningeffect)。交联的聚合物粒子可以购买或者可以用已知的方法制备，如美国专利4,489,058和4,619,826及国际专利申请公布WO92/00719和WO92/00724中描述的。最优选地，该聚合物由悬浮聚合法制备。交联的聚合物粒子(A)负载有活性成分(B)。本申请使用的术语"负载有"将理解为宽泛的含义，包括活性成分(B)和多个聚合物粒子(A)的任何物理接触，该接触允许从聚合物粒子中释放活性成分，使得在与聚合物粒子接触前后活性成分的化学组成基本上不变。本申请使用的"负载有"尤其指活性成分负载在聚合物粒子上或者载入聚合物粒子中。通常活性成分吸入聚合物粒子中。通过直接将活性成分(B)添加到多个聚合物粒子(A)完成此负载，其方式使得活性成分在大量聚合物粒子中基本上均匀分布，例如通过将聚合物粒子在液体成分中喷洒、摇动而完成。交联的聚合物粒子A可以负载有大量一种或多种活性成分，例如，皮肤护理化合物如增湿剂或润肤剂，局部用药物，抗氧化剂，染料，自晒黑化合物，荧光增白剂，除臭剂，芳香物，生物控制剂，防晒剂或它们的组合。活性成分优选为亲脂性化合物。更优选地，它的Hildebrand溶解度参数为712(cal/cm3)1/2，更优选为8.011.5(cal/cm3)1/2。在个人护理组合物如皮肤护理组合物或毛发护理组合物中特别有用的活性成分是本领域已知的。术语"活性，，成分指不充当纯粹的稀释剂的任何成分。它们可以是医药成分或非医药成分。本申请使用的"医药"指在是对人体或动物体没有任何治疗或诊断效果的任何成分。下文列出了优选的活性成分，但它们的清单并非全部。芳香物包括有助于组合物的整体芳香感的物质或香味增强剂，如香料(perfUme)或香料原料。芳香物通常是挥发性的，沸点至多为250。C。"PerfiimeandFlavorChemicals",Vol.IandII，S.Arctander,AlluredPublishing,1994,ISBN0-931710-35-5中披露了传统上用于香料店的合适的香料原料。芳香物的实例是精华油及其萃取物如薄荷(mentha)、茉莉、樟脑、白柏、苦橙皮、ryu、松节油、肉桂、香柠檬、柑橘unshiu(citrusunshiu)、菖蒲、松树、薰衣草、月桂树(bay)、丁香、曰本罗汉柏(hiba)、桉树、柠檬、七瓣莲(starflower)、百里香、薄荷(peppermint),玫瑰、鼠尾草、芝麻、姜、罗勒、刺柏、柠檬草、迷迭香、红木、鲟梨、葡萄、葡萄籽、没药树、黄瓜、豆瓣菜、金盏草、接骨木花、天竺葵、菩提树花、苋属植物、海草、银杏(ginko)、人参、胡萝卜、巴西可可(guarana)、茶树、加州希蒙得木、紫草科植物、燕麦、可可粉、橙花油、香草、绿茶、美国胡薄荷、芦荟、薄荷醇、桉油素、丁子香酚、柠檬醛、香茅烯(citronelle)、冰片、芳樟醇、香叶醇、夜来香、麝香草酚、螺旋醇(spirantol)、penene、斗宁4蒙火希禾口类碎油(terpenoidoil)。生物控制剂包括，例如，生物杀灭剂、抗微生物剂、杀细菌剂、杀真菌剂、杀藻剂、杀霉菌齐'J(mildeweide)、消毒剂(disinfecticide)、消毒杀菌剂类漂白剂、防腐剂、杀虫齐'J、昆虫或蛀虫抵抗剂(insectandmothrepellant)、驱虫剂、植物生长激素及其组合。典型的抗微生物剂包括戊二醛、肉桂醛和它们的混合物。典型的昆虫或蛀虫抵抗剂是香料成分，如香茅醛、柠檬醛、N，N-二乙基间苯基乙酰胺、圆叶薄荷醛(Rotundial)、8-乙酰氧基莳萝艾菊酮，和它们的混合物。优选的润肤剂或增湿剂是甘油、三酸甘油酯油、矿物油、矿脂和它们的混合物，更优选三酸甘油酯如葵花籽油。在公布的专利申请WO03/075879的第三页第18-31行和第四页第1-11行中也披露了有用的润肤剂的实例，其教导在此并入作为参考。有用的防晒剂的实例是辛基曱氧基肉桂酸酯(ParsolMCX)和丁基曱氧基苯曱酰基曱烷(Parsol1789)。在公布的专利申请WO03/075879的第四页第15-31行和第五页中披露了有用的防晒剂的其他实例，其教导在此并入作为参考。其他优选的活性成分为(a)有机硅油及其改性物如线型或环状的聚二曱基硅氧烷；氨基、烷基、烷芳基和芳基有机硅油；(b)脂肪和油，包括天然脂肪和油，优选植物脂肪和油，如加州希蒙得木、大豆、向日葵、米糠、鳄梨、杏仁、橄榄、芝麻、桃仁、蓖麻、椰子和貂油；可可豆脂肪；和动物脂肪和油，如牛油和猪油；氢化上述油得到的硬化油；和合成的单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯，如肉豆蔻酸甘油酯和2-乙基己酸甘油酯；(c)蜡，如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、羊毛脂、和它们的衍生物；(d)植物提取物；(e)烃类，如液体石蜡、凡士林、微晶蜡、地蜡、角鲨烯、姥鲛烷和矿物油；(f)高级醇，如月桂醇、鯨蜡醇、硬脂醇、十八烷基醇、山嵛醇、胆固醇和^十六烷醇P-hexydecanol);(g)脂质，如欧洲专利说明书556,957中描述的胆固醇、神经酰胺、蔗糖酯和假-神经酰胺；(h)维生素、矿物质和皮肤营养物，如牛奶，维生素A、E和K;维生素烷基酯，包括维生素C烷基酯；镁、钙、铜、锌和其他金属组分；(i)防衰老化合物，如a-羟基酸、(3-羟基酸；或者所列的有益试剂的组合。优选本发明的緩释组合物不含单体緩释剂。(B)。这意味着从本发明的緩释组合物中释放活性成分总量的50%所花费的50%所花费的时间的至少1.2倍，优选至少1.3倍，更优选至少1.5倍。选个人护理组合物，更优选皮肤护理组合物或毛发护理组合物。本发明优选的皮趺护理组合物或毛发护理组合物可用于吸收皮脂，由此抑制皮肤或毛发上的油光同时长时间将活性成分传递给毛发或皮肤。特别优选皮肤护理组合物或毛发护理组合物，优选免洗型皮肤护理组合物如化妆品组合物、化妆粉底或洗剂；或者免洗型毛发护理组合物如毛发调理剂或泡沫或冲洗型洗发水。本发明的缓释组合物优选包括占组合物总重0.0520%，更优选0.110。/。含量的交联的聚合物粒子(A)。所给的重量包括非负载的交联的聚合物粒子(A)的重量。本发明的缓释组合物通常是触摸无粘性的。它们能够吸附或吸收引起使用者面部或毛发呈现油光的皮脂，并且能够长时间抑制油光。本发明的缓释组合物通常包括液体稀释剂。优选水为主要的液体稀释剂，即水量大于液体稀释剂总重的50%,优选至少为70%，更优选为至少1090%。含水组合物也可以包括一种或多种有机稀释剂如乙醇、异丙醇、更高级的醇或丙二醇。根据打算的用途，本发明的緩释组合物除了稀释剂和负载有活性成分(B)的交联的聚合物粒子(A)之外，还可以包括多种其他组分。该任选的额外的组分例如为不需要持续释放的活性成分或辅助剂，如清洁活性物、润湿剂、遮光剂、润肤剂、乳化剂、防腐剂、活性物、增稠剂或稳定剂。此任选的额外的组分优选为亲水性化合物。任选的额外的组分的类型和含量是本领域已知的且取决于本发明的緩释组合物期望的最终用途。通过以下实施例进一步说明本发明，该实施例不应看作对本发明范围的限制。除非另有指出，所有的份数和百分比以重量计。实施例1如下所述，用二乙烯基苯交联的曱基丙烯酸异水片酯和曱基丙烯酸月桂基酯的共聚物负载有种檬烯。共聚物具有下表1列出的组成，并通过美国专利US4,619,826和US4,489,058中描述的悬浮聚合法制备。表l中的所有重量百分比均基于曱基丙烯酸异水片酯和曱基丙烯酸月桂基酯的总重量。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>将0.15g交联的聚合物粒子的样品放置于小的GC(气相色谱)瓶中，评估用活性成分柠檬烯对交联的聚合物粒子的负载。用小珠粒填充小瓶至5mm的高度水平。然后将1.5g活性成分装入小瓶中。在定期的时间间隔记录小珠粒高度水平的增加。交联的聚合物粒子在负载有活性成分时溶胀。溶胀因子定义为最终平衡高度和开始高度5mm的比值。图1显示表1列出的交联的聚合物粒子在与柠檬烯接触0分钟至大于20分钟后的高度水平。柠檬烯的溶解度参数为8.1(cal/cm3)1/2。图1显示交联的聚合物粒子负载有柠檬烯。更具体地，柠檬烯被吸收在交联的聚合物粒子中。图2显示表1列出的两种交联的聚合物粒子在与重量比为80:20的橄榄油和柠檬烯的混合物接触之后的高度水平。实施例2-7时间的变化关系。在小的GC瓶中，使约0.0025g交联的共聚物粒子吸收约0.0125g芳香物(交联粒子重量的5倍)并立即将小瓶密封。根据负载动力学研究，使平衡溶胀进行充足的时间。在此时间之后，用注射器将约1.4g的50wt。/o异丙醇和50wt。/。水的混合物注入，记录时间并在旋涡混合器(vortexmixer)上将小瓶摇动1分钟。在混合小瓶中的成分之后立即将小瓶放在GC装置的自动取样器上并将IO微升样品注入柱中。GC按程序操作，每15分钟从小瓶中取出IO微升样品，从而生成释放曲线(releaseprofile)。在下表2中列出了聚合物标识(designation)和交联的聚合物粒子中吸收的芳香物。在上面的表1中列出了具有给定聚合物标识的交联的聚合物粒子的性质。图3显示经时释放的芳香物的量。表2实施例聚合物标识芳香物240:60柠檬烯356:44柠檬烯440:6080%0橄榄油+20%柠檬烯556:4480%o橄榄油+20%柠檬烯640:6080%葵花籽油+20%柠檬烯756:4480%葵花籽油+20%柠檬烯实施例8和对比例A制备具有下表3的组成的模型洗剂。PromulgenG是用于毛发护理和皮肤护理产品的乳化剂和稳定剂，可购自Noveon，Inc.,USA,INCI名称:硬脂醇(和)Ceteareth20。GlucamTMP10是PPG-IO曱基葡萄糖醚，可购自Noveon。Carbopol聚合物是交联的丙烯酸类聚合物。MethocelE3LV羟丙曱纤维素可购自TheDowChemicalCompany,曱氧基含量为2830%,羟基丙氧基含量为7~12%，其2wt。/。的12水溶液在25°C测量的粘度为2.43.6cps(m.Pas)。在实施例8中，标识56:44的交联的共聚物粒子负载有重量比为80:20的GlucamP10和柠檬烯的混合物，之后将该经吸收的粒子加入PromulgenG和水的混合物中。在对比例A中，加入重量比为80:20的GlucamP10和柠檬烯的混合物，而没有添加交联的共聚物粒子56:44。随后加入其他组分。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>使用多顶空萃取(MHE)气相色谱(GC)法，模拟VITRO-SKIN的干燥以表征柠檬烯的释放分布图。将施加洗剂的VITRO-SKIN的环形部件放在GC瓶的底部，有洗剂的那面朝上。然后将小瓶密封。当芳香物(柠檬烯)蒸发时，将其收集在小瓶中SKIN上方的顶空中。使用GC分析小瓶的顶空以确定释放的芳香物的量。在实际中，当人将洗剂施用至皮肤时，芳香物释放并蒸发到大气中。在密封小瓶中模拟这一由皮肤蒸发过程，通过GC分析之后将小并瓦吹扫10秒。20分钟之后，再次分析顶空的芳香物含量。VITRO-SKIN是模拟人类皮肤性质的测试物质。它可购自IMSInc.,OrangeCT,USA。图4示出了实施例8和对比例A的模型洗剂的释放分布图。如图4所示，相比于对照配制物中相同芳香物的释放，在包含吸收在交联的共聚物56:44中的芳香物的洗剂中，芳香物以相当迟緩的方式释放，所述对照配制物中的芳香物没有吸收在交联的共聚物珠粒中。将0.2g实施例8和对比例A的配制物各自施力口到六个3cmx6cm的含水的VITRO-SKIN样品上。三个样品立刻用乙醇萃取，表征乙醇溶液的柠檬烯含量。三个样品被干燥2小时，然后用乙醇萃取。在2小时之后余下的柠檬烯量用2小时后萃取的柠檬烯的平均量与各洗剂施加到皮肤后立即萃取的柠檬烯的平均量之比表征。实施例8的洗剂的这一比值为0.76。对比例A的洗剂的这一比值为0.36。此数据证实，相比于活性成分没有吸收在交联的聚合物粒子中与之相当的洗剂的释放，本发明的洗剂的活性成分的释放明显延迟。通过将实施例8的洗剂施加到两个参与者的左前臂，并将对比例A的洗剂施加到该两个参与者的右前臂，进行分组研究。请五个人来闻各个前臂并确定可察觉到较多芳香的手臂。30分钟之后同样察觉到这两种洗剂的芳香，但在1小时之后，70%的人察觉到施加实施例8的洗剂的手臂更香。实施例9和10与乂于比例B为了研究辛基-曱氧基肉桂酸S旨(OMC)在溶剂中的释放，在广口瓶中使约0.02g标识为40:60和56:44的交联的聚合物粒子一整夜吸收约0.1gOMC。上面的表1中列出了具有这些标识的交联的聚合物粒子的性质。OMC是290-320nm范围内的UV吸收剂，因此可以通过UV-VIS分光光度法检测。将约40g的50wt。/。异丙醇和50wt。/。水的混合物加入广口弁瓦并在手动振荡器上混合几分钟。将几滴这种溶液通过注射式过滤器过滤到UV-比色皿中。测量290nm处的吸光度。根据校正曲线，计算释放的OMC的浓度。图5显示OMC从交联的聚合物粒子中释放的动力学。图5说明活性成分从交联的聚合物粒子中持续地释放。在对比例B中不存在交联的聚合物粒子，OMC直接释放到50wt。/。异丙醇和50wt。/。水的混合物中。实施例11和对比例C以与实施例8相同的方式制备模型洗剂。表4列出了模型洗剂的组成。在实施例11中，OMC被吸收在交联的共聚物56:44中，而对比例C的洗剂不包含交联的共聚物56:44。表4组分实施例11对照对比例C(wt%)(wt%)水83.3484,34P腿ulgen丁MG44中和的Carbopol聚合物的3%水溶液6.666.66OMC5514交Jf关的共聚物56:440使用购自PermeGearInc,Betlehem,PA,USA的Franz扩散池装置来研究OMC从洗剂中渗透通过模拟人类皮肤的合成膜。选择购自波士顿的CardiovascularInstrumentsCorp.的厚度为0.005英寸(0.127mm)的有机硅膜。将0.3g实施例11的洗剂和0.3g对比例C的洗剂放在不同的有机硅膜样品上。测量OMC通过有机珪膜的渗透和OMC在50wt。/。异丙醇和50wt。/。水的混合物中的释放。使用UV分光光度计测定在不同时间间隔时异丙醇/水混合物中的OMC浓度。对每种洗剂进行三次测量。在图6中显示了OMC透过有机硅膜的百分比，每种洗剂取三次测量的平均值。由于透过的OMC百分比可与时间的平方根(在图6中表示为时间的平方根)成线性关系，它意味着是纯粹的扩散性释放分布(diffiisivereleaseprofile)。图6显示在24小时对比例C的对照洗剂能够OMC的释放延迟近60%。实施例12和对比例D为了研究维生素E的释放，以与实施例8的相同方式制备模型洗剂。在表5中列出了模型洗剂的组成。实施例12中，维生素E被吸收在交联的共聚物56:44中，而对比例D的洗剂不含交联的共聚物56:44。表5组分实施例125于照3寸比例D(wt%)(wt%)水86.3487.34PromulgenG22中和的CarbopolTM聚合6.666.66物的3%水溶液维生素E44交^:的共聚物56:4410如实施例11所述，将这些洗剂力欠在Franz池装置(Franzcellsetup)上并测量通过有机硅膜渗透到异丙醇中的维生素E的百分比。图7显示了三个Franz池实验的平均结果。图7显示在24小时之内，通过有机硅膜从包含15量仅为对比例D的对照洗剂的释放量的约15%。这些结果说明使用较大分子尺寸的活性成分如维生素，也可以获得持续的释放。实施例14-16和对比例E-G为了研究活性成分如OMC的释放以及同时的皮脂控制，以与实施例8相同的方式制备模型洗剂。表6列出了模型洗剂的组成。在实施例14和15的洗剂中，OMC^t吸收在交:f关的共聚物56:44中，而^f十比例E和F的洗剂不包含交联的共聚物56:44。表6组分实施只于比例实施3于比例F实施只寸比例例14E(wt.%)例16(wt.%)例17G(wt.%)(wt.%)(wt.%)(wt.%)水89.3490.3485.3486.3489.3490.34PromulgenG222222中和的6.666.666.666.666.666.66Carbopol聚合物的3%水溶液OMC11500GlucamTMP10:000011柠檬烯的重量比为80:20交联的共聚物10101056:44将VITRO-SKIN切成3cmx6cm的长方形片并通过浸入蒸馏水中并旋转1分钟而含有水。用纸巾拍打干燥，除去多余的水。用戴手套的手指将0.2g洗剂均匀地铺展在含水的SKIN片上并使其干燥1小时。根据实施例14-16的洗剂中的交联的聚合物粒子的重量含量，将重量相应于该交联的聚合物粒子重量2.5倍或5倍或10倍的合成皮脂(62。/。三油酸甘油酯，11%角鲨烯和27%油酸，得自Aldrich)施加并均匀铺展在不同的SKIN片上。1小时之后，在每个SKIN片的三个位点上使用根据油脂点测光法(grease-spotphotometry)原理工作的皮脂计(sebumeter)，测定油含量的平均读lt,以16(ig/cmH十。将这些读数与没有珠粒的对比例E-G的对照洗剂的读数进行比较并示于图8中。图8显示在相同剂量水平的合成皮脂下，所有具有交联的共聚物56:44的洗剂的皮脂计读数均低于对照。图8显示，甚至当交联的聚合物粒子负载有其重量的5倍的活性成分(在此为OMC)时，也可以控制皮脂。图8的结果说明如下令人惊讶的发现，即可用于长时间将活性成分于吸收皮脂并由此控制皮脂，因此抑制皮肤和毛发上的油光。甚至在交联粒子大量负载有活性成分时也可以控制皮脂。权利要求1.缓释组合物，包括(A)多个交联的聚合物粒子，所述聚合物为至少两种单体单元的聚合物，所述单体单元选自单烯基芳族化合物，源自饱和醇和丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯；以及所述交联的聚合物粒子负载有(B)活性成分，活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比为0.05～50∶1。2.权利要求1的缓释组合物，其中活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比为0.220:1。3.权利要求1或2的緩释组合物，其中所述聚合物是源自饱和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的两种烷基酯的聚合产物。4.权利要求1-3任一项的缓释组合物，其包括共聚的曱基丙烯酸异冰片酯和曱基丙烯酸月桂基酯的多个交联粒子。5.权利要求1-4任一项的緩释组合物，其中所述交联的聚合物粒子在其最小直径下的体积平均粒径为2100微米。6.权利要求1-5任一项的緩释组合物，其中所述活性成分是亲脂性化合物。7.权利要求1-6任一项的緩释组合物，其中所述活性成分的溶解度参数为7~12(cal/cm3)I/2。8.权利要求17任一项的緩释组合物，其为皮肤护理组合物或毛发护理组合物的形式。9.长时间向皮肤或毛发释放活性成分的方法，该方法包括使皮肤或毛发与权利要求18任一项的组合物接触。10.权利要求9的方法，其中长时间向皮肤或毛发释放活性成分并控制皮肤或毛发上的皮脂量。11.权利要求9或10的方法，其中所述活性成分是非医药成分。12.多个交联的聚合物粒子(A),所述聚合物为至少两种单体单元的聚合物，所述单体单元选自单烯基芳族化合物，源自饱和醇和丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯；所述交联的聚合物粒子(A)负载有活性成分(B),活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比为0.05~50:1。13.权利要求12的多个粒子，其中活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比为0.2-20:1。14.权利要求12或13的多个粒子，其中所述聚合物是两种源自饱和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的烷基酯的聚合产物。15.权利要求12-14任一项的多个粒子，其中所述聚合物是曱基丙烯酸异冰片酯和甲基丙烯酸月桂基酯的聚合产物。16.权利要求12-15任一项的粒子，其中所述活性成分是亲脂性化合物。17.权利要求11-16任一项的粒子，其中所述活性成分的溶解度参数为712(cal/cm3)1/2。全文摘要将一种组合物用于长时间释放活性成分同时控制皮肤和毛发上的皮脂的组合物，该组合物包括(A)多个交联的聚合物粒子，所述聚合物为至少两种单体单元的聚合物，所述单体单元选自单烯基芳族化合物，源自饱和醇和丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯；和所述交联的聚合物粒子负载有(B)活性成分，活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比为0.05～50∶1。文档编号A61K8/81GK101677916SQ200880016403公开日2010年3月24日申请日期2008年3月19日优先权日2007年3月21日发明者克劳斯·希勒,埃尔克·尼特,张晓东,琳达·科森斯基,迈克尔·米尔博特,阿希什·巴特拉申请人:陶氏环球技术公司