专利名称：作为皮层儿茶酚胺能神经传递调节剂的新型二取代的苯基吡咯烷的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含本发明化合物的药物组合物，其在治疗CNS障碍中的用途。有机和无机酸均可以用来形成本发明化合物无毒的药学可接受的酸加成盐。合适的本发明化合物的酸加成盐包括与药学可接受的盐形成的那些，诸如如上所提到的。包含本发明化合物的药物组合物还可包括用于促进药物制剂生产或制剂给药的物质。这些物质是本领域技术人员熟知的，且例如可以是药学可接受的佐剂、载体和防腐剂。 在临床实践中，根据本发明的化合物通常以药物制剂形式通过口服、直肠、鼻或注射给药，所述药学制剂包括为游离碱或药学可接受的无毒酸加成盐(诸如，盐酸盐、乙酸盐或氨基磺酸盐)的活性成分，与药学可接受的载体相关。所述载体可以为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。通常，所述活性物质将组成制剂重量的O. 1 99%，更特别地为打算用于注射的制剂重量的0. 5 20%和适合口服给药的制剂重量的0. 2 50%。
为了制备用于口服施用的剂量单位形式的含有本发明化合物的药物制剂，所选的化合物可以与固体赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉诸如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉，纤维素衍生物、粘结剂诸如明胶或聚乙烯吡咯烷，和润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等)混合，然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，所述核(如上所述制备)可以用浓縮的糖溶液包衣，所述糖溶液可含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等。或者，所述片剂可以用本领域技术人员已知的聚合物包衣，所述聚合物溶于易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。可以将染料加入到这些包衣中以易于区别含有不同活性物质或含有不同量活性化合物的片剂。 为了制备软明胶胶囊，可以将所述活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明
胶胶囊可以含有活性物质的颗粒，使用所提到的用于片剂的赋形剂例如，乳糖、蔗糖、山梨
糖醇、甘露醇、淀粉(例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)，纤维素衍生物或明胶。还可
以将液体或半固体药物填充到硬明胶胶囊中。 适合于口服给药的片剂和胶囊制剂的实例如下给出 片剂I mg/片 化合物 100 乳糖Ph. Eur 182. 75 交联羧甲基纤维素钠 12.0 玉米淀粉糊(5% w/v糊) 2. 25 硬脂酸镁 3. 0 片剂II mg/片 化合物 50 乳糖Ph. Eur 223. 75 交联羧甲基纤维素钠 6.0 玉米淀粉 15.0 聚乙烯吡咯烷酮(5 % w/v糊) 2. 25 硬脂酸镁 3. 0 片剂III mg/片 化合物 1. 0 乳糖Ph. Eur 93. 25 交联羧甲基纤维素钠 4.0 玉米淀粉糊(5% w/v糊) 0. 75 硬脂酸镁 1. 0 胶囊 mg/胶囊 化合物 10 乳糖Ph. Eur 488. 5 镁 1. 5 直肠施用的剂量单位可以是溶液或悬浮剂或可以制成包含活性物质与中性脂肪碱混合的栓剂形式，或者包括活性物质与植物油或石蜡油混合的明胶直肠胶囊。口服施用的液体制剂可以是糖浆或悬浮液的形式，例如含有约0. 2%至约20wt^的本文所述活性物质的溶液，余量为糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，所述液体制剂可以含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的其他赋形剂。
通过注射用于肠胃外施用的溶液可制成活性物质的水溶性药学可接受的盐的水溶液，优选浓度为0. 5wt^至约10wt%。这些溶液还可以含有稳定剂和/或缓冲剂，且可以方便地以各种剂量单位安瓿提供。对待治疗患者的所述用途和给药对本领域的技术人员来说是显而易见的。 对于鼻内给药或吸入给药，本发明的化合物可以以溶液、干粉或悬浮剂形式递送。给药可以经由由患者挤压或抽吸的泵喷雾容器或通过来自加压的容器或喷雾器的气溶胶喷雾呈递进行，使用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或其他合适气体。还可以经由干粉吸入器以与载体物质(例如，糖类)结合的细分散粉末或微滴施用本发明化合物。所述吸入剂、泵喷雾或气溶胶喷雾可以单一剂量或多剂量。所述剂量可以通过递送标准量活性物质的阀来控制。 还可以以受控释放制剂施用本发明的化合物。以所需速率释放所述化合物以在所需的一段时间内维持恒定的药学活性。所述剂量形式在预定的一段时间内给身体提供药物，因此在治疗范围内维持药物水平的时间比常规的非受控制剂长。所述化合物还可以制成其中活性化合物的释放被靶定的受控释放制剂。例如，所述化合物的释放可通过制剂的pH敏感性而被局限于消化系统的特定区域。所述制剂是本领域技术人员所熟知的。
可在最新片反的Remington' s Pharmaceutical Sciences (MaackPublishing Co.，Easton， PA)中找到关于配制和给药技术的进一步细节。 根据所述障碍和待治疗的患者以及施用途径，可以以各种剂量施用所述组合物。所述剂量还取决于吸收能力与施用频率和途径的关系。可以每天施用所述剂量一次，两次或三次或三次以上。可以以0. 01mg-500mg/kg体重/天的剂量给受试者施用本发明化合物，虽然根据待治疗的受试者的体重、性别和病症、待治疗的疾病状态和所选的具体给药途径进行变化是必须的。然而，为了治疗疾病，在人中最理想使用的是0. lmg-10mg/kg体重/天的范围内的剂量水平(单一剂量或分开剂量)。或者，所述剂量水平使得获得O. lnM至10iiM化合物的血清浓度。 在下面的实施例中进一步详细说明本发明，其无论以任何方式都不旨在限制本发
明的范围。 实施例1 : 3- (3， 4- 二氯苯基)吡咯烷 在50psi用氢处理3-(3，4-二氯苯基)-2，5-二氢-lH-吡咯(1. 0g， 4. 67,1)和氧化铂(0. lg)在甲醇(20ml)中的混合物15h。将所述混合物通过硅藻土垫过滤，并且蒸发滤液。加入碳酸钠水溶液(腦，50ml)用乙酸乙酯(3x30ml)萃取水相。干燥(脇04)合并的有机相，过滤并蒸发。通过制备性HPLC然后在硅胶上通过快速色谱纯化得到标题化合物(0. 2g)。将该胺转化成盐酸盐并从甲醇/乙醚重结晶M. p. 136-137°C . MS m/z (相对强度，70eV) 217 (M+， 63) ， 215 (M+， bp) ， 172 (18) ， 151 (37) ， 115 (60)。
实施例2 :
3- (2， 4- 二氟苯基)吡咯烷 将l-苄基-3-(2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷(0. 80g， 2. 75mmo1)、碳载钯(0. 08g)和甲酸铵(ammonium formiate) (1. 73g，27. 5mmo1)于甲醇(20ml)的混合物回流20分钟。将
所述混合物通过硅藻土垫过滤，并且蒸发滤液。加入碳酸钠水溶液(10%， 50ml)且水相用
乙酸乙酯(2x50ml)萃取。干燥有机相并蒸发得到标题化合物(0. 37g)。将该胺转化成草酸
盐并从甲醇/乙醚重结晶M. p. 116-116°C MS m/z(相对强度，70eV) 183(M+，bp) ， 153(35)，
140(22) ， 133(21) ， 127(48)。 实施例3 : 3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷 根据实施例2制备l-苄基-3-(3，5-二氟苯基)-2，5-二氢-lH-吡咯(0. 71g，2. 62mmol)，甲酸铵(1. 65g，26. 2mmo1)，碳载钯(0. 07g)，甲醇(50ml)。过滤并蒸发甲醇后，加入碳酸钠水溶液(10%，50ml)且水相用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。蒸发合并的有机相，加入盐酸水溶液(5X，40ml)，水相用两份乙醚洗涤然后通过加入碳酸钠水溶液碱化。加入乙酸乙酯并分离有机相，干燥(MgS04)并蒸发。将该胺转化成草酸盐且从乙醇/乙醚重结晶:M.p. 199-200°C .MS m/z (相对强度，70eV) 183 (M+， bp) ， 153 (44) ， 151 (24) ， 133 (23)，127(43)。 实施例4 : 3-(3，4-二氟苯基)-1_甲基吡咯烷 3-(3，4-二氟苯基)妣咯烷(0. 31g， 1. 69,1)在甲酸(4. 9ml)和甲醛(40%溶液，4. 4ml)中的混合物在IO(TC加热lh。加入水(50ml)且通过加入氢氧化钠水溶液(5M，20ml)碱化该溶液。水相用乙酸乙酯(2x50ml)萃取，干燥(MgS04)合并的有机相并在减压下蒸发得到粗产物(0. 33g)。通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇1 : 1)，标题化合物的产量0. 19g(57% )。将该胺转化为富马酸盐并从乙醇/ 二异丙基醚重结晶M. p. 140-142°C . MSm/z (相对强度，70eV) 197 (M+， 71) ， 196 (23) ， 153 (13) ， 127 (19) ， 57 (bp)。
实施例5 :
3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷 用氮气吹扫l-苄基-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氢-lH-吡咯(1. 96g， 7. 23,1)和甲酸铵(4. 55g，72. 3mmo1)在甲醇(20ml)中的混合物，之后加入碳载钯(0. 2g)。混合物回流2h，冷却到环境温度并通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，粗产物用制备性HPLC纯化得到标题化合物(0. 3g)。将该胺转化成盐酸盐并从乙醇/乙醚重结晶M. p. 139-140°C . MS m/z (相对强度，70eV) 183 (M+， bp) ， 153 (38) ， 151 (22) ， 133 (24) ， 127 (45)。
下述制备物用于上述实施例的合成。
制备1 : 1-节基-3-(3， 5- 二氟苯基)吡咯烷-3-醇 在氮气下在-78。C，向l-溴-3，5-二氟苯(2. 5g，12. 8mmo1)的无水乙醚(30ml)溶液中逐滴加入己基锂(2. 3M于己烷中，5. 6ml， 12. 8mmo1)。搅拌混合物1分钟，之后逐滴加入l-苄基吡咯烷-3-酮(1. 5g，8. 6mmo1)的无水乙醚(20ml)溶液。使所得的混合物回到环境温度，加入水(20ml)且混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgS04)，过滤并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/异辛烷，1 : l)得到标题化合物(2. 07g) 。 MS m/z (相对强度，70eV) 289 (M+， 7) ， 198 (60) ， 134 (34) ， 133 (56) ， 132 (43)，91 (bp)。
制备2: 1-苄基-3- (3， 5- 二氟苯基)-2， 5- 二氢-1H-吡咯 将l-苄基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(1.6g，5.5mmo1)和多磷酸(2g)的 混合物在85t:加热1.5h。使混合物冷却到环境温度，加入水(50ml)，且混合物用氢氧化钠 水溶液(5M)碱化。加入二氯甲烷且干燥(MgS04)并且蒸发有机相。通过硅胶上的柱色谱 法纯化得到标题化合物(0. 71g) 。 MS m/z (相对强度，70eV) 271 (M+，bp) ， 270 (56) ， 369 (93)， 180 (26) ，91 (93)。
制备3: l-节基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇 在氮气下在-78。C，向l-溴-3，4-二氟苯(3. 0g， 15. 5mmo1)的无水乙醚(25ml) 溶液逐滴加入正丁基锂(2. 5M于己烷中，6. 25ml， 15. 5mmo1)。搅拌混合物lh，之后逐滴加 入l-节基吡咯烷-3-酮(2. 7g， 15. 5mmo1)的无水乙醚(25ml)溶液。使所得混合物回到环 境温度，搅拌O. 5h，加入水(20ml)且混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。干燥(Na2S04)合 并的有机相，过滤并蒸发。通过快速柱色谱法在硅胶(乙酸乙酯/异辛烷，1 : l)上纯化 得到标题化合物(2. 7g) 。 MS m/z (相对强度，70eV) 289 (M+， 9) ， 198 (bp) ， 134 (23) ， 133 (35)， 132 (30) ，91 (63)。
制备4: l-节基-3-(3，4-二氟苯基)-2，5和2，3-二氢-lH-妣咯 将l-苄基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(1.6g，5. 5mmo1)和三氟乙酸(20ml) 在6(TC加热14h并在9(TC加热4h。蒸发该三氟乙酸，加入碳酸钠水溶液(10%，50ml)且水 相用乙酸乙酯(50ml)萃取。加入水(50ml)且该溶液用氢氧化钠水溶液(5M)碱化。蒸发 合并的有机相，加入盐酸水溶液(5X，40ml)，用两份乙醚洗涤水相然后通过加入碳酸钠水 溶液碱化。加入乙酸乙酯且分离有机相，干燥(MgS04)并蒸发得到标题化合物。(1.96g)MS m/z (相对强度，70eV) 271 (M+， 51) ， 270 (31) ， 269 (31) ， 180 (35) ，91 (bp)。
制备5: 1-节基-3-(2，4- 二氟苯基)吡咯烷-3-醇根据制备1制备l-溴-2，4-二氟苯(7.49g，38. 5mmol)，无水乙醚(60ml)，己基 锂(2. 3M于己烷中，16. 8ml，38. 5mmo1)和l-节基妣咯烷-3-酮(4. 5g， 25. 7,1)。产量 5. 7g. MS m/z (相对强度，70eV) 289 (M+， 5) ， 198 (66) ， 133 (52) ， 132 (42) ，91 (bp)。
制备6 : 1-节基-3- (2， 4- 二氟苯基)-3-氟吡咯烷 向冷却的((TC )l-苄基-3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(1. 9g， 6. 57mmo1)的 二氯甲烷(50ml)溶液中逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(0.86ml，6. 57mmo1)的二氯甲烷 (25ml)溶液。搅拌混合物0.5h，之后加入碳酸钠水溶液(50ml)且分离各相。水相用二氯 甲烷(50ml)萃取并且将合并的有机相干燥(MgS04)且蒸发。通过在硅胶上的快速柱色谱 法纯化得到标题化合物(0. 8g)。 MS m/z(相对强度，70eV)291(M+，59)，27135)，133(64)， 132(49)，91 (bp)。
制备7 : 叔丁基3-(3， 4- 二氯苯基)-3-羟基吡咯烷_1_甲酸酯
在氮气下，向4-溴-l，2-二氯苯(2.0g，8.85mmo1)的无水四氢呋喃(35ml)溶液 加入镁屑(0. 21g，8. 85mmol)。混合物回流lh，冷却到环境温度并逐滴加入l-N-boc-3-吡 咯烷酮(1.63g，8.85mmo1)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。将得到混合物回流3h，之后加入 饱和氯化铵水溶液(40ml)并且混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。干燥(MgS04)合并的有 机相，过滤并蒸发。通过在硅胶上的快速色谱法纯化(异辛烷/乙酸乙酯l : l)得到标题 化合物(lg)。 MS m/z(相对强度，70eV)332(M+，1)，275(41)，232(37)，231 (28)，230(52)， 57 (bp)。 制备8 : 3- (3， 4- 二氯苯基)-2， 5- 二氢_1H_吡咯 将叔丁基3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1_甲酸酯(6. 15g， 18. 5mmo1)和三 氟乙酸(20ml)在7(TC加热14h。混合物冷却到(TC并加入氢氧化钠水溶液(5N)直到pH 达到10。水相用乙酸乙酯(2x50ml)萃取干燥(Na2S04)并蒸发。通过快速柱色谱法纯化 (甲醇)得到标题化合物(1. g) 。 MS m/z (相对强度，70eV) 215 (45) ， 214 (M+， 72) ， 213 (76)， 212 (bp) ， 177(68)。 采用下述测试来评价本发明的化合物。
体内测试神经化学 在整个实验中使用重220-320g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在给予所述测 试物质后60分钟，将所述大鼠斩首。在斩首后直接从颅骨取出大脑并置于装满冰的有 盖玻璃碗上。用两个薄的成一定角度的镊子切开大脑边缘系统(含有伏隔核(nucleus accumbens)-核和壳，大部分的嗅结节和腹侧苍白球(ventral pallidum))并直接放在干 冰(二氧化碳-7『C )上的金属薄片上。然后对纹状体和皮层解剖并同样放在干冰上。从斩 首直到最后一个组织解剖经历的时间在4-6分钟间变化。采用与计算机连接的Sartorius BP3105对所述组织进行称重并用贴上标签的锡纸包装，然后贮藏于-S(TC的冷冻室中。要 非常小心以确保组织冷冻直到神经化学分析的时间。随后就一元胺及其代谢物的含量对每 一个脑部分进行分析。 通过HPLC分离和电化学检测对脑组织匀浆中的一元胺传递物质(NE (去甲肾上腺 素)、DA(多巴胺)、5-HT(5-羟色胺))以及其胺(NM(去甲变肾上腺素)、3_MT(3_甲氧酪 胺))和酸(D0PAC(3，4-二羟基苯乙酸)、5-HIAA(5-羟基-吲哚乙酸)、HVA(高香草酸)) 代谢物进行定量。 所述分析方法基于专用于胺或酸的两种色谱分离法。两种色谱系统共享一个共同
的带有io-通孔阀的自动注射器和用于在两个系统中同时注射的两个样品环。两个系统都
装有反相柱(Luna C18(2)，dp 3线50*2mm i. d. ，Phenomenex)，和在玻碳电极的两个电压 下实现电化学检测(MF-IOOO， Bioanalytical Systems, Inc.)。柱流出物经由T形连接流 到检测池或废液口。这通过两个电磁线圈阀实现，其阻断废液或检测器出口。通过防止色 谱前液到达检测器，获得更好的检测条件。用于酸系统的水性流动相(0.4ml/min)含有柠 檬酸14mM、拧檬酸钠10mM、 MeOH 15% (v/v)禾P EDTA 0. lmM。相对Ag/AgCl参比电极的检 测电位为0. 45和0. 60V。用于胺系统的离子对水性流动相(0. 5ml/min)含有柠檬酸5mM、 拧檬酸钠10mM、MeOH 9% (v/v)、MeCN 10.5% (v/v)、癸烷磺酸0. 45mM和EDTA 0. lmM。相 对Ag/AgCl参比电极的检测电位为0. 45和0. 65V。
体内测试微诱析 在整个实验中使用重220-320g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在实验之前，将动 物成群豢养，每一个笼子中5只，自由获取水和食物。动物到来后，在实验中手术和使用前 将其豢养至少5天。对于微透析，每一只大鼠只用一次。 我们使用I-形探针(Santiago和Westerink 1990)的改良形式(Waters,Lofberg 等人1994)。我们使用的透析膜为AN69聚丙烯腈/甲磺酸钠(sodium methalyl sulfonate) 的共聚物(HOSPAL ;o. d. /i. d. 310/220 ii m :Gambro， Lund， Sweden)。在背侧纹状体中，我们 使用具有3mm暴露长度的透析膜的探针而在前额叶皮层中对应长度为2.5mm。当将大鼠 放置在Kopf立体定位仪上时，在异氟醚吸入麻醉下对大鼠进行手术。根据(Paxinos and Watson 1986)，计算相对前囟的坐标；背侧纹状体AP+1，ML±2. 6，DV_6. 2 ;Pf皮层(额叶前 部的皮层)，AP+3.2，8。 ML±1.2，DV-4.0。在立体定位指导下将透析探针定位在钻孔中并 用phosphatine牙科粘固粉粘牢。 在透析实验前，将大鼠单独豢养在笼中40个小时，使它们从手术中恢复并在下述 实验期间使药物与麻醉剂相互作用的风险最小。在这段时间中，大鼠可自由获取食物和水。 在实验当天，大鼠经由转环与微灌注泵相连并被置于笼中，在笼中它们可以在其限制内自 由移动。灌注介质是含有下述物质(mmol/1)的林格氏溶液NaCl ;140， CaC12 ;1. 2， KC1 ; 3. 0，MgC12 ;1. 0和抗坏血酸；0. 04，根据(Moghaddam和Bunney 1989)。设置泵的灌注速度 为2 ii 1/min和每20分钟收集40 样品。 通过HPLC分离和电化学检测对脑组织匀浆中的一元胺类传递物质(NE (去甲肾 上腺素)、DA(多巴胺)、5-HT(5-羟色胺))以及其胺(NM(去甲变肾上腺素)，3_MT(3_甲 氧基-酪胺))和酸(D0PAC(3，4-二羟基苯乙酸)、5-HI AA(5-羟吲哚乙酸)、HVA(高香草 酸))代谢物进行定量。 通过HPLC分离和电化学检测对微透析样品中的一元胺类传递物质(NA、DA、5-HT) 以及其胺(NM、3-MT)和酸(D0PAC、5-HIAA、HVA)代谢物进行定量。 所述分析方法基于专用于胺或酸的两种色谱分离法。两种色谱系统共享一个共同 的带有10-通孔阀的自动注射器和用于在两个系统中同时注射的两个样品环(用于酸的为 5iU，用于碱的为20iU)。通过反相色谱分离酸而在柱交换装置中通过反相分离然后反相 离子对然后来分离碱。 使用三种不同长度的分离柱(Luna C18(2)，dp 3 ii m， 2mm i. d. ， Phenomenex)。在 玻碳电极上实现电化学检测(MF-IOOO， Bioanalytical Systems, Inc.)。
用于酸系统的水性流动相(0. 6ml/min)含有拧檬酸40mM、磷酸氢二钾10mM、 MeOH 8% (v/v)和EDTA 0. lmM。柱长度为30mm。相对Ag/AgCl参比电极的检测电位为0. 70V。
用于胺系统的离子对水性流动相(0. 4ml/min)含有拧檬酸5mM、拧檬酸钠10mM、 MeCN 10% (v/v)。 THF 4% (v/v)、十二烷磺酸0. 05mM和EDTA 0. lmM。柱长度为50mm。相 对Ag/AgCl参比电极的检测电位为0. 45和0. 65V。 用于联合的反相分离的水性流动相(0.4ml/min)与离子对流动相一致，但是除去 十二烷磺酸。柱长度为20mm。为了最优化，随时间可以进行分析条件的微小改变。
实验后，将大鼠与灌注泵分开并斩首。将其大脑快速取出并固定在Accustain溶 液中(Sigma， Sweden)用于后续的探针定位观察。动物伦理委员会(G6 teborg， )批准了在这些实验中采用的程序。 参考文献1的比较实施例16使用了较早的分析程序。在该程序中，分离胺而无需 进行柱转换且离子对条件被略微不同地优化。关于参考文献1的比较实施例16，通过注射 克他命和甲苯噻嗪来诱导麻醉，并将大脑固定在Neo-fix溶液中(Kebolab， Sweden)用于后
续的探针定位观察。
参考文献 Moghaddam， B. and B. S. Bu皿ey (1989). 〃 Ionic Compositionof Microdialysis Perfusing Solution Alters the PharmacologicalResponsiveness and Basal Outflow of Striatal Dopamine. 〃 J. Neurochem. 53 :652-654. Paxinos， G. and C. Watson(1986). The Rat Brain inStereotaxic Coordinates. New York, Academic Press. Santiago, M. and B. H. C. Westerink (1990). 〃 Characterization of the in vivo release of dopamine as recordedby different types of intracerebral microdialysis probes. 〃 Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol. 342 :407-414.
Waters, N. ， L. Lofberg， S. Haadsma-Svensson， K. Svensson， C. Sonesson and A.Carlsson(1994). 〃 Differential effects ofdopamine D2 and D3 receptor antagonists in regard to dopaminerelease， in vivo receptor displacement and behaviour. 〃 J NeuralTransm Gen Sect 98(1) :39—55.
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权利要求
式(2)的化合物，其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐，其中Ar选自苯基、噻吩基、呋喃基、2-嘧啶基、噁唑基和噻唑基；R1选自F和Cl；R2选自F和Cl；且R3选自H和Me，条件是，当Ar是苯基且R1和R2中的一个位于对位且R1和R2中的另一个位于间位时，那么当R3是H时R1和R2不都是F。F2008800187862C00011.tif
2. 根据权利要求1的化合物，其中Ar为苯基。
3. 根据权利要求1-2的化合物，具有式(3):或式(4):<formula>formula see original document page 2</formula>(4)或式(5):<formula>formula see original document page 2</formula>(5)或式(6):<formula>formula see original document page 3</formula> (6)其中W、R2和R3如权利要求1所定义的，条件是，在上述式(5)中，当R3是H时，W和R2不都是F。
4. 根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为F。
5. 根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中当R3为H或Me时，R2为F。
6. 根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为H。
7. 根据权利要求l-6中任一项的化合物，为(+)-对映异构体形式。
8. 根据权利要求l-6中任一项的化合物，为(-)-对映异构体形式。
9. 根据权利要求1的化合物，其是3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷；3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷；3_(3，4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷；或其药学可接受的盐。
10. —种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项的化合物，或化合物3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷，其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的载体或稀释剂。
11. 权利要求l-9中任何一项的化合物，或化合物3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷，其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐在制备药物中的用途。
12. 根据权利要求11的用途，所述用途为制备用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病或中枢神经系统障碍的药物组合物。
13. 根据权利要求12的用途，其中所述中枢神经系统障碍是认知障碍、神经退行性障碍、痴呆、年龄相关的认知损害、发育障碍、自闭症谱系障碍、ADHD、脑瘫、抽动秽语综合征、作为精神分裂症的核心症状的一部分发生的认知障碍、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感障碍、抑郁症、双相情感障碍、焦虑障碍、泛化性焦虑障碍症(GAD)、特异恐怖症、惊恐障碍(PD)或睡眠障碍。
14. 一种治疗、预防或减轻包括人的活动物体的中枢神经系统障碍的方法，所述方法包括给对其有需要的活动物体施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项的化合物、或化合物3- (3， 4- 二氟苯基)吡咯烷、或其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐的步骤。
15. 根据权利要求l-9中任一项的化合物、或化合物3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐，用作药物。
16.根据权利要求l-9中任一项的化合物、或化合物3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐，用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中多巴胺能功能的调节有响应。
全文摘要
本发明提供增加哺乳动物大脑的大脑皮层区中儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素的细胞外水平的化合物，更具体地涉及3-二取代的苯基-1-吡咯烷在治疗中枢神经系统障碍中的用途。
文档编号A61P25/00GK101711234SQ200880018786
公开日2010年5月19日 申请日期2008年6月4日 优先权日2007年6月5日
发明者C·索尼森, F·彼德松, L·斯万森, N·瓦特斯, S·瓦特斯 申请人:Nsab神经研究瑞典公司分公司