专利名称：：确保有效成分经生物界面增加释放的透皮递送设备的制作方法
技术领域：
：本公开内容通常涉及活性剂的局部施用和透皮施用的领域，且更具体地说，涉及通过被动扩散将活性剂透皮输送至生物界面的系统、设备和方法。相关领域的描述通常以脉冲将呈，如胶囊、注射剂、软膏和丸剂形式的常规施用的活性剂引入到身体内，所述脉冲通常在血流和组织内产生活性剂浓度的巨大波动，且因此提供了不期望的效力和毒性模式。例如，用于治疗阻塞性呼吸系统疾病的常规施用的活性剂一般包括通常使用吸入器设备(如，吸入器)来施用的吸入气溶胶和吸入溶液。通常来说，吸入器设备具有存储在加压罐中的溶液中的活性剂、药剂或药物，所述加压罐连接到手动致动的泵。为了使用标准的吸入器设备，使用者必须先呼气，然后将吸入器设备的吸嘴端(mouth-pieceend)插入到它们的嘴中，接着手动致动吸入器设备的泵，同时使吸嘴端保持在他们的嘴中，然后使用者可能必须得屏住呼吸达必要量的时间，以使活性剂或药剂或药物有机会被吸入到体内，而不是被使用者呼出。一些使用者可能发现吸入器设备难以使用。例如，吸入器设备的使用者需要能够有体力来操纵和致动吸入器设备。幼小的使用者或虚弱的使用者可能难以集中调动合适地使用吸入器设备所需的协调性。另外，类似地，不能够屏住呼吸达必要时间的使用者可能也不能够利用吸入器设备。因此，存在对提供用于施用治疗阻塞性呼吸系统疾病的活性剂的可选择的方式，如使用透皮输送设备的需要。作为人体最大器官的皮肤为全身药物施用提供了无痛且依从的界面。与注射和口服路线相比，透皮药物递送增大了患者的顺应性，避免了肝的代谢，并提供了长时间段内的持续且受控的递送。在某些情形中，透皮递送可以因避免与活性剂有关的特定问题而提高治疗价值，这些问题诸如胃肠道刺激、低吸收性、因首关效应(或首关代谢效应或肝效应)产生的分解、引起副作用的代谢产物的形成以及必须经常服药的短的半衰期。虽然皮肤是最广泛和易于接近的器官，但是它相对厚且结构上复杂。因而，历来难以透皮递送某些活性剂。为了输送穿过完好的皮肤并进入血流或淋巴通道，活性剂必须渗透组织的多层和复合层，包括角质层(即，表皮的最外层)、存活的表皮、乳头真皮和毛细血管壁。通常认为由嵌在脂质基质中的扁平细胞组成的角质层为局部组合物或透皮施用的药物提供了主要障碍。由于皮肤的亲油性，所以水溶性或亲水性药物预期比亲油性药物扩散得更慢。虽然基于脂质的渗透增强剂(诸如包括植物油在内的疏水性有机物质)有时候可以提高扩散速率，但是这样的渗透增强剂并不能与亲水性药物充分混合。例如，用于递送丙卡特罗(Procaterol)(—种支气管扩张剂)的透皮载体的发展面临着许多困难。丙卡特罗是高度亲水性的，且当其与疏水性有机物质结合时还不能通过皮肤进行递送。透皮递送设备或药学上可接受的载体的商业可接受性取决于多种因素，包括制造成本、货架寿命、存储期间的稳定性、活性剂递送的效率和/或及时性、生物功能和/或处置问题。透皮递送设备或药学上可接受的载体的商业可接受性还取决于它们的通用性和易用性。本公开内容涉及了克服上面提出的缺陷中的一个或多个，和/或进一步提供相关的优势。简要概述描述了透皮递送设备和局部制剂。在多个实施方案中，可离子化的活性剂和离子化活性剂可以被动地渗透过皮肤到达血流中并最终被全身递送。一个实施方案描述了被动透皮递送设备，其包括背衬基底；和活性剂层，其中活性剂层是基本上无水且无油的并包括增稠剂和可离子化的活性剂，且其中可离子化的活性剂在活性剂层中是电中性的且当接触含水介质时离解成离子化活性剂。又一个实施方案描述了一种局部制剂，其包括增稠剂、离子化活性剂；和含水介质，其中局部制剂是基本上无油的。另一个实施方案描述了治疗与受治疗者的阻塞性呼吸系统疾病有关的病症的方法，其包括将被动透皮递送设备应用于受治疗者的皮肤，该设备包括背衬基底；和活性剂层，其中活性剂层是基本上无水且无油的并包括增稠剂和可离子化的活性剂，且其中可离子化的活性剂在活性剂层中是电中性的且当接触含水介质时离解成离子化活性剂；以及允许可离子化的活性剂离解成离子化活性剂。若干附图视图的简述在附图中，相同的标号确定类似的元件或行为。附图中各元件的尺寸和相对位置未必按比例绘制。例如，多个元件的形状和角度不是按比例绘制，且这些元件中的一些被任意夸大和设置以改善附图的易读性。而且，如图所示，各元件的特定形状并不预期传达与特定元件的实际形状有关的任何信息，且仅被选择以便于识别附图。图1显示了根据一个所阐释的实施方案的透皮药物递送设备的活性侧面的立体视图。图2A是根据一个所阐释的实施方案的图1的透皮递送设备的活性侧面的平面视图。图2B是根据一个所阐释的实施方案的图1的透皮递送设备的分解视图。图3是根据一个所阐释的实施方案的透皮递送设备的活性侧面的底侧的立体视图。图4A是根据一个所阐释的实施方案的透皮递送设备的活性侧面的平面视图。图4B是根据一个所阐释的实施方案的透皮递送设备的分解视图。图5示意性地阐释了离子通量引起的电场。图6显示了随时间的离子运动(At)。图7示意性地显示了用于测试离子渗透的H形Franz池。图8A-8C阐释了电势差如何影响离子运动。图9显示了丙卡特罗阳离子在皮肤内的渗透速率与盐酸丙卡特罗的浓度之间的关系。图10显示了使用图7的Franz池，以许多不同的浓度测量的递送到无毛小鼠皮肤的含水丙卡特罗随时间的实际量。图11显示了与图10中的实际测量值相比的计算值。图12显示了双氯芬酸钠的浓度与双氯芬酸阴离子到皮肤的递送速率之间的关系。图13显示了皮肤内由于离子扩散产生的电势差。图14将测量结果与图13的计算(预测)结果进行比较。图15显示了皮肤内AA2G与AA2G-离子的浓度之间的关系。图16显示了皮肤内存在的电势差。图17显示了计算结果与试验结果之间的比较。图18显示了盐酸利多卡因的浓度与在皮肤内递送的利多卡因阳离子之间的关系。图19显示了在皮肤内递送盐酸利多卡因的过程中产生的电势差。图20显示了盐酸利多卡因渗透的计算值与实际的试验值的比较。图21是用于根据一个所阐释的实施方案来制造透皮药物递送设备的示例性方法的流程图。图22A-22C显示了根据一个所阐释的实施方案的旋涂工艺。图23A是根据一个所阐释的实施方案的频率对粒径的动态光散射测量图。图23B是根据一个所阐释的实施方案的活性剂层的截面图，其阐释了HPC与盐酸丙卡特罗的相互作用。图24是根据一个所阐释的实施方案的预防或治疗与阻塞性呼吸系统疾病有关的症状的示例性方法的流程图。图25A是根据一个所阐释的实施方案的用于评价体外透皮渗透的测试扩散池的分解图。图25B和25C显示了根据一个所阐释的实施方案的用于评价体外透皮渗透的Franz测试扩散池的分解图和未分解图。图26是根据一个所阐释的实施方案的递送的盐酸丙卡特罗对时间的图。图27是根据一个所阐释的实施方案的丙卡特罗对磷酸盐缓冲液(PBS)的渗透曲线对时间的图。图28是用于递送设备的示例性实施方案的丙卡特罗对磷酸盐缓冲液(PBS)的渗透曲线对时间的图。图29是用于递送设备的示例性实施方案的丙卡特罗对磷酸盐缓冲液(PBS)的渗透曲线对时间的图。图30是用于递送设备的示例性实施方案的丙卡特罗对磷酸盐缓冲液(PBS)的渗透曲线对时间的图。图31是用于递送设备的示例性实施方案的丙卡特罗对磷酸盐缓冲液(PBS)的渗透曲线对时间的图。图32是用于递送设备的示例性实施方案的丙卡特罗对磷酸盐缓冲液(PBS)的渗透曲线对时间的图。详细描述在下面的描述中，为了提供对多个公开实施方案的彻底理解，将某些特定的细节包括在内。然而，本领域的技术人员将认识到无需一个或多个这些特定的细节或使用其他方法、组件、材料等也可以实施各实施方案。在其他情形中，并没有详细显示或描述与递送设备有关的众所周知的结构以避免无谓地混淆各实施方案的描述，这些结构包括但不限于在运输和存储过程中保护递送设备的保护罩和/或衬里。除非在上下文中另作要求，否则在下面的整个说明书和权利要求中，词汇“包括(comprise)”和其变体，诸如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”以开放的、包括一切的意义来进行解释，即被解释为“包括，但不限于”。在整个说明书中，提到“一个实施方案(oneembodiment)”、或“一个实施方案(anembodiment)”或“在另一个实施方案中”或“在一些实施方案中”意指特别提到的结合实施方案描述的特点、结构或特征被包括在至少一个实施方案中。因而，在整个此说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中(inoneembodiment)”、或“在一个实施方案中(inanembodiment)”或“在另一个实施方案中”或“在一些实施方案中”未必都指同一个实施方案。而且，可以将特定的特点、结构或特征按任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。应该注意，除非在上下文中以其他方式清楚地指出，否则正如在此说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括多个指代物。因而，例如，提到活性剂包括单一活性剂，或者两种或更多种活性剂。还应该注意，除非在上下文中以其他方式清楚地指出，否则术语“或”通常采用其包括“和/或”的意义。通常认为，离子药物并不容易渗透过皮肤且通常不适用于局部制剂(如，霜剂和洗液)或透皮贴片。然而，根据此处描述的多个实施方案，某些可离子化的活性剂能够渗透皮肤并进入血流或淋巴通道中。根据皮肤内离子渗透的理论模型和实验结果，此处描述了设计透皮递送设备(如，贴片)和局部制剂以被动地递送离子化活性剂的合理的方法。还描述了制造该设备以及使用该设备的方法。透皮递送设备一个实施方案提供了诸如透皮贴片的被动透皮递送设备，其包括背衬基底和活性剂层，活性剂层是基本上无水且无油的并包括增稠剂和可离子化的活性剂，且其中可离子化的活性剂在活性剂层中是电中性的且当接触含水介质时离解成离子化活性剂。正如此处使用的，“透皮递送”指的是在不存在外加电流时，离子活性剂的被动扩散。然而，由于扩散穿过皮肤，所以离子物质产生了浓度梯度，这在皮肤的任一侧上产生了电势差。电势差可以加速或阻碍离子扩散过程，这取决于许多相关因素，包括不同离子的速度、通量和尺寸。正如此处讨论的，在受控的条件下，离子被动扩散可以受益于电势以及浓度梯度的双重影响。图1、2A和2B显示了递送设备IOa的第一示例性实施方案。在一些实施方案中，递送设备IOa被配置成通过被动扩散将一种或多种治疗活性剂透皮递送至受治疗者的生物界面。正如此处使用的，“生物界面”指的是皮肤和粘膜(如，鼻粘膜)。除非另作规定，否则有关皮肤渗透的所有描述也适用于粘膜。递送系统IOa包括具有相对的面13a和15a的背衬基底12a。任选的底层14a设置在和/或形成在背衬基底12a的面13a上。活性剂层16a设置在和/或形成在底层14a上。背衬基底12a、任选的底层14a和活性剂层16a可以由韧性材料形成，使得递送设备IOa将顺应于受治疗者的轮廓。图1显示了递送设备IOa的立体图。当递送设备IOa放置在受治疗者(未显示)上时，活性剂层16a紧邻受治疗者，而背衬基底12a远离受治疗者。背衬基底12a可以包括粘合剂，使得递送设备IOa可以应用于受治疗者并粘附到其上。在一些实施方案中，背衬基底12a包围递送设备10a。背衬基底的非限制性的示例包括3MCotran背衬、3MCotran非编织背衬和3MScotchpak背衬、任选的底层14a可以由任何合适的材料构建，这些材料包括，如聚合物、热塑性聚合物树脂(如，聚对苯二甲酸乙二酯)以及类似物。在一些实施方案中，任选的底层14a和活性剂层16a可以覆盖相当大部分的背衬基底12a。例如，在一些实施方案中，背衬基底12a、任选的底层14a和活性剂层16a可以是碟形的且背衬基底12a可以具有约15微米(mm)的直径以及任选的底层14a和活性剂层16a可以分别具有约12mm的直径。在一些实施方案中，背衬基底12a、底层14a和活性剂层16a的尺寸可以更大或更小，且在一些实施方案中，背衬基底12a、底层14a和活性剂层16a之间的相对尺寸差可以不同于图1、2A和2B显示的。在一些实施方案中，活性剂层16a的尺寸可以取决于由递送设备IOa递送的活性剂，和/或递送设备IOa递送活性剂的速率以及其他因素。通常，背衬基底12a和底层14a依活性剂层16a的尺寸设计，使得背衬基底12a和底层14a的尺寸小于活性剂层16a的尺寸。图3显示了递送设备IOb的第二实施方案。在此实施方案中，标注了标号和字母“b”的元件和特征对应于至少在一些方面类似于图1、2A和2B中的标注了相同的标号和字母“a”的那些特征和组件。此实施方案可以在一些情形中有效地增强活性剂的递送，这些情形包括，但不限于，活性剂具有不利的溶解动力学，以及此实施方案还可以用在活性剂的溶解动力学是有利的情形中。递送设备IOb包括背衬基底12b、底层14b和储存了一种或多种可离子化的活性剂的活性剂层16b。已经发现补充活性剂层中的可离子化的活性剂可以为活性剂的合适递送起到重要的作用。具体地，通过补充活性剂层16b(或16a)中的可离子化的活性剂可以保持活性剂层16b(或16a)中的可离子化的活性剂的浓度随时间相当地或基本上恒定。因此，在图3阐释的实施方案中，递送设备IOb可以包括内部活性剂补充层18b’和外部活性剂补充层18b”。活性剂补充层18b’、18b”可以由，诸如但不限于羟丙基纤维素(HPC)的材料(如，增稠剂)形成。活性剂补充层18b’、18b”贮藏扩散到活性剂层16b中的额外的可离子化的活性剂。图4A和4B显示了递送设备IOc的第三实施方案。在此实施方案中，标注了标号和字母“C”的元件和特征对应于至少在一些方面类似于图3A和3B中的标注了相同的标号和字母“b”的那些特征和组件。递送设备IOc包括介于活性剂层16c与底层14c之间的外部活性剂补充层18c。在一些实施方案中，活性剂补充层18c可以设置在远离底层14c的活性剂层16c上，以使活性剂层16c介于活性剂补充层18c与底层14c之间。在多个实施方案中，活性剂层16a包括增稠剂和治疗有效量的可离子化的活性剂。A.增稠剂“增稠剂”指的是惰性且粘性的材料，其赋予活性剂体积。例如，增稠剂提供了活性剂分散入其中的溶胶。通过调整增稠剂与活性剂的相对量，可以制备选定浓度和粘度的活性剂层。通常而言，增稠剂是纤维素衍生物。示例性的增稠剂包括，但不限于，多糖(如，羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及类似物)、蛋白质、粘度增强剂以及类似物。B.可离子化的活性剂“活性剂”指的是从包括但不限于下述的任何宿主、动物、脊椎动物或无脊椎动物诱出生物响应的化合物、分子或治疗鱼、哺乳动物、两栖动物、爬行动物、鸟和人类。活性剂的非限制性的示例包括治疗剂、药剂、药物(pharmaceutical)(如，药物(drug)、治疗化合物、药物盐以及类似物)、非药物(如，化妆品物质以及类似物)、疫苗、免疫剂、局部或全身麻醉剂或止痛药、抗原或蛋白或肽，诸如胰岛素、化疗剂以及抗肿瘤剂。正如此处界定的，可离子化的活性剂指的是在接触含水介质之前是电中性的(即，非离子化的)活性剂。当接触含水介质时，可离子化的活性剂离解成“离子化活性剂”和抗衡离子。根据可离子化的活性剂的化学结构，离子化活性剂可以是阳离子的或阴离子的。正如此处使用的，含水介质指的是含水的环境，包括湿气、水溶液(如，盐水溶液)以及存在于皮肤上的汗液。通常，可离子化的活性剂是盐。在某些实施方案中，在酸的存在下，包含一种或多种胺(包括伯胺、仲胺和叔胺)或亚胺的活性剂可以被转化成可离子化的盐形式。优选地，活性剂具有叔胺或仲胺，且酸是诸如盐酸(HCl)的强酸。盐离解成阳离子活性剂(包含带正电荷的铵离子)和抗衡离子(如，氯离子)。因而，酸(有机的或无机的)被选择成使抗衡离子是生理上相容的。示例性的酸包括，例如，磷酸(磷酸根抗衡离子)、柠檬酸(柠檬酸根抗衡离子)、醋酸(醋酸根抗衡离子)、乳酸(乳酸根抗衡离子)等等。因而，在某些实施方案中，产生阳离子活性剂的可离子化的活性剂是含胺的药物。在一个实施方案中，活性剂层包括作为药学上可接受的盐的丙卡特罗，即8-羟基-5-[l-羟基-2-[(l-甲基乙基)氨基]丁基]-2(1H)_喹啉酮，作为药学上可接受的盐的[(R*，3*)-(+-)_8-羟基-5-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)丁基)-2(1Η)_喹啉酮]。参见美国专利第4，026，897号，该专利在此以引用方式整体并入。丙卡特罗的合适的盐形式包括盐酸丙卡特罗及其水合物形式，包括盐酸丙卡特罗半水合物、盐酸丙卡特罗水合物及其各自的异构体η。"^、OHHHC|<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中η=2。丙卡特罗是含胺的β-肾上腺素能激动剂类的一个示例。含胺的β“肾上腺素能激动剂的其他示例包括阿福莫特罗、班布特罗、比托特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异他林、左沙丁胺醇、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、曲托喹酚、妥洛特罗以及类似物。在进一步的实施方案中，含胺的可离子化的活性剂是“卡因”型止痛药或麻醉剂。具体地，可离子化的活性剂是利多卡因的盐形式，如盐酸利多卡因。其他含胺的“卡因”型药物包括，如卡吖卡因(centbucridine)、丁卡因、奴佛卡因(普鲁卡因)、氨布卡因、阿莫拉酮、阿米卡因、奥布卡因(benoxinate)、贝托卡因、卡铁卡因、氯普鲁卡因、古柯乙烯(cocaethylene)、环美卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡铁卡因、二丁卡因、奎尼卡因、二甲卡因、地哌冬、达克罗宁、芽子定(ecogonidine)、芽子碱(ecognine)、优库平(euprocin)、非那可明、福莫卡因(formocaine)、海克卡因、羟丁卡因(hydroxyteteracaine)、亮氨卡因、左沙屈尔、美布卡因、美替卡因、氨苯丁酯、布比卡因、马比佛卡因、肾上腺素受体拮抗剂、阿片类止痛药、布坦卡因、氨基苯甲酸乙酯、fomocine、羟普鲁卡因、对氨基苯甲酸异丁酯、纳依卡因、奥他卡因、奥索卡因、奥昔卡因、对乙氧卡因(parenthoxycaine)、非那卡因(phenacine)、皮珀罗卡因、聚多卡醇、普拉莫星、丙胺卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、假可卡因，吡咯卡因、水杨醇、parethyoxycaine、匹多卡因、利索卡因、托利卡因、三甲卡因、丁卡因、抗惊厥剂、抗组胺药、阿替卡因、可卡因、普鲁卡因、阿美索卡因、氯普鲁卡因，麻卡因(marcaine)、氯普鲁卡因、依替卡因、丙胺卡因、利诺卡因、苯佐卡因、唑拉明(zolamine)、罗派卡因、二丁卡因、其药学上可接受的盐或其混合物。在其他实施方案中，可离子化的活性剂包含一种或多种羧酸(-C00H)，这些羧酸可以呈盐的形式。此类型的可离子化的活性剂离解成阴离子活性剂和生理上相容的抗衡离子。例如，在某些实施方案中，可离子化的活性剂是双氯芬酸的碱盐。双氯芬酸是非留体抗炎药(NSAID)。双氯芬酸的钠盐(即，2-(2-(2，6_二氯苯基氨基)苯基)醋酸单钠)具有下面的分子通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其他合适的生理上相容的抗衡离子包括，如铵、钾等等。在其他实施方案中，可离子化的活性剂是抗坏血酸的盐或其衍生物。抗坏血酸是抗氧化剂并抑制黑素生成。其盐形式可以离解成抗坏血酸阴离子和带正电的抗衡离子。例如，抗坏血酸的钠盐(或者L或D形式的抗坏血酸钠)显示在下面<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在某些实施方案中，可离子化的活性剂是稳定的抗坏血酸衍生物L抗坏血酸2_葡糖苷(AA2G)离解成AA2G(_)和质子。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在一些情形中，一旦渗透入皮肤中，可离子化的活性剂可以在皮肤中迅速地离开亲油性双层并更深入进入组织中，且最终到达血流并全身递送。可极化的活性剂也在合适的活性剂的范围内。“可极化的活性剂”也是电中性的，但在极性溶剂(诸如含水介质，正如此处界定的)的存在下，在相对于另一部分的一个部分处呈现出更大的极性。C.任选的组分除了增稠剂和可离子化的活性剂之外，活性剂层16a还可以包括一种或多种任选的组分，诸如可离子化的添加剂、湿润剂、增塑剂和渗透增强剂。“可离子化的添加剂”指的是当与含水介质接触时产生离子的惰性盐。正如此处更详细的讨论，可离子化的添加剂离解离子有助于在离子渗透过程中形成浓度梯度并影响由离子通量引起的电势。有利地是，根据它们的渗透特征，可以选择合适的可离子化的添加剂以有助于离子化活性剂的渗透过程。示例性的可离子化的添加剂包括氯化钾(KCl)、氯化钠(NaCl)以及类似物。在一些实施方案中，活性剂层16a可以包括湿润剂。示例性的湿润剂包括，但不限于，吸湿物质、具有若干亲水性基团(如，羟基、胺基、羧基、酯化羧基以及类似物)的分子、具有与水分子形成氢键的亲和力的化合物以及类似物。湿润剂的进一步的示例包括，但不限于，脲、丙三醇、丙二醇(E1520)和三乙酸甘油酯(E1518)、多元醇(如，山梨糖醇(E420)、木糖醇和麦芽糖醇(E965))、聚多元醇(如，聚右旋糖(E1200))、天然提取物(如，皂树属))以及类似物。在一些实施方案中，活性剂层16a可以包括增塑剂。术语“增塑剂”或“软化剂”通常指的是被添加来增大增稠剂的柔韧性的物质、化合物或混合物。合适的增塑剂包括聚乙二醇聚丙三醇、多元醇、聚乙二醇(PEG，聚乙二醇(如，PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-4000、PEG-6000)、二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯(DEHP)、三乙二醇以及类似物。在一些实施方案中，使一种或多种有机组分与活性剂相结合可以促进或增强活性剂吸收入皮肤中。例如，表面活性剂可以改变蛋白质结构或使皮肤流化并增强渗透。在一些实施方案中，离子活性剂或极性活性剂的吸收可以通过包括具有亲水性头基的表面活性剂而得到增强。表面活性剂的亲油性部分可以有助于渗透过皮肤。任选地，活性剂层可以包括额外的试剂，诸如止痛药、麻醉剂、麻醉剂疫苗、抗生素、佐剂、免疫学佐剂、免疫原、耐受原、变应原、Toll样受体激动剂、Toll样受体拮抗机、免疫佐剂、免疫调节剂、免疫响应剂、免疫刺激剂、特异性免疫刺激剂、非特异性免疫刺激剂和免疫抑制剂或其组合。D.活性剂层的用量和制剂在某些实施方案中，活性剂层是基本上无水且无油的。当活性剂层包含按重量计不超过5%的水，且更通常地，不超过3%、2%、1%或0.5%的水时被认为是“基本上无水的”。在基本上无水的条件下，可离子化的活性剂保持电中性，这通常比其离子化形式更稳定。因而，可以期望更长的活性剂货架寿命。当活性剂层包含按重量计不超过5%的亲油性组分时被认为是“基本上无油的”，这些亲油性组分诸如脂肪酸、植物油、石油或矿物油，包括短链(如，小于14个碳)饱和烃、硅油以及类似物。这些常规的渗透增强剂并不一定为离子渗透提供帮助。另一方面，由于在存储或递送过程中，油往往使可离子化的活性剂或离子化活性剂不稳定，所以期望无油的活性剂层赋予活性剂长期的稳定性。在多个实施方案中，活性剂层中的可离子化的活性剂的量取决于其渗透速率和剂量方案。此外，活性剂层16a中的可离子化的活性剂的浓度是根据诸多因素来选择的，这些因素诸如，但不限于，离子化活性剂的溶解度、可离子化的活性剂的溶解速率等等。可离子化的活性剂的初始载量还影响离子化活性剂的渗透。较高浓度的可离子化的活性剂可以导致较高的渗透速率。因而，期望在最少量的增稠剂内加载最大量的活性剂(即，在最薄的活性剂层内形成最高浓度的活性剂)。另一方面，由于活性剂通常不被皮肤完全吸收，所以应该小心限制初始加载水平以确保即使在最满量时，贴片如果被吞咽也不会是致命的。例如，盐酸丙卡特罗贴片通常包含约25μg到最大100μg的盐酸丙卡特罗。通常，活性剂层可以包括约0.001wt%到约10衬％的可离子化的活性剂，更通常地，活性剂层可以包括约0.Olwt%到约5wt%，或约0.Olwt%到约0.Iwt%,0.Iwt%到约lwt%,0.1丨％到约可离子化的活性剂。在某些实施方案中，活性剂层包括HPC和盐酸丙卡特罗。在更具体的实施方案中，活性剂层包括HPC、盐酸丙卡特罗和脲。在其他实施方案中，活性剂层包括HPC、盐酸丙卡特罗和丙三醇。在其他实施方案中，活性剂层包括HPC、盐酸利多卡因和丙三醇。在其他实施方案中，活性剂层包括HPC和双氯芬酸钠。在其他实施方案中，活性剂层包括HPC和AA2-G。在其他实施方案中，活性剂层基本上由增稠剂、可离子化的活性剂和湿润剂组成。在具体的实施方案中，活性剂层基本上由HPC、盐酸丙卡特罗和脲组成。E.离子渗透的理论模型和实验结果正如所讨论的，多种可离子化的活性剂能够离解成输送穿过皮肤的离子。当分析离子物质透皮递送穿过皮肤时，基于浓度梯度的简单扩散不能提供所发生事件的完整面貌。不受下述理论的束缚，此处提供分析来解释除了浓度梯度之外的基于电势的离子透皮机理。认为离子输送通过膜(如，皮肤)的驱动力与浓度梯度和由离子通量引起的电势梯度有关。正如此处使用的，“通量”或“离子通量”指的是移动过单位面积的离子物质(如，离子化活性剂)的速率。通常而言，离子通量由如μgem-2·h-1或molcnT2·IT1表示。等式1描述了基本的离子通量J(dhxczFφΛJ=—mcRT—=^1+--^乂dxRTdxJT(RTdIncφλJ--UC---1--VzFdxdxJ等式1等式1中的通常用于分析电化学系统的第一项与离子扩散有关，而第二项与电场导致的离子移动有关。图5系统性地阐释了离子通量产生的电场。正如所显示的，高浓度的离子药物溶液置于左侧室20中。相当于皮肤表面的多孔膜22连接至室20，且离子药物溶液在位置χ=0处接触多孔膜。药物溶液的初始浓度为Q。多孔膜的厚度是d，且多孔膜右面的室24内的离子药物的浓度是Cd。扩散从左侧室20朝图5中的系统的右侧进行，且产生了浓度梯度，这导致电势差。当阴离子和阳离子移动过皮肤时，它们的速度界定在等式2中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在等式2中，ω+和ω-分别表示溶液中的阳离子和阴离子的摩尔迁移率。阳离子和阴离子在溶液中和在膜内独立移动，但根据同样的浓度梯度进行移动。因而，阴离子与阳离子的相对速度仅依赖于等式2。用作药物或化妆品的化合物通常是有机物质的氯化物或碱金属盐，这意味着当离解成离子时，一个离子(通常为活性剂离子)比另一离子大得多。因此，离解后，药物离子的总尺寸并不会发生明显变化，且合理地预期到因扩散(基于浓度梯度)导致的离子药物的透皮递送不应该明显不同于中性分子。图6显示了当假设阳离子速度是阴离子速度的一半时，离子随时间的移动(At)。阳离子(27a)移动ν+At(26a)，而阴离子(27b)移动ν_Δt(26b)。因而，在膜内产生电荷分离态，这导致非常短距离内的电势差。此电势差将有助于加速阳离子的运动，而减慢阴离子的运动。等式3描述了此效应，从数学上看，中性分子的运动并未看到此效应。在等式3中，阴离子和阳离子按照等式3中所示的沿相反的方向移动。使用+表示阳离子，而使用-表示阴离子。随着时间变化，阴离子和阳离子从膜的一侧移动到另一侧，从而保持电中性。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>等式4显示了离子的速度(ν)与通量(J)之间的关系。如果待检验的药物是由一价阳离子和一价阴离子组成的话，那么离子的浓度(C+和C-)是相同的，且阳离子的速度应该与阴离子的速度相同。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>v=RTm-—F^jl等式4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>因此，必须满足等式5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>因而，获得了浓度梯度与电势梯度之间的关系。对等式5从0到d和从Ctl到Cd进行积分，得到了下面的表达式，该表达式显示了通过膜的电势差(△Φ=(ΙΦ/dx)。因而，将等式6代入到等式3中得到了等式7A,w.RT1c,Αφ=——1-等式6w>+FC0JlncfCr,-δτ_RTInc^lJ+=~m+cRT-+F--!---dx{xn^Λ-rnFdx_ν+-/_(Λτπ,-7_\RTdc=~m+c1-----1----、ζσ++ζτ_Jcdx二-加凡RT-+m—dxr<ilnc^fm^-ZnBTdine]J_=-WjCRT--F--±-:--dx、+FdxJ{Λw,—τπ_\RTdc=-m+c1H——1----、m++m_Jcdx_2cT+苡一dc=--Kl—δ7++dxJ,J_2m.zuRTdcv+=——=-=V_=--=---T等式7ccτ.+mcax十—在稳态时，认为阴离子和阳离子的离子通量由相同的等式给出。当药物以离解的离子渗透时，基于浓度梯度而发生两种离子的扩散，这由dc/dx和等式8的扩散系数表示。D=RT等式8or++m_进一步，需要线性近似浓度梯度或电势梯度以求解等式9。这产生等式10。在获得了x、0到d以及c的值之后，在Ctl到Cd间对等式10进行积分。这解得通量J，如等式11所示，该等式11是所谓的Goldman等式。r^rndc_φJ—-mRT--zFmc等式9dxdd因而<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>对单组分系统来说，已经考虑了跨皮肤的电势差。实际上，可以存在多种离子化合物(包括，如，离子化活性剂和离子化添加剂)。等式12显示了用于多组分系统的关系。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>因而，可以计算膜电势，条件是皮肤内的离子迁移率(Q)和浓度(c)是已知的。随后，可以由所计算的膜电势得出离子输送速度。如上所述，跨皮肤或皮肤内的离子移动都不能被视为简单的扩散模式，这是因为膜电势的产生进一步影响浓度梯度。因此，需要以试验来评价此现象并有效地使用药物产品发展中的结果。还期望根据此理论来评价可能的添加剂。H形状的Franz池(图7)用于评价此处描述的理论。如所显示的，Franz池28包括供体室30a和受体室30b。供体室30a包含离子活性剂，其渗透过膜32到达受体室30b。工作电极34a被插入到供体室30a中，而对电极34b(S卩，参比电极)被插入到受体室30b中。可以测量由离子扩散/渗透引起的电势差且因而产生浓度梯度。图8A-8C阐释了电势差如何影响离子运动。如所显示的，根据离子活性剂(阳离子的或阴离子的)的电荷，其运动可能受到跨皮肤建立的电势差的影响。图8A-8C进一步阐释，通过选择某些具有已知渗透特征的可离子化的添加剂，可以通过消除阻碍离子药物运动的电势来进一步加速离子渗透或至少改善不利的条件。图8A显示出在皮肤36的任一侧上产生电势差。当皮肤内侧(接触身体38)上的电势较低时，电势差加速阳离子运动，而阴离子运动得到抑制。因而，对阳离子活性剂来说，期望由离子化添加剂产生大的膜电势。例如，优选离解成易于渗透的阴离子和难以渗透的阳离子的添加剂。图8B显示出产生了有利于阴离子运动而抑制阳离子运动的电势差。因而，如果递送阳离子活性剂的话，那么优选存在消除减慢阳离子运动的电势差的离子化添加剂。图8c显示出无电势差产生。因而，优选包括离解成易于渗透的阳离子和难以渗透的阴离子的添加剂，以便产生有利于阳离子运动的电势差。对阴离子活性剂来说，电势差的影响应该与阳离子活性剂的影响是相反的。因而，在图8A所描述的条件下，优选离解成易于渗透的阳离子和难以渗透的阴离子的添加剂。在图8B中，优选消除所产生的电势差的离子化添加剂。例如，有效的添加剂在皮肤内，在其离解的阳离子与阴离子之间将具有类似的渗透速度。对图8C来说，优选离解成易于渗透的阴离子和难以渗透的阳离子的添加剂。如所显示的，如果药物产品中包含的各组分(如，可离子化的添加剂)也渗透到皮肤中的话，那么离子在皮肤内的迁移率可以受到这些组分的影响。用在常规贴片中的增强剂可以用于改善药物离子的速度，只要增强剂不会受到电势差的不利影响。因此，当增强剂与此处描述的产品一起使用时，其可能是有效的。进一步，还可以评价因药物浓度引起的通量的变化。活性系数和渗透压根据药物浓度发生变化，且这极大地影响了离子药物运动的速度。除了在含水介质中产生离子之外，还可以在极性基质和溶剂中产生离子离解。例如，还可以应用利用表面活性剂使水和油混合的乳液基质，以及多种具有醚键合或酯键合的聚合物，和具有20或更大的介电常数的混合的有机和水溶剂。下面更详细地描述了具体的可离子化的活性剂。如所显示的，这些可离子化的活性剂可以离子化形式(当在含水介质中离解时)被透皮递送。在某些实施方案中，可离子化的添加剂可以辅助透皮递送。1.盐酸丙卡特罗如果超过100i；g的丙卡特罗被置于透皮贴片中且该贴片被使用者或其他个体错误吞咽，那么可能发生可能不利的副作用。而且，药用功效和安全考虑期望丙卡特罗以基本上恒定的速率被递送。过去，已经进行了有关使用盐酸丙卡特罗的透皮递送贴片的开发，但是其他人仍没有研制出能够优化包括贴片中的药物的量和递送速率的两个因素的贴片。因而，在多个实施方案中，透皮递送设备包括活性剂层中的盐酸丙卡特罗，其中盐酸丙卡特罗的初始量(载量)的至少50%、或至少60%、或至少75%或至少90%在24小时的时间内被递送。通常而言，基于安全考虑，递送之后，剩余的盐酸丙卡特罗不应该超过盐酸丙卡特罗的初始载量的50%。为了向透皮递送设备(如，贴片)上加载盐酸丙卡特罗，丙卡特罗的水溶液，或更优选地，使用羟丙基纤维素(HPC)的粘性溶胶可以施加到聚对苯二甲酸乙二酯膜的顶部。通常而言，可以加载不超过100微克的丙卡特罗。然后，可以干燥贴片以去除加载过程中存在的任何水。图9显示了丙卡特罗阳离子在皮肤内的渗透速率与盐酸丙卡特罗的浓度之间的关系。图9还显示了皮肤内存在的电势差(使用图7显示的池进行测量)。此处显示的电势差是在皮肤的外部与内部之间。“+/_”符号与等式12显示的相反。图9显示了使用盐酸丙卡特罗的水溶液进行测量的结果。认为膜电势可能是由于溶液中PH变化的影响而产生。在0.12M时，由于皮肤内的电场，存在的电势差往往促进阳离子在离开皮肤外部朝向内部的方向上迁移。然而，在其他浓度时，发生了相反表示的电势梯度，这往往阻碍丙卡特罗阳离子移动入皮肤中。认为电势差由于质子、丙卡特罗阳离子和氯离子的影响而产生。根据膜电势测量的结果可以获得丙卡特罗阳离子迁移率相对于氯离子的迁移率。应注意，Na+和CI—的迁移率几乎是相同的，正如从使用氯化钠测量膜电势的结果看到的。而且，根据使用HC1测量膜电势的结果，H+的迁移率在高于Cl_的迁移率的1500倍的级别。这些值已经用于进行计算。表1显示了当使用0.12M盐酸丙卡特罗时的结果。采用来自表1中的与那些测量值相同的值，丙卡特罗离子的离子迁移率相对于氯离子迁移率变成了0.13。可以看出与氯离子的迁移速度相比，丙卡特罗离子的迁移速度慢。表1丙卡特罗的浓度0.12M<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(计算)/V(测量)/V-0.00299-0.003V此外，使用这些结果可以计算丙卡特罗阳离子的通量。使用等式11进行计算的结果显示在表2中。表2丙卡特罗的浓度0.12M<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>进一步，表3显示了使用Franz池进行测量的试验结果。皮肤厚度和氯离子迁移率是应用等式11所必需的，且此处假设氯离子迁移率是1.5\1013，假设皮肤厚度是0.01cm。氯离子的迁移率在水溶液中是1/10000的级别。然而，此假设被认为是合理的，考虑了用于固体聚合物电极的结果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>19浓度供体/moldm"3浓度受体/moldm-3阳离子1阴离子1阳离子1阴离子1Na+diC"Na+CY0.0320.0320.150.15离子的迁移率离子的迁移率阳离子1阴离子1阳离子1阴离子114.611测量的<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表6显示了测量结果。图14将测量结果与计算(预测)结果进行比较。可以看到计算结果与实际测量值之间的相关性。因而，可以使用从膜电势的测量获得的迁移率来预测双氯芬酸离子的递送速率。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>膜电势显示为负值。因而，阴离子通过皮肤，同时进行减速。其遵循通过将皮肤内存在的电势差降至0或使其变正，可以提高递送速率。一种考虑过的可能的方法是使用KC1作为添加剂。KC1离解成K+和cr离子。从分别进行的膜电势测量中，发现皮肤内K+的迁移率比cr的迁移率大。因而认为KC1能够用于降低皮肤内存在的负电势梯度。向双氯芬酸溶液中添加0.和0.5%的KC1并测量膜电势，其结果显示在表7中。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>当添加KC1添加剂时，膜电势差确实变小了，这降低了电势梯度，而电势梯度往往会阻碍双氯芬酸递送到皮肤中。可以看出，电势梯度被减少的量取决于添加的KC1的量。此外，还可以看出，与不含KC1的溶液相比，包含KC1添加剂的双氯芬酸钠溶液获得了大得多的通量。因而，通过选择合适的添加剂以降低皮肤内存在的电势差来控制双氯芬酸的递送速率。通过采用类似于丙卡特罗使用的溶胶，双氯芬酸和0.1%的KC1可以用于制造透皮贴片。表8显示了当前市场上的三种双氯芬酸产品的比较。我们的贴片显示出更高的递送。因而，具体的实施方案提供了包括活性剂层、双氯芬酸和0.的KC1以及类似于丙卡特罗使用的溶胶的透皮递送设备。表8显示了当前市场上的三种双氯芬酸产品的比较。包含可离子化的添加剂KC1的贴片(F26)显示出更高的递送。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>3.抗坏血酸及其衍生物抗坏血酸是具有高的水溶解度的二葡糖苷传导剂。为了增强抗坏血酸的皮肤渗透，已经研制出疏水性抗坏血酸衍生物。然而，疏水性抗坏血酸衍生物可以与疏水性碱相结合，其中可以使用多种添加剂。这可能导致皮肤刺激，且使用这种制剂的贴片可能不会很好地被公众接受。因而此处描述了通过使用抗坏血酸2-葡糖苷而具有极佳通用性、不产生刺激、无需使用添加剂的局部制剂(如，亲水性洗液)。抗坏血酸2-葡糖苷(AA2G)离解成AA2G—离子和H+离子。图15显示了皮肤内的AA2G的浓度与AA2G_离子的浓度之间的关系。图16显示了皮肤内存在的电势差。在0.06M、0.15M和0.3M的浓度时，产生了倾向于将阴离子从皮肤外部驱向皮肤内部的电势差。然而，随着浓度的升高，电势梯度减弱，且因而变得更难以利用此电势差来加速AA2G—阴离子的扩散。电势差在低浓度下高的原因被认为是由于受皮肤内的生理盐水与AA2G之间的离子浓度差的影响。而且，所使用的AA2G的不同浓度造成皮肤内的H+和AA2G_的移动差别。从试验中得出的电势差被认为受AA2G_和H+的影响而产生。可以从膜电势得出AA2G_的迁移率(与氯离子迁移率相比)，且表9显示了0.3M的AA2G的结果。从此表中，AA2G_的迁移率与氯离子的迁移率之间的比是0.83。表9AA2G的浓度300mM浓度供体(moldm_3)浓度受体(moldnT3)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>随后，利用这些结果可以计算AA2G-的通量。表10显示了当使用等式11时的结合表10<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表11显示了通量测量的试验结果。计算结果与试验结果之间的比较显示在图17中。两者显示出类似的趋势，且因而无需做任何试验，而通过等式11就可以预测通量。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>4.盐酸利多卡因由于利多卡因的低渗透速率，因此为了获得麻醉效果，需要采用高浓度的盐酸利多卡因。然而，高浓度的盐酸利多卡因对皮肤产生刺激。因而，期望研制出能够通过将利多卡因有效地递送到皮肤中而呈现足够麻醉效果的贴片。更具体地，根据此处描述的理论模型，可以建立有利于渗透的盐酸利多卡因的浓度。盐酸利多卡因在水中离解成利多卡因阳离子(质子化的利多卡因)和Cl—离子。盐酸利多卡因的浓度与皮肤内的利多卡因阳离子之间的关系显示在图18中。图19显示了皮肤内产生的电势差。在低浓度(1%)时，得到了并不倾向于将利多卡因离子驱动到皮肤中的电势差，但在较高浓度(如，5%和10%)时，产生了倾向于将利多卡因离子驱动到皮肤中的电势差从膜电势的结果可以得出利多卡因阳离子相对于氯离子的迁移率。5%的利多卡因(185mM)的结果显示在表12中。使用来自膜电势与实际测量值相同的表中的值，利多卡因阳离子的迁移率是氯离子迁移率的0.67。利多卡因阳离子比氯离子移动得相对较慢。表12盐酸利多卡因的浓度185mM<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>计算利多卡因阳离子通量的结果显示在表13中，而试验结果显示在表14中。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表14<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>假设皮肤厚度为0.01cm且氯离子的迁移率为1.5X10_13来进行计算。图18显示了不同浓度时递送到无毛小鼠皮肤的利多卡因水溶液随时间的实际量的测量。图20显示了计算值与实际的试验值的比较。两者显示出类似的趋势，这表明等式11可以用于预测独立于进行试验的通量的量。局部制剂在某些实施方案中，结合透皮递送设备描述的活性剂层可以被水合以形成局部制齐U。局部制剂可以被直接自由地应用到受治疗者的皮肤。因而，某些实施方案提供了包括与含水介质相结合的正如此处描述的增稠剂和离子化活性剂的局部制剂，其中局部制剂是基本上无油的。根据本领域的已知方法，通常将局部制剂配制成可涂开的形式(如，膏药和糊剂)。包括渗透增强剂、抗氧化剂在内的多种添加剂可以进一步与局部制剂相结合。在某些实施方案中，离子化活性剂可以基于此处描述的可离子化的活性剂中的任意一种。一个具体的实施方案提供了包括丙卡特罗阳离子(如，盐酸丙卡特罗)的局部制齐U。例如，局部制剂包括HPC、丙卡特罗、脲和水以提供基于水的制剂。另一个具体的实施方案提供了包括利多卡因阳离子(如，盐酸利多卡因)的局部制剂。又一个具体的实施方案提供了包括AA2G阴离子的局部制剂。又一个具体的实施方案提供了包括双氯芬酸阴离子(如，双氯芬酸钠)的局部制剂。正如在被动贴片施用中，可以添加离子化添加剂以调整电势差。有利地是，局部制剂中不存在油促进了局部制剂中离子化活性剂的长期稳定性。根据本领域已知的方法可以配制和使用局部制剂。使用方法和制造方法此处描述的透皮递送设备和局部制剂可以按照本领域已知的方法进行构建。通常而言，可以通过将可离子化的活性剂分散在基于增稠剂(如，HPC)的粘性溶胶中来制备活性剂层。此层可以施加到背衬基底，如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)膜的顶部。背衬基底可以呈贴片、带、盘等等形状。图21显示了用于制造递送设备10a、IOb和IOc(下文统称为递送设备10)的示例性的方法400。递送设备10的不同组件、零件、层等以本文中下面的标号指代，它们通常对应于具有相同的标号和附加在其上的字母的递送设备10a、10b和IOc的不同组件、零件、层。在402处，提供背衬基底12。背衬基底12具有第一表面13和相反的第二表面125。在404处，具有热塑性树脂的底层14形成在背衬基底12的第一表面13上。在一些实施方案中，底层16包括聚对苯二甲酸乙二酯材料。在406处，活性剂层16形成在背衬基底12的第一表面13上的底层14上。活性剂层16可以包括增稠剂，湿润剂和治疗有效量的β2-肾上腺素受体激动剂(或β2_肾上腺素受体刺激剂)或其衍生物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在背衬基底12的第一表面上的底层14上形成活性剂层16包括在其上旋涂组合物。可以被旋涂的组合物包括，但不限于具有增稠剂、湿润剂和治疗有效量的可离子化的活性剂的组合物。例如，活性剂层可以包括不同量的羟丙基纤维素、丙三醇或脲，以及盐酸丙卡特罗或其他β2_肾上腺素受体激动剂，这些量的范围在总组合物的约0.Iwt%到约5wt%。在408(在一些实施方案中是任选的)处，形成邻近活性剂层16的活性剂补充层18。活性剂补充层18可以被旋涂到活性剂层上且可以包括离子交换材料和足量的可离子化的活性剂(β2_肾上腺素受体激动剂)以维持活性剂层中的约0.1衬％到约5衬％的重量百分比的组合物。图22A-22C显示了根据一个所阐释的实施方案的材料层600的旋涂工艺。在图22Α中，材料层设置在由旋转设备604受控地驱动的可旋转的盘602上。旋转设备604可以使盘602(和设置在其上的材料层600)围绕轴606旋转。在一些实施方案中，旋转设备602是可控制的/可变化的，使得盘600的旋转速率是可控制的。在图22Β中，将一定量的活性剂608邻近轴606设置在材料层600上。在一些实施方案中，当盘602旋转时，活性剂608可以设置在材料层600上。在其他实施方案中，当盘602不旋转时，活性剂608可以设置在盘602上，然后可以致动旋转设备604以使盘旋转。在图22C中，活性剂608被显示为遍布在材料层600上，以响应盘602的旋转。将活性剂608旋涂到材料层600上使活性剂608均勻地涂覆到材料层600上。在一些实施方案中，材料层600可以是没有背衬基底12的底层14，即在底层14应用到背衬基底12之前。在其他实施方案中，材料层600可以是底层14和背衬基底12。可以通过动态光散射(DSL)来研究溶胶结构。散射的激光可以用于确定包含在溶胶中的HPC的状态。图23Α显示了DLS测量光谱图。可以看出，只包含HPC的溶液(b)对包含HPC、丙卡特罗和丙三醇的溶液(a)获得了不同的光谱。HPC与丙卡特罗和/或丙三醇相互作用，从而形成了聚集体。虽然为了保持某种水平的粘度而包含聚集体对溶胶来说是重要的，但是聚集体会成为丙卡特罗的离子分离和/或从贴片释放丙卡特罗的阻碍。图23B显示了活性剂层的截面图，其根据一个所阐释的实施方案阐释了HPC与盐酸丙卡特罗的相互作用。HPC与丙卡特罗之间的聚集体状态在调整贴片中的活性剂溶胶方面成为重要的因素。盐酸丙卡特罗是阳离子的，且HPC是高度亲水性的。当HPC的pH是酸性时，其还可以被认为具有阴离子特性，因而导致聚集体的发展。对局部制剂来说，可离子化的活性剂(如，AA2G)可以根据本领域已知的方法被配制成洗液、霜剂、乳液。因而，此处描述的可离子化的活性剂可以治疗不同病症的治疗有效量透皮递送。某些实施方案描述了治疗与阻塞性呼吸系统疾病有关的病症的方法，其是通过将透皮递送设备应用于受治疗者的皮肤，透皮递送设备包括含有诸如盐酸丙卡特罗的肾上腺素受体刺激剂的活性剂层。阻塞性呼吸系统疾病包括如哮喘(如，过敏性哮喘、支气管哮喘和内源性哮喘)、支气管收缩病症、慢性阻塞性肺疾病以及类似疾病，影响了全世界数百万的儿童和成年人。这些疾病通常特征为支气管高反应性、炎症(如，气道炎症)、增加的粘液生成和/或间歇性气道阻塞，通常响应于一种或多种触发因素或应激。例如，阻塞性呼吸系统疾病可能源于暴露于环境刺激物或变应原、空气污染物、冷空气、运动或劳累、情绪压力以及类似物的影响。在儿童期，最常见的触发因素是病毒疾病，诸如引起感冒的那些。哮喘发作的迹象包括喘鸣、呼吸短促、胸闷、咳嗽、呼吸迅速(呼吸急促)、呼气延长、心率加快(心动过速)、rhonchous肺音(rhonchouslungsound)、胸的过度扩张以及类似情形。根据多个实施方案，属于含胺的β-肾上腺素受体刺激剂类的可离子化的活性剂可以被配制成活性剂层并被透皮递送到受治疗者中。β2-受体通常位于许多组织上，这些组织包括血管、支气管、胃肠道、骨骼肌、肝以及肥大细胞。β2"肾上腺素受体激动剂通常作用于β2-肾上腺素能受体而引起平滑肌舒张，这导致支气管道的扩张(支气管扩张)、胃肠道的舒张、肌肉和肝内的血管舒张、子宫肌的舒张和胰岛素的释放、肝内的糖原沉积病、骨骼肌震颤、抑制由肥大细胞释放组胺以及类似情形。β2"肾上腺素受体激动剂用于治疗哮喘和其他相关支气管痉挛症状，以及类似疾病。β“受体拮抗剂还用作抗高血压剂。因而，一个实施方案提供了用于治疗与受治疗者的阻塞性呼吸系统疾病有关的症状的方法，其包括将被动透皮递送设备应用于受治疗者的皮肤，所述设备包括背衬基底；和活性剂层，其中活性剂层是基本上无水且无油的，并包括增稠剂和可离子化的活性齐U，且其中可离子化的活性剂在活性剂层中是电中性的且当接触含水介质时离解成离子化活性剂；以及允许可离子化的活性剂离解成离子化活性剂。在某些实施方案中，该方法包括使可离子化的活性剂接触受治疗者的皮肤的汗液以产生离子化活性剂。在其他实施方案中，可离子化的活性剂是受体拮抗剂。在具体的实施方案中，可离子化的活性剂是盐酸丙卡特罗。在一些实施方案中，至少50%的盐酸丙卡特罗在24小时时间内被递送穿过受治疗者的皮肤。图24显示了治疗与阻塞性呼吸系统疾病有关的症状的示例性方法650。在660处，包括约25μg到约100μg的含有β-肾上腺素受体刺激剂活性的活性剂的透皮递送设备被应用于受治疗者的生物界面。然而，本领域的技术人员可以根据待治疗的症状或药代动力学，或实现期望效果的活性剂的其他标准或性能来选择合适量(如，足够减轻与阻塞性呼吸系统疾病有关的症状的量)的活性剂。在670处，以足够减轻与阻塞性呼吸系统疾病有关的症状的量将含有β-肾上腺素受体刺激剂活性的活性剂递送至生物界面。在一些实施方案中，将含有β-肾上腺素受体刺激剂活性的活性剂递送至生物界面包括经由扩散将治疗有效量的β2"肾上腺素受体激动剂转移至受治疗者的生物界面。在一些实施方案中，将含有β“肾上腺素受体刺激剂活性的活性剂递送至生物界面包括将治疗有效量的选自盐酸丙卡特罗、盐酸丙卡特罗半水合物、或者其衍生物或药学上可接受的盐的β2_肾上腺素受体激动剂转移至受治疗者的生物界面。在上面的描述中，将诸如离子交换材料的活性剂描述为被置于待应用于受治疗者皮肤的贴片上。在可选择的实施方案中，包括，但不限于，离子交换材料的活性剂可以呈可以被应用于受治疗者的皮肤的粉末或霜剂的形式。通过下面的非限制性的实施例将进一步阐释此处描述的多个实施方案。实施例1.体外渗透测试可以采用体外和体内两种方式来测试递送设备10a、10b和IOc(下文统称为递送设备10)。采用诸如Kelder池或Franz池以及其他类型的测试设备的被动扩散测试设备来进行体外测试。图25A、25B和25C显示了用于测试递送设备10的多个示例性的被动扩散测量设备750。被动扩散测量设备750包括第一端板752和第二端板754。诸如孔756的多个联接零件形成于第一端板752上。第二端板754包括许多诸如臂758的联接零件，这些臂758与孔756互补地对准。孔756的尺寸和形状被设计成接纳臂758的至少一部分。在可操作的位置，臂758的一部分延伸穿过孔756，且臂758接纳将臂固定在合适位置的紧固件760。夹在第一端板752与第二端板754之间的是第一盖状物762、递送设备10、可渗透膜764、储器766和第二盖状物768。第一盖状物762邻接第一端板752，而第二盖状物768邻接第二端板754。第一盖状物762和第二盖状物768可以是不可渗透的且由诸如硅橡胶的材料制成。递送设备10介于第一盖状物762和可渗透膜764之间。在下面描述的试验中，可渗透膜764是一片人皮肤或动物皮肤(如，从“HOShr-1”雄性老鼠获得的无毛小鼠皮肤)。介于可渗透膜764与第二盖状物768之间的是储器766。储器766由诸如橡胶、硅橡胶、玻璃和类似物的不可渗透的材料制成。储器766通常可以是带有与通常中空的内部722流体相通的开口端770的圆柱形。开口端770邻接可渗透膜764。诸如磷酸盐缓冲液(PBS)的流体774置于中空的内部772中。在开口端770处，流体774接触可渗透膜764。递送设备内的活性剂扩散穿过可渗透膜764而进入流体774中。在下面描述的试验中，储器766可以容纳约4毫升的流体774。2.体外测试条件和测量通常而言，将17ml的磷酸盐缓冲液(PBS，由WakoPureChemicalsindustries销售)注射到受体细胞中，且IOmm的搅拌棒用于在测试过程中搅拌溶液。Franz池置于恒温箱(由ESPEC制造，LH-113型)中，且温度设定为32°C和湿度设定为70%。在预定的时间，使用200μ1的吉尔森移液器从池中抽取样品。然后，在每一次取样操作之后，向池中加入200μ1的PBSo为了测量渗透过的活性剂(如丙卡特罗阳离子)，可以制备具有已知浓度的标准溶液并与所测得的浓度进行比较。以盐酸丙卡特罗为例，准确地测量出50mg的盐酸丙卡特罗(97.25%无水的)，然后添加到水中以形成50ml的溶液(“丙卡特罗浓缩液”)。接着，稀释标准浓缩液(“丙卡特罗标准溶液”)并用作高效(或高压)液相色谱(HPLC)的流动相。将丙卡特罗浓缩液密封在遮光的瓶中并储存在冰箱中。使用HPLC来测量10μ1的每个测量样品和10μ1的标准溶液，并确定每个样品的丙卡特罗峰面积At(测试样品)和As(标准溶液)。然后，利用下面的等式得出每个测试样品的盐酸丙卡特罗质量。测试溶液中的盐酸丙卡特罗的量(g/μ)=标准浓缩液中的无水丙卡特罗的量XAt/AsX1.0276，其中1.0276是1/2水合的盐酸丙卡特罗的分子量/无水盐酸丙卡特罗的分子量=335.83/326.82的比。下面是用于测量渗透的丙卡特罗阳离子浓度的示例性的条件和仪器型号ShimazuHPLCLC-2010AHT柱ShinwaChemicalIndustries,Ltd.型号STRUCTUREODS-II150mm长X4.6mm内径温度40°C流动相5m-moldm_3的戊烷磺酸/甲醇/醋酸(76231)的混合物流速ImlmirT1注射的量10μ1除非另外指出，否则从“HOS:hr-l"(5周大的雄性老鼠)获得无毛小鼠皮肤设置玻璃室以在32.5°C下运行室内约3.4ml的DPBS室1、2、3、4、5TT旋涂室6、7PP_HPC室8、9PET_HPC3.示例性的贴片制备制备1通过将包括在IOwt%的丙三醇溶液中2.5wt%的盐酸(HCl)丙卡特罗、0.5衬％的HPC的活性剂层16组合物旋涂到背衬薄片(3M)上的12mm直径的PET底层16上来制备23.5μg的丙卡特罗贴片(1.13cm2)。制备2通过将100μL的25mg/ml的丙卡特罗/IOwt%的丙三醇溶液添加到IOmm直径的PET-Klucel单层盘上来制备2.5mg的丙卡特罗贴片。制备3通过将30μL的25mg/ml的丙卡特罗/IOwt%的丙三醇溶液添加到12mm直径的PET-Klucel双层盘上来制备0.75mg的丙卡特罗贴片。实施例1在实施例1中，在测试递送设备10之前，使用盐酸丙卡特罗，以4种不同的试剂浓度(每一种活性剂浓度进行四个测试(#1、#2、#3、#4))进行16次测试，以便研究丙卡特罗阳离子沿着浓度梯度输送进入并穿过皮肤。在32°C下使用Franz池，且使用无毛小鼠皮肤作为渗透膜。720对应于5wt%的盐酸丙卡特罗浓度的平均递送，722对应于2.5wt%的盐酸丙卡特罗浓度的平均递送，724对应于Iwt%的盐酸丙卡特罗浓度的平均递送以及726对应于0.5wt%的盐酸丙卡特罗浓度的平均递送。图26显示了四种活性剂浓度720、722、724、726下，递送至储器772的活性剂的平均量对时间，储器772内具有PBS流体774。可以看出，递送穿过皮肤的丙卡特罗的量随时间增大。而且，还可以看出，递送的丙卡特罗的量随丙卡特罗浓度的增大而增大。为了将医学上有效量的丙卡特罗递送穿过皮肤，丙卡特罗溶液的浓度必须等于或大于某一阈值浓度。溶解在水中的足够量的丙卡特罗用在此试验中，因而导致相当大的丙卡特罗递送速度。因此可能将丙卡特罗递送穿过皮肤，条件是溶液存在于皮肤表面附近。表16显示了测试递送设备720-726的细节。表15总传递量<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>通常可以使用诸如聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯醇的亲水性凝胶聚合物基质来制造透皮递送贴片。然而，丙卡特罗是亲水性活性剂，且因而并不总是可以从聚合物基质中顺利地释放。图27-32显示了不同测试条件下的递送设备10的不同实施方案和不同浓度的试剂时的体外测试结果。下面描述的实施例2-7通常采用高粘度的凝胶溶液以便固定丙卡特罗。将若干衬％的羟丙基纤维素(HPC)溶解在水中以便形成包含活性剂的溶胶。接着，将盐酸丙卡特罗溶解在溶胶中。将该溶胶应用于PET薄片，从而形成贴片。添加丙三醇(通常IOwt以及其他物质以促进递送。应用于PET的活性剂溶液的量包含约20μg/cm2的丙卡特罗。在一些测试中，制造了HPC与丙三醇的组合物并允许放置给定的时间段，诸如一天或两天。在一些情形中，放置期可以更短或更长。将贴片应用于无毛小鼠的皮肤(冷冻的或原始的)，且使用先前描述的Franz池装置来测量递送的丙卡特罗的量，用贴片替换溶液。实验2-7显示了供体侧上的丙卡特罗的量随时间增大并穿过皮肤。虽然实施例2-7可以测量递送过皮肤的丙卡特罗的量，但是丙卡特罗的实际递送机理可能是复杂的。实施例2根据图4A-4B中显示的实施方案制备了一批6个递送设备。每一个各自的活性剂层16的表面积是约1.12cm2。在实施例2中，三个递送设备在被动扩散测量设备750中进行测试(图25A)，且冷冻的皮肤用于可渗透膜764。每一个各自的活性剂层16包括HPC(约Iwt%)和盐酸丙卡特罗(约Iwt%)；每一个各自的补充层18包括HPC(约)。图27显示了分别指代为测试设备101、102和103的三个递送设备时，递送至储器772的活性剂的量对时间，储器772内具有PBS流体774。表16A显示了测试设备101、102和103的测量的通量速率，使用取自11.5小时的数据进行计算。来自一批次的另外三个测试设备分别被指代为测试设备104、105和106，分析它们以确定存在于每一个设备中的活性剂的量。表16B显示了递送设备104、105和106的活性剂量和浓度细节。表16A<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>实施例3在实施例3中，根据图1-2Β中显示的实施方案制备了一批8个递送设备。每一个各自的活性剂层16的表面积是约1.12cm2。在实施例3中，各递送设备在被动扩散测量设备750中进行测试(图25A)，且原始的皮肤用于可渗透膜764。每一个各自的活性剂层16包括HPC(约Iwt%)和盐酸丙卡特罗(约)。图28显示了分别指代为测试设备201、202,203,204和205的五个递送设备时，递送至储器772的活性剂的量对时间，储器772内具有PBS流体774。表17A显示了测试设备201、202、203、204和205的测量的通量速率，使用取自12.0小时的数据进行计算。来自一批次的另外三个测试设备分别被指代为测试设备206、207和208，分析它们以确定存在于每一个设备中的活性剂的量。表17B显示了递送设备206、207和208的活性剂量和浓度细节。表17A<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表17B<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>实施例4在实施例4中，根据图1-2Β中显示的实施方案制备了一批10个递送设备。每一个各自的活性剂层16的表面积是约1.12cm2。在实施例4中，递送设备在被动扩散测量设备750中进行测试(图25A)，且原始的皮肤用于可渗透膜764。每一个各自的活性剂层16包括丙三醇(约IOwt%)、HPC(约0.5wt%)和盐酸丙卡特罗(约2.5wt%)。图29显示了分别指代为测试设备301、302、303、304和305的五个递送设备时，递送至储器772的活性剂的量对时间，储器772内具有PBS流体774。表18A显示了测试设备301-305的测量的通量速率，使用取自12.0小时的数据进行计算。来自一批次的另外五个测试设备分别被指代为测试设备306-310，分析它们以确定存在于每一个设备中的活性剂的量。表18B显示了递送设备306-310的活性剂量和浓度细节。表18A<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表18B<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>实施例5在实施例5中，根据图1-2Β中显示的实施方案制备了18个递送设备。每一个各自的活性剂层16的表面积是约1.12cm2。在实施例5中，递送设备在被动扩散测量设备750中进行测试(图25A)，且冷冻的皮肤用于可渗透膜764。每一个各自的活性剂层16包括丙三醇(约10wt%)、HPC(约0.5wt%)、盐酸丙卡特罗(约2.5wt%)以及缓冲液。使用了三种不同PH值的缓冲液。图30显示了分别指代为测试设备401-409的九个递送设备时，递送至储器772的活性剂的量对时间，储器772内具有PBS流体774。表19A显示了测试设备401、402和403(使用了pH为4.0的缓冲液)的测量的通量速率。使用取自8.0小时的数据来计算通量速率。表19B显示了测试设备404、405和406(使用了pH为5.0的缓冲液)的测量的通量速率。使用取自8.0小时的数据来计算通量速率。表19C显示了测试设备407、408和409(使用了pH为6.0的缓冲液)的测量的通量速率。使用取自8.0小时的数据来计算通量速率。来自一批次的另外九个测试设备分别被指代为测试设备410-418，分析它们以确定存在于每一个设备中的活性剂的量。表19D显示了递送设备410、411和412(使用了pH为4.0的缓冲液)的活性剂量和浓度细节。表19E显示了递送设备413、414和415(使用了pH为5.0的缓冲液)的活性剂量和浓度细节。表19F显示了递送设备416,417和418(使用了pH为6.0的缓冲液)的活性剂量和浓度细节。表19A<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表19Β<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表19C<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表19D<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>实施例6在实施例6中，根据图1-2Β中显示的实施方案制备了14个递送设备。每一个各自的活性剂层16的表面积是约1.12cm2。在实验6中，递送设备在被动扩散测量设备750中进行测试(图25A)，且原始的皮肤用于可渗透膜764。每一个各自的活性剂层16包括丙三醇(约IOwt%)、HPC(约0.5wt%)、盐酸丙卡特罗(约2.5wt%)以及缓冲液。使用了两种不同PH的缓冲液。图31显示了分别指代为设备501-506的六个递送设备时，递送至储器772的活性剂的量对时间，储器772内具有PBS流体774。表20A显示了测试设备501、502和503(使用了pH为4.0的缓冲液)的测量的通量速率。使用取自8.0小时的数据来计算通量速率。表20B显示了测试设备504、505和506(使用了pH为5.0的缓冲液)的测量的通量速率。使用取自8.0小时的数据来计算通量速率。来自一批次的另外八个测试设备分别被指代为测试设备507-514，分析它们以确定存在于每一个设备中的活性剂的量。表20C显示了递送设备507-510(使用了pH为4.0的缓冲液)的活性剂量和浓度细节。表20D显示了递送设备511-514(使用了pH为5.0的缓冲液)的活性剂量和浓度细节。表20A<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表20D<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>实施例7在实施例7中，根据图1-2Β中显示的实施方案制备了8个递送设备。每一个各自的活性剂层16的表面积是约1.12cm2。在实施例7中，递送设备在Franz池中进行测试(图25A)，且原始的皮肤用于可渗透膜。每一个各自的活性剂层16包括丙三醇(约10wt%)、HPC(约0.5wt%)和盐酸丙卡特罗(约2.5wt%)。图32显示了分别指代为设备601-604的四个递送设备时，递送至储器772的活性剂的量对时间，储器772内具有PBS流体774。表21A显示了测试设备601-604的测量的通量速率，使用取自12.0小时的数据进行计算。来自一批次的另外四个测试设备分别被指代为测试设备605-608，分析它们以确定存在于每一个设备中的活性剂的量。表21B显示了递送设备605-608的活性剂量和浓度细节。表21A<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>权利要求一种被动透皮递送设备，其包括背衬基底；以及活性剂层，其中所述活性剂层是基本上无水且无油的并包括增稠剂和可离子化的活性剂，且其中所述可离子化的活性剂在所述活性剂层中是电中性的且当接触含水介质时离解成离子化活性剂。2.如权利要求1所述的被动透皮递送设备，其中所述可离子化的活性剂是含胺活性剂的盐。3.如权利要求2所述的被动透皮递送设备，其还包括湿润剂。4.如权利要求2所述的被动透皮递送设备，其中所述增稠剂是HPC，所述可离子化的活性剂是盐酸丙卡特罗，且所述湿润剂是脲。5.如权利要求2所述的被动透皮递送设备，其中所述可离子化的活性剂是肾上腺素能激动剂。6.如权利要求3所述的被动透皮递送设备，其中所述0-肾上腺素能激动剂是盐酸丙卡特罗。7.如权利要求2所述的被动透皮递送设备，其中所述可离子化的活性剂是“卡因”类的止痛药或麻醉剂。8.如权利要求7所述的被动透皮递送设备，其中所述可离子化的活性剂是盐酸利多卡因。9.如权利要求1所述的被动透皮递送设备，其中所述可离子化的活性剂是含羧酸活性剂的盐。10.如权利要求9所述的被动透皮递送设备，其中所述可离子化的活性剂是碱性双氯芬酸。11.如权利要求1所述的被动透皮递送设备，其中所述可离子化的活性剂是L-抗坏血酸或其衍生物。12.如权利要求11所述的被动透皮递送设备，其中所述可离子化的活性剂是抗坏血酸2-葡糖苷。13.如权利要求1所述的被动透皮递送设备，其中所述增稠剂是纤维素衍生物。14.如权利要求13所述的被动透皮递送设备，其中所述增稠剂是羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合。15.如权利要求14所述的被动透皮递送设备，其还包括选自脲、丙三醇、丙二醇、三乙酸甘油酯和多元醇的一种或多种湿润剂。16.如权利要求1所述的被动透皮递送设备，其中所述可离子化的活性剂的初始量的至少50%可渗透穿过皮肤。17.如权利要求16所述的被动透皮递送设备，其中所述可离子化的活性剂是盐酸丙卡特罗。18.如权利要求1所述的被动透皮递送设备，其还包括可离子化的添加剂。19.如权利要求18所述的被动透皮递送设备，其中所述可离子化的活性剂是碱性双氯芬酸，且所述可离子化的添加剂是氯化钾。20.如权利要求1所述的被动透皮递送设备，其还包括补充层，所述补充层包括额外的可离子化的活性剂和离子交换材料。21.一种局部制剂，其包括增稠剂，离子化活性剂；以及含水介质，其中所述局部制剂是基本上无油的。22.如权利要求21所述的局部制剂，其中所述增稠剂是纤维素衍生物。23.如权利要求21所述的局部制剂，其中所述可离子化的活性剂是阳离子的丙卡特罗阳离子、阴离子的双氯芬酸、阳离子的利多卡因或阴离子的AA2G。24.一种治疗与受治疗者的阻塞性呼吸系统疾病有关的症状的方法，其包括将被动透皮递送设备施加于受治疗者，所述设备包括背衬基底；和活性剂层，其中所述活性剂层是基本上无水且无油的并包括增稠剂和可离子化的活性剂，且其中所述可离子化的活性剂在所述活性剂层中是电中性的且当接触含水介质时离解成离子化活性剂；以及允许所述可离子化的活性剂离解成所述离子化活性剂。25.如权利要求24所述的方法，其包括使所述可离子化的活性剂接触所述受治疗者的皮肤的汗液以产生所述离子化活性剂。26.如权利要求25所述的方法，其中所述可离子化的活性剂是盐酸丙卡特罗。27.如权利要求25所述的方法，其中所述活性剂层还包括湿润剂。28.如权利要求24所述的方法，其中所述活性剂层包括HPC、盐酸丙卡特罗和脲。29.如权利要求24所述的方法，其中至少50%的盐酸丙卡特罗在24小时的时段内被递送穿过所述受治疗者的皮肤。全文摘要提供了一种用于将一种或多种可离子化的活性剂被动地透皮递送至受治疗者的生物界面的透皮药物递送系统。透皮药物递送系统包括背衬基底和活性剂层。活性剂层包括增稠剂、增塑剂和治疗有效量的可离子化的活性剂。文档编号A61K9/06GK101801359SQ200880024958公开日2010年8月11日申请日期2008年5月16日优先权日2007年5月18日发明者石川千津子,石川泉,石田麻由子,野本洋平,金村圣志,齐藤顕宜申请人:Tti优而美株式会社