氢溴酸安非他酮以及治疗的应用的制作方法

专利名称：：氢溴酸安非他酮以及治疗的应用的制作方法相关申请本申请要求于2007年8月7日提交的美国申请序列号11/834,848的优先权。本申请是继现在待定的2007年5月22日提交的美国申请序列号11/751,768的部分继续申请；以及在2007年5月31日提交的美国申请序列号11/755,946的部分继续申请，这两者均是2006年6月27日提交的美国申请序列号11/475,252(现在是U.S.7,241,805)的部分继续申请；并且要求了2005年6月27日提交的美国临时申请序列号60/693,906的优先权。美国申请序列号11/751,768、美国申请序列号11/755,946、U.S.7,241,805、以及美国临时申请序列号60/693,906中的所有都通过引用结合在此。发明领域本发明涉及氢溴酸安非他酮以及氢溴酸安非他酮的配制品连同它们用于治疗一些病症的用途(例如严重的抑郁症、双相抑郁性心境障碍、其他心境障碍、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、创伤性精神紧张性精神障碍、尼古丁成瘾、肥胖症、注意力缺陷活动过强障碍、多动腿综合症、性机能障碍、以及季节性情感障碍)。背景安非他酮是一种已知的抗抑郁药。安非他酮抗抑郁效果的神经化学机制还不是很清楚。安非他酮影响了脑内神经用于相互传递信息的化学物质。这些化学信使被称为神经递质。由神经释放的神经递质被释放它们的神经再次摄取用于再使用(这被称作再摄取)。许多熟练的行家认为抑郁是由所释放的神经递质的量之间的不平衡而引起的。安非他酮是一种选择性的儿茶酚胺(多巴胺和去甲肾上腺素)再摄取抑制剂，并且通过抑制神经递质多巴胺以及去甲肾上腺素的再摄取(一种导致更多的可用于向其他神经传递信息的多巴胺和去甲肾上腺素的作用)而起作用。它对5-羟色胺再摄取机制具有小的作用(如果具有作用的话)。因此，安非他酮是独特的，因为它的主要效应是针对多巴胺的，一种并未与选择性的5-羟色胺重摄入抑制剂(SSRI)(例如，帕罗西汀氟西汀舍曲林)或三环类抗抑郁药或TCA(例如，阿米替林丙米嗪地昔帕明共享的效应。安非他酮还可用来治疗其他病症，这些病症的非限制性实例包括尼古丁成瘾(例如吸烟中断)、体重增加(例如肥胖症)、帕金森病、以及季节性情感障碍。盐酸安非他酮可作为一种立即释放形式一种持续释放形式(SR以及)、以及一种延长释放形式(XL)来商购。SR和在化学和药学上都是相同的。SR、以及XL在临床上用于处理严重的抑郁症、双相抑郁性心境障碍、其他心境障碍、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、创伤性精神紧张性精神障碍、以及季节性情感障碍，并且已被批准用于治疗严重的抑郁性障碍。已被批准作为一种针对想要戒烟的患者的辅助药。安非他酮的立即释放配制品，一天给药三次，在给药之间适宜用6小时或更多小时。对于一天需要大于300mg安非他酮的患者，每个剂量不应开处方超过150mg。这就要求一天给予片剂至少4次，其中在给药之间至少间隔4小时。该立即释放配制品在45分钟内导致了超过75％的安非他酮释放至溶出介质中。持续释放的产品每日给药两次，而延长释放的产品每日给药一次。使用安非他酮用于疾病和病症的治疗中存在某些优点。例如，安非他酮不抑制单胺氧化酶，并且不显著地阻断5-羟色胺的再摄取，不同于其他神经元的单胺再摄取抑制剂。因此，给予安非他酮可以避免或减轻多种副作用，这些副作用通常与其他抗抑郁药(如三环类药剂以及单胺氧化酶抑制剂)有关。安非他酮已知的主要副作用之一是癫痫发作的发病率(例如癫痫大发作)，已知它与安非他酮的剂量强度有力地相关。例如，使用最初推荐剂量(400mg-600mg)的发现与其他抗抑郁药相比，在用该药物进行治疗的那些患者中癫痫发作的发病率显著地更大，并且所以在1986年该药物从市场上被去除。已表明在450mg/天的剂量与600mg/天的剂量之间癫痫发作的风险显著地增加。结果，在1989年安非他酮以450mg/天的最大剂量被重新引入市场。然而，已经证明癫痫发作不仅发生在服用过度剂量的安非他酮的患者中，还发生在被认为是治疗性的剂量中(即450mg/天或更少)[Pesola&Avasarala，Bupropionseizuresproportionamongnew-onsetgeneralizedseizuresanddrugrelatedseizurespresentingtoanemergencydepartment，J.Emerg.Med.2002，22，235-239.]。疗效(例如抗抑郁药疗效)所需要的安非他酮的高浓度建立了高平台浓度(highfloorconcentration)，并且因此鉴于其造成癫痫发作的浓度依赖性的风险设置了针对一个窄治疗指数的阶段[PreskornS.，BupropionWhatMechanismofAction？J.PracticalPsychiatryandBehavioralHealth，Jan.2000，272-276.]。已知安非他酮降低了癫痫发作的阈值，并且已经将其作为药物相关癫痫发作的首要原因之一来引用[thirdbehindcocaineintoxicationandbenzodiazepinewithdrawalseizures-DavidsonJ.，SeizuresandBupropionAReview，J.Clin.Psychiatry，1989，50，256-61.]。已知安非他酮单独使用或与其他药物联用在一些之前没有癫痫发作活动记录的患者中会诱导癫痫发作。这对于接受用其他抗抑郁药和/或非典型的抗精神病药物与安非他酮联用的治疗的患者是不常见的。这样，存在一种需求来处理、降低、或除去消除由安非他酮给药所引起的癫痫发作的发病率，不论单独给药还是与其他可能降低癫痫发作阈值的药物联用。还已知安非他酮与非处方(娱乐性)药物(如可卡因和酒精)联用产生癫痫发作。针对药物候选者选择一种适宜的盐被认为是药物开发的临床前阶段中的一个重要步骤。改变一种药物的盐的形式是一种公认的对其化学和生物学特性进行改良而不改良其结构的手段。特定盐形式的选择可对药物的物理化学特性(例如溶出速率、溶解度、稳定性、以及吸湿性)具有很深的影响。将药物的一种盐形式替换成另一种盐形式可以改变治疗效果、安全性和/或质量，它们对最佳的剂型配制以及大规模制造是至关重要的。然而，至今没有可靠的方式来精确地预报改变一种活性药物的盐形式将对其生物活性具有什么效应。此外，甚至在已经制备了具有相同碱性药剂的多种盐之后，还不存在有效的筛选技术来促进最有可能展示出所希望的药物代谢动力学的、溶解度、以及配制品特征的盐的选择。简言之，没有已知的可靠的方式来预报特定的盐种类对处于剂型中的母体化合物的表现的影响。[Bergeetal.，PharmaceuticalSalts，JournalPharm.Sci.，1977，Vol.66，No.1；Verbeecketal.GenericsubstitutionTheuseofmedicinalproductscontainingdifferentsaltsandimplicationsforsafetyandefficacy，EPJournalPharm.Sci，28，2006，1-6.]在随后的阶段改变这种盐形式的决定引入了以下需要，即重复毒理学的、配制、以及稳定性试验，对新的药物产品的整体开发和生产时间具有明显的意义。根据CAS(“化学文摘登记”)数据库，到本申请的日期为止，之前已报告仅有的安非他酮的其他盐是盐酸盐(HCl)、(2Z)-2-丁烯二酸盐、(2E)-2-丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、甲酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐、磷酸盐、以及三氟甲磺酸酯盐。在十九世纪后期以及二十世纪早期，溴化钠和溴化钾是已作为抗惊厥药和镇静剂而广泛使用的盐。其作用是由于溴化物离子。到本申请的日期为止，溴化物还没有被美国食品和药物监督管理局(FDA)批准在人类中用于控制癫痫发作。然而，在德国它一直被批准作为一种抗癫病药物来使用，用于人类，特别是儿童和青少年(在商品名DIBRO-BE下销售)。适应症包括全身性强直-阵挛性癫痫发作的严重形式、早期的儿童期相关的癫痫大发作、并且还有儿童期的严重的肌阵挛性癫痫发作。一个药片包含850mg溴化钾的治疗剂量。溴化物是所发现的第一种对于人类中的癫痫的治疗有效的药物。溴化物还用作一种兽医药物(例如作为一种针对犬类和猫类的抗癫痫药物)来使用。已经报告了用于治疗癫痫的溴化物的推荐治疗剂量水平。对于成年人，所报告的常用剂量在3克/天至6克/天的范围内[NiedermeyerE.，ed.Benzodiazepinesandotherantiepilepticdrugs，InTheepilepsiesDiagnosisandmanagement，BaltimoreUrban&Schwarzenberg，1990，311-2；RyanandBaumann；BromidesinEpilepsyTreatment，PediatrNeruol，1999，21；523-528.]。对于6岁以下的儿童，已推荐处于两个至三个剂量中的600mg/天至1800mg/天的剂量水平。对于超过6岁的儿童，建议每日给予300mg至1克三次。[DreifussF.E.andBertramD.H.，Bromidetherapyforintractableseizures，Epilepsia，1986，27；593.；RyanandBaumann；BromidesinEpilepsyTreatment，PediatrNeruol，1999，21；523-528.]已报告在小鼠中对抗化学诱导的癫痫发作(由戊四氮诱导)的溴化钠的ED50(在50％的测试群体中产生所希望的效应所要求的最小有效剂量)是910mg/kg[J.S.Grewaletal.，JournalofPharmacologyandExpt′lTherapeutics，1954，Vol.112，Issue1，109-115.]。溴化物是首要的抗惊厥药的选择，直至1912年苯巴比妥、及其他更加安全的抗惊厥药的引入。随后发现已知治疗剂量水平的溴化物诱导了溴中毒以及多种其他显著的毒性效应。对于溴化物，已知的治疗指数是非常小的。与其他抗惊厥药一样，有时甚至治疗剂量也导致中毒。经常不能与“预期的”副作用相区别，这些毒性效应可包括溴中毒(即达到从嗜睡到昏迷的中枢神经系统反应、恶病质、脱水(exicosis)、反射或病理反射的损失、阵挛性癫痫发作、震颤、共济失调、神经敏感性的损失、局部麻痹、眼睛的乳头状水肿、异常言语、脑水肿、坦白性谵妄(frankdelirium)、攻击性、精神病)；食欲不振；恶心/呕吐；昏睡；白天想睡觉；抑郁；注意力以及记忆力损失；精神错乱；头痛；以及皮肤疾病如痤疮型皮炎。溴化物精确的作用机制是未知的。安非他酮诱导的癫痫发作的药理学机制以及抗癫病药物(例如溴化物)在治疗这种癫痫发作中的有用性还没有建立。关于在小鼠中安非他酮诱导的癫痫发作中抗癫病药物的有效性的知识是有限的[P.Tutkaetal.，EpilepsyResearch64，2005，13-22.]，并且不知道任何有关溴化物在控制安非他酮诱导的癫痫发作中的有效性的知识。尽管对于溴化物对抗安非他酮诱导的癫痫发作的有效性的治疗剂量范围尚未进行正式研究，对于溴化物对抗其他已知的癫痫发作的有效性的治疗剂量范围是已知的。例如，已知溴化物对抗戊四氮诱导的癫痫发作的治疗剂量水平是910mg/kg[M.S.Grewaletal.，JournalofPharmacologyAndExperimentalTherapeutics，Vol.112，Issue1，109-115，1954]。对于多种其他抗癫痫患者药物(例如氯硝西泮、氨己烯酸、乙琥胺(etosuximide)、丙戊酸盐)、治疗安非他酮诱导的癫痫发作所要求的治疗剂量水平与在小鼠中治疗戊四氮诱导的癫痫发作所要求的剂量水平是可比的。[P.Tutkaetal.EpilepsyResearch64(2005)13-22；J.J.Luszczki，，2005，30，958-973；J.A.Armijoetal.PharmacologicalRes.2005，51，489-496；K.K.Borowiczetal.Epilepsia，2004，45(10)，1176-1183；S.J.Czuczwaretal.，PolishJournalofPharmacology，2003，55，363-370；P.Tutkaetal.，J.NeuralTransmission，2002，109，455-466；K.K.Borowiczetal.EuropeanNeuropsychopharmacology2004，14，77-85；andK.K.Borowiczetal.，PolishJournalofPharmacology，2004，56，187-193.].对以下一种安非他酮组合物仍有需求，这种安非他酮组合物可用于治疗和/或预防可以从安非他酮给药中受益的受试者体内的病症(例如严重的抑郁症以及尼古丁成瘾)，并且这种安非他酮组合物与已知的安非他酮组合物相比，可以提供与安非他酮给药有关的癫痫发作的更少的发病率和/或降低与安非他酮给药有关的癫痫发作的严重性。一种稳定的、每日一次的、改良释放的安非他酮配制品(包括安全水平的安非他酮氢溴酸盐；这种安非他酮配制品与包含一个等摩尔量的盐酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的组合物相比提供了安非他酮诱导的癫痫发作的发病率的降低和/或严重性的降低)的研制在本领域中将是一个进步。说明本发明的某些实施方案涉及一种安非他酮组合物，该组合物包括一个安全的并且药学上有效的量的氢溴酸安非他酮；其中该组合物与包含一个等摩尔量的盐酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的组合物相比，出乎意料地提供了与安非他酮的给药有关的癫痫发作的更少的发病率和/或更轻的严重性。本发明的某些实施方案涉及一种安非他酮组合物，该组合物包括一个安全的并且药学上有效的量的氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂；其中对一只第一大鼠给予一个量值的该氢溴酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性相比之下小于对一只第二大鼠给予一个等摩尔量的盐酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性；并且其中该安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性是使用一种经海马植入的深部电极通过一种脑电图分析来测量的。本发明的某些实施方案涉及一种安非他酮组合物，该组合物包括一个安全的并且药学上有效的量的氢溴酸安非他酮；其中所述组合物与包含一个等摩尔量的盐酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的的组合物相比，出乎意料地提供了与安非他酮给药有关的癫痫发作的更少的发病率和/或更轻的严重性，并且更加稳定。特别是，在某些储存条件下(例如在40摄氏度以及75％相对湿度下储存3个月或6个月时)这种氢溴酸安非他酮组合物与包含一个等摩尔量的盐酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的的组合物相比是更加稳定的，如由至少一个部分(moiety)(例如降解产物)的降低量(它是安非他酮降解的特征)和/或在加速储存的条件下(例如在储存3个月或6个月之后)储存之后效能的降低的波动或效能降低所证明，和/或由在24小时内在至少一种溶出介质中的体外溶出曲线中的降低的波动所证明。本发明的某些实施方案涉及降低安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或降低安非他酮诱导的癫痫发作的严重性的方法，这些方法包括对需要安非他酮给药的受试者给予一个安全的并且药学上有效的量的氢溴酸安非他酮，其中所述由氢溴酸安非他酮的给药所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性小于由一个等摩尔量的盐酸安非他酮的给药所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性。本发明的某些实施方案涉及治疗一种病症的方法，这些方法包括对需要安非他酮给药的受试者给予一个安全的并且有效的量的氢溴酸安非他酮，其中该氢溴酸安非他酮与一个等摩尔量的盐酸安非他酮相比提供了安非他酮诱导的癫痫发作的更少的发病率。本发明的某些实施方案涉及治疗一种病症的方法，这些方法包括对需要安非他酮给药的受试者给予一个安全的并且有效的量的氢溴酸安非他酮，其中该氢溴酸安非他酮与一个等摩尔量的盐酸安非他酮相比提供了安非他酮诱导的癫痫发作的更少的发病率和/或降低了此类癫痫发作的严重性。如以下在此所示，已证实该氢溴酸安非他酮与盐酸安非他酮相比具有诱导癫痫发作和/或降低安非他酮诱导的癫痫发作的严重性的更低的倾向。这允许受试者来降低此类癫痫发作的发病率、降低癫痫发作的严重性、治疗由于诱导癫痫发作的安非他酮治疗的风险通过其他方式将不是安非他酮治疗候选者的受试者、和/或允许用与采用盐酸安非他酮是可能的并安全的相比甚至更高剂量的安非他酮来治疗一位受试者。本发明的某些实施方案涉及治疗一种病症的方法，这些方法包括对需要安非他酮给药的受试者给予包含一个安全的并且有效的量的氢溴酸安非他酮的组合物，其中该氢溴酸安非他酮与一个等摩尔量的盐酸安非他酮相比，提供了安非他酮诱导的癫痫发作的更少的发病率。本发明的某些实施方案涉及治疗受试者的方法，该受试者处于安非他酮诱导的癫痫发作的风险，需要这种通过对该受试者给予一个安全的并且有效的量的氢溴酸安非他酮的治疗。本发明的某些实施方案涉及氢溴酸安非他酮组合物的用途，以制备用于治疗一种或多种病症的药物，这种或这些病症可以从安非他酮的给药中受益，其中该治疗当与包含一个等摩尔量的盐酸安非他酮、在其他方面完全相同的或相似的组合物相比，允许了安非他酮诱导的癫痫发作的发病率的降低或避免和/或其严重性的降低。本发明的某些实施方案进一步考虑了制备用于治疗一种病症的药物的方法，这种病症可从安非他酮的给药中受益，该方法包括将一个有效量的氢溴酸安非他酮与一种或多种药学上可接受的赋形剂相接触。某些实施方案涉及溴化物盐类的用途以降低安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性，如那些通过盐酸安非他酮的给药所诱导的癫痫发作。某些实施方案涉及包括具有化学式I(氢溴酸安非他酮)的化合物的组合物以及药学上可接受的载体、赋形剂、和/或稀释剂；所述组合物与相对应的包括盐酸安非他酮以及药学上可接受的载体、赋形剂、和/或稀释剂的药物组合物相比具有更大的稳定性；并且提供安非他酮诱导的癫痫发作的发病率降低或避免和/或其严重性的降低。在本发明的某些实施方案中，该安非他酮盐可处于其无水的、水合的形式、以及溶剂化的形式、处于药物前体形式、以及处于该安非他酮盐的逐个的旋光对映异构体，例如像(+)-安非他酮、以及(-)-安非他酮。在本发明中使用的适宜的安非他酮的药学上可接受的盐比盐酸安非他酮更加稳定，并且提供了与安非他酮的给药有关的癫痫发作的发病率的降低或避免。适宜的安非他酮的盐类还包括例如，药学上可接受的酸加成盐类。在某些实施方案中，该安非他酮的酸加成盐可通过将安非他酮与一种酸分开加到该片芯配制品而间接地获得。本发明的某些实施方案考虑了氢溴酸安非他酮的用途以制备治疗一种病症的药物，该病症可从安非他酮的给药中受益，其中所述药物与对应的包括盐酸安非他酮的药物相比具有更大的稳定性，并且提供了与安非他酮的给药有关的癫痫发作的发病率的降低或避免和/或其严重性的降低。如下文所讨论以及本领域内通常所已知，用于测定药物剂型(如片剂)的溶出特征的适当的溶出介质以及适当的条件在本领域内是熟知的，并且包含在美国药典及其欧洲或日本的对应物中，并且作为举例包括在USP1型装置中(转篮法)在900ml水中；0.1N的HCl；0.1NHCl+0.1％西曲溴铵中溶出；USP缓冲液pH1.5；醋酸盐缓冲液pH4.5；磷酸盐缓冲液pH6.5；或磷酸盐缓冲液pH7.4，在75RPM下在37+/-0.5摄氏度下。额外地，其他适当的溶出介质的实例包括USP-3介质以及USP-3溶出条件，例如SGFpH1.2；醋酸盐缓冲液pH4.5以及磷酸盐缓冲液pH6.8。本发明的某些实施方案考虑了氢溴酸安非他酮的用途以生产每日一次可供给药的片剂或其他剂型，这种片剂或其他剂型当每日一次给予需要它的受试者时如FDA指标所定义，与WELLBUTRINTM或ZYBANTM/WELLBUTRINTMSR片剂是生物等价的。特别是本发明的某些实施方案的Tmax、Cmax、或AUC曲线中的至少一个当被每日一次给予需要它的受试者时，处于WELLBUTRINTM以及ZYBANTM/WELLBUTRINTM的80％至125％之内。在某些实施方案中，这些配制品还没有任何显著的食物效应。本发明的某些实施方案提供了包含至少一种包衣(例如SMARTCOATTM包衣)的氢溴酸安非他酮剂型(例如片剂)，这种包衣在高的醇中(例如40％乙醇)抵抗剂量倾释，其中该剂型允许安非他酮诱导的癫痫发作的发病率的降低或避免和/或其严重性的降低。本发明的某些实施方案包括口服的以及非口服的包含氢溴酸安非他酮的药物。例如，本发明包括适宜口服的、局部的、可注射的、吸入、以及其他给药方式的组合物。本发明的某些实施方案包括延长释放的配制品、延迟释放的配制品、和/或增强吸收的配制品。在本发明的某些实施方案的一个更为特殊的实现方式中，一种安非他酮药物组合物包括(i)一个包括氢溴酸安非他酮的片芯、一种粘合剂、以及一种润滑剂；以及(ii)一个基本上围绕在所述片芯周围的控制释放的包衣；其中所述组合物提供了所述氢溴酸安非他酮的控制释放，以及安非他酮诱导的癫痫发作的发病率的降低或避免和/或其严重性的降低。此类组合物可任选地包括一种或多种额外的围绕在片芯周围的包衣和/或控制释放的包衣，如潮湿阻挡包衣、肠溶包衣、或影响该组合物的物理完整性和/或外观的包衣。该粘合剂可以是选自已知的药物粘合剂，如聚乙烯醇。该润滑剂还可以是选自已知的药物润滑剂，如山嵛酸甘油酯。该控制释放的包衣可包括不溶于水的聚合物、水溶性聚合物、并且可任选地包括增塑剂。该不溶于水的聚合物可以是选自一定范围的用于延长释放的药物组合物(如乙基纤维素)中的、水不溶性的聚合物，。该水溶性聚合物可以是选自多种用于延长释放的药物组合物(如聚乙烯吡咯烷酮)的水溶性聚合物。该增塑剂(若存在)可以是选自一定范围的已知的增塑剂，如聚乙二醇4000与癸二酸二丁酯的混合物。这些组合物的某些实施方案包括可供每日给药一次的组合物，这些组合物当每天一次给予至需要它的受试者时与WELLBUTRINTM或ZYBANTM/WELLBUTRINTMSR片剂是生物等价的。这些组合物可能或可能不显示食物效应。此外，这些组合物的某些实施方案可以在高浓度醇(例如按重量计40％的乙醇)存在下抵抗剂量倾释。在本发明的某些实施方案的另一个特殊的实现方式中，该安非他酮组合物包括(i)一个包括氢溴酸安非他酮的片芯、一种粘合剂、以及一种润滑剂；以及(ii)一种围绕在所述片芯周围的控制释放的包衣；其中所述控制释放的包衣包括一种中性酯共聚物(没有任何官能团)的水分散体、一种具有大于55℃的熔点的聚乙二醇、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述包衣包被在所述片芯上并且在至少等于或大于该聚乙二醇的熔点的温度下固化。该组合物提供了控制释放的所述氢溴酸安非他酮，以及安非他酮诱导的癫痫发作的发病率的降低或避免。可任选地，这种药物可以包括一种或多种额外的围绕在片芯周围的包衣和/或控制释放的包衣，如潮湿阻挡包衣、肠溶包衣、在特定的介质(如醇)中阻止剂量倾释的包衣、和/或影响该药物的物理稳定性或完整性和/或其物理外观的包衣。在本发明的某些实施方案的一个特殊的实现方式中，该安非他酮组合物包括多颗粒。本发明的某些实施方案包括控制释放的骨架片配制品。本发明的某些实施方案包括一个安非他酮组合物，该组合物包括一种第二药物。可以将该第二药物(例如其他抗抑郁药剂、SSRI、抗忧虑药剂、非典型的抗精神病药物、与5-羟色胺神经传递相互作用的药物、与去甲肾上腺素神经传递相互作用的药物、与多巴胺神经传递相互作用的药物)与该主题安非他酮氢溴酸盐联合进行给药。该第二药物可以在安非他酮疗效上引出协同的益处连同非协同的药物组合。该第二药物的非限制性的实例包括西酞普兰、依他普仑、文拉法辛、喹硫平(quetiapene)、丁螺环酮、以及它们的混合物。根据本发明的某些实施方案的一个方面，在此提供了一个控制释放的组合物，该组合物包括(i)一个包括有效量的氢溴酸安非他酮的片芯、一种粘合剂、一种润滑剂；以及(ii)一个包围在所述片芯周围的控制释放的包衣；以及可任选地(iii)一个包围在所述控制释放的包衣或片芯的潮湿阻挡；并且；其中该组合物显示出一条溶出曲线，使得在2小时之后该氢溴酸安非他酮含量的从大约超过0％至大约20％，包括其间所有的值以及子范围(subrange)；优选地从大约2％至大约18％、更优选地从大约4％至大约8％、或大约5％被释放；在4小时之后该氢溴酸安非他酮含量的从大约15％至大约45％，包括其间的所有的值以及子范围；优选地从大约21％至大约37％、更优选地从大约28％至大约34％、或大约32％被释放；在8小时之后该氢溴酸安非他酮含量的从大约40％至大约90％(包括其间所有的值以及子范围)、优选地从大约60％至大约85％；更优选地从大约68％至大约74％；或大约74％被释放，并且在16小时之后该氢溴酸安非他酮含量的从大约80％至大约100％(包括其间所有的值以及子范围)，优选地至少大约93％；更优选地至少大约96％；仍然更优选地至少大约99％被释放，如在USP中所发现在使用具有一种溶出介质的USP装置设计时(例如USP1型装置，在75rpm下、900ml、0.1NHCl，在37℃±0.5℃下)；并且其中当将以下各种物质在加速储存的条件下储存时(例如在大约40摄氏度以及大约75％的相对湿度下储存3个月或6个月)，该氢溴酸安非他酮组合物与包括该等摩尔量的盐酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的的组合物相比是更为稳定的，并且提供了安非他酮诱导的癫痫发作的发病率的降低或避免和/或其严重性的降低。在某些实施方案中，该组合物显示出一条溶出曲线，使得在2小时之后该氢溴酸安非他酮的不超过约0％至大约40％(包括其间的所有的值以及子范围)被释放，在4小时之后该氢溴酸安非他酮的从大约40％至大约75％(包括其间的所有的值以及子范围)被释放，在8小时之后该氢溴酸安非他酮的至少大约75％至大约99％(包括其间所有的值以及子范围)被释放，并且在16小时之后该氢溴酸安非他酮的至少大约85％至大约100％(包括其间所有的值以及子范围)被释放，如在USP中所发现使用具有的一种溶出介质的USP装置设计时(例如USP1型装置，在75rpm下、900ml、0.1N的HCl，在37℃±0.5℃下)。本发明的某些实施方案包括一个安非他酮组合物，该组合物包括从大约50mg至大约1000mg的氢溴酸安非他酮，包括75mg、100mg、125mg、150mg、174mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、348mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、510mg、520mg、522mg、525mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、575mg、580mg、590mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg，以及其间的所有的值以及范围。例如，某些实施方案包括一个组合物，该组合物包括每单位剂量174mg、348mg或522mg的氢溴酸安非他酮。根据本发明的某些实施方案的一个方面，在此提供了一种增强吸收的片剂，该片剂包括(i)一个包括有效量的氢溴酸安非他酮的片芯、一种粘合剂、一种润滑剂；以及(ii)一个包围在所述片芯周围的控制释放的包衣；并且其中该增强吸收的片剂显示出一条溶出曲线，使得在2小时之后该氢溴酸安非他酮含量的从大约0％至大约25％，优选地从大约10％至大约20％(包括其间所有的值以及子范围)被释放；在4小时之后该氢溴酸安非他酮含量的从大约25％至大约55％、优选地从大约30％至大约50％(包括其间所有的值以及子范围)被释放；在8小时之后该氢溴酸安非他酮含量的从大约60％至大约99％、优选地从大约70％至大约90％(包括其间所有的值以及子范围)被释放、并且在16小时之后该氢溴酸安非他酮含量的从大约70％至大约100％、优选地超过大约80％(包括其间所有的值以及子范围)被释放，如在USP中所发现使用具有一种溶出介质的USP装置设计时(例如USP1型装置、在75rpm下、900ml、0.1N的HCl，在37℃±0.5℃下)；并且其中当将以下各种物质在加速储存的条件下储存时(例如在大约40摄氏度以及大约75％的相对湿度下储存3个月或6个月)，该吸收增强的氢溴酸安非他酮片剂与包括该等摩尔量的盐酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的组合物相比是更加稳定的，并且提供了安非他酮诱导的癫痫发作的发病率的降低或避免和/或其严重性的降低。在某些实施方案中，该氢溴酸安非他酮组合物可以包括一条溶出曲线，使得在2小时之后氢溴酸安非他酮的从超过大约0％至大约40％(包括其间的所有的值以及子范围)从那里释放；在4小时之后氢溴酸安非他酮的从大约40％至大约75％(包括其间所有的值以及子范围)从那里释放；在8小时之后氢溴酸安非他酮的从大约75％至大约99％(包括其间所有的值以及子范围)从那里释放，并且在16小时之后氢溴酸安非他酮的从大约85％至大约100％(包括其间所有的值以及子范围)从那里释放，如在USP中所发现使用具有一种溶出介质的USP装置设计时(例如USP1型装置，在75rpm下、900ml、0.1N的HCl，在37℃±0.5℃下)。如下文所讨论，根据本发明的某些实施方案、来自控制释放配制品或延长释放配制品的安非他酮的体外溶出可通过药学领域的普通技术人员所熟知的方法进行确定。适宜的方法包括在美国药典(USP)连同USP的欧洲和日本的对应物之中，并且在下文中进行例证。作为举例，这包括在以下条件下影响溶出在USP1装置中(转篮法)、在900mL水中、0.1N的HCl、0.1N的HCl+0.1％西曲溴铵、USP缓冲液pH1.5、醋酸盐缓冲液pH6.5或磷酸盐缓冲液pH7.4、在75RPM下、在37摄氏度+/-0.5摄氏度下，或通过使用一种USP3溶出介质(如具有pH1.2的SGF；具有pH4.5的醋酸盐缓冲液或具有pH6.8的磷酸盐缓冲液)影响溶出。氢溴酸安非他酮的稳定的组合物(例如当与包含盐酸安非他酮的其他方面相似的组合物相比较时，具有增强稳定性的氢溴酸安非他酮的组合物)是已知的，例如来自美国专利号7,241,805，其内容通过引用结合在此。附图简要说明图1是一个流程图，显示了对于安非他酮HBrXL片剂研制的整个过程。图2是一个流程图，表明安非他酮HBrXL和EA片剂的造粒过程。图3是一个流程图，显示了安非他酮HBrXL的整个压片过程。图4是一个流程图，显示安非他酮HBrXL的整个包衣过程。图5是4kp、6kp至7kp、以及9kp至10kp片剂的溶出曲线，在批号BUP-HBr-XL-009-5的研究中比较了硬度对溶出的效应。图6是348mg安非他酮HBr片芯的溶出曲线，在批号BUP-HBr-XL-009-5的研究中使用9mm工具(tooling)对该片芯进行压制。图7是348mg安非他酮HBr片芯的溶出曲线，在批号BUP-HBr-XL-009-5的研究中使用10mm工具对该片芯进行压制。图8是在批号BUP-HBr-XL-009-5的研究中这些9mm和10mm直径的348mg安非他酮HBr片芯的溶出曲线比较。图9是在批号BUP-HBr-XL-021-5的研究中该174mg的溶出曲线。图10是BUP-HBr-XL-348mg-013-5的溶出曲线(28mg、30mg、32mg、以及34mg重量增加)。图11是BUP-HBr-XL-348mg-013-5的溶出曲线(5mg、6mg、以及7mg重量增加)。图12是BUP-HBr-XL-348mg-018-5的溶出曲线(26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加)。图13是BUP-HBr-XL-348mg-018-5的溶出曲线(7mg重量增加)。图14是BUP-HBr-XL-174mg-022-5的溶出曲线(22mg、24mg、28mg、以及30mg重量增加)。图15是BUP-HBr-XL-174mg-022-5的溶出曲线(5mg、6mg、以及7mg重量增加)。图16是BUP-HBr-XL-348mg-023-5的溶出曲线(26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加)。图17是BUP-HBr-XL-348mg-025-5的溶出曲线(26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加)。图18是BUP-HBr-XL-348mg-025-5的溶出曲线(5mg、6mg、以及7mg重量增加)。图19是BUP-HBr-XL-348mg-026-5的溶出曲线(26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加)。图20是BUP-HBr-XL-174mg-027-5的溶出曲线(22mg、24mg、以及26mg重量增加)。图21是BUP-HBr-XL-174mg-027-5的溶出曲线(4mg、5mg、6mg、以及7mg重量增加)。图22在30mg/kg剂量测试的预先给药期过程中海马的癫痫发作活动。＜0}图23在60mg/kg剂量测试的预先给药期过程中海马的癫痫发作活动。图24A和B在100mg/kg剂量的盐酸安非他酮测试的预先给药期过程中海马的癫痫发作活动。图25A和B在100mg/kg剂量的氢溴酸安非他酮测试的预先给药期过程中在海马的癫痫发作活动。图26显示在给予了氢溴酸安非他酮或盐酸安非他酮的大鼠中惊厥(严重、中度、或轻度)的相对log数。图27至32显示了安非他酮HBrXL片剂在不同介质中的相对溶出曲线。图33研究B06-756PK-10121(3230)的平均血浆安非他酮浓度-时间曲线图。图34研究B06-756PK-10121(3230)的平均血浆羟基安非他酮浓度-时间曲线图。图35研究B06-756PK-10121(3230)的平均血浆安非他酮氨基苏糖醇(BupropionThreoaminoAlcohol)浓度-时间曲线图。图36研究B06-756PK-10121(3230)的平均血浆安非他酮氨基赤醇(BupropionErythroaminoAlcohol)浓度-时间曲线图。图37研究B06-756PK-10121(3230)的平均血浆药理活性加权的复合物(PharmacologicalActivityWeightedComposite)(PAWC)-时间曲线图。图38研究B06-755PK-10121(3228)的平均血浆安非他酮浓度-时间曲线图。图39研究B06-755PK-10121(3228)的平均血浆安非他酮浓度-时间曲线图-仅仅放大显示从0至36小时的数据点。图40研究B06-755PK-10121(3228)的平均血浆羟基安非他酮浓度-时间曲线图。图41研究B06-755PK-10121(3228)的平均血浆安非他酮氨基苏糖醇浓度-时间曲线图。图42研究B06-755PK-10121(3228)的平均血浆安非他酮氨基赤醇浓度-时间曲线图。图43研究B06-755PK-10121(3228)的平均血浆药理活性加权的复合物(PAWC)-时间曲线图。图44研究B06-754PK-10121(3229)的平均血浆安非他酮浓度-时间曲线图。图45研究B06-754PK-10121(3229)的平均血浆安非他酮浓度-时间曲线图-仅仅放大显示从0至36小时的数据点。图46研究B06-754PK-10121(3229)的平均血浆羟基安非他酮浓度-时间曲线图。图47研究B06-754PK-10121(3229)的平均血浆安非他酮氨基苏糖醇浓度-时间曲线图。图48研究B06-754PK-10121(3229)的平均血浆安非他酮氨基赤醇浓度-时间曲线图。图49研究B06-754PK-10121(3229)的平均血浆药理活性加权的复合物(PAWC)-时间曲线图。图50研究B06-802PK-10121(AA40055)的平均血浆安非他酮浓度-时间曲线图。图51研究B06-802PK-10121(AA40055)的平均血浆羟基安非他酮浓度-时间曲线图。图52研究B06-802PK-10121(AA40055)的平均血浆安非他酮氨基苏糖醇浓度-时间曲线图。图53平均血浆安非他酮氨基赤醇浓度-时间曲线图。图54平均血浆药理活性加权的复合物(PAWC)-时间曲线图。定义提供了下列定义以便更确切地说明本发明。否则所有术语将根据它们的普通的意思，如通过本领域(即药学的药物配制品)的普通技术人员所解释的。如在此所使用的术语“癫痫发作”是指一个暂时异常的大脑的电生理现象(例如无意识的电活动)，产生神经元电活动的异常同步化作用，这种电活动可以产生多种表现，这些表现的非限制性实例包括紧张性或阵挛性运动、惊厥、凝视、咬舌癖、排尿、意识丧失、精神状态的改变、精神病的症状如似曾相识(déjàvu)或识旧如新(jamaisvu)、以及它们的组合。癫痫发作类型的非限制性实例包括(i)部分癫痫发作(例如局灶性癫痫发作)，如简单的部分癫痫发作、复杂的部分癫痫发作(例如颞叶或精神运动性发作)、以及涉及继发性全身性癫痫发作的部分癫痫发作；(ii)全身性癫痫发作，如失神发作(例如癫痫小发作)、肌阵挛性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、紧张性-阵挛性癫痫发作(例如1癫痫大发作)、以及无张力性癫痫发作；以及(iii)未分类的癫痫发作。如在此所使用的术语“安非他酮诱导的癫痫发作”或“与安非他酮的给药有关的癫痫发作”可互换进行使用，并且是指安非他酮或安非他酮与一种或多种其他药物的混合物的给药所引起的癫痫发作。如在此所使用的术语“安非他酮诱导的癫痫发作的发病率”当涉及安非他酮给药时，被定义为是指安非他酮诱导的癫痫发作的数目，如通过惊厥或癫痫发作的其他运动特征的行为观测所确定；和/或如使用皮层包埋的表面电极和/或经海马植入的深电极通过对癫痫发作的大脑特点中的电活动进行脑电图(“EEG”)观察而确定。如在此所使用的术语“降低安非他酮诱导的癫痫发作的发病率”当涉及安非他酮给药时，被定义为是指在暴露于相同条件以及在相同的时间周期之后，氢溴酸安非他酮或包含氢溴酸安非他酮的组合物的给药当与一个等摩尔量的盐酸安非他酮或包含一个等摩尔量的盐酸安非他酮的、在其他方面完全相同的组合物的给药相比较时，产生更小的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率。如在此所使用的术语“与安非他酮有关的副作用”或“安非他酮的副作用”可互换进行使用，并且是指由安非他酮或安非他酮与一种或多种其他药物的混合物的给药所引起的不良药物反应，这些不良药物反应的非限制性实例包括癫痫发作、恶心、呕吐、兴奋、激动、视觉模糊或视觉不清楚、不安、位置性震颤、伴有药物滥用潜在性的幻觉/精神错乱状态、焦虑、失眠、头痛和/或偏头痛、口干燥、便秘、震颤、睡眠障碍、皮肤病学的问题(例如疹)、神经精神病学的征象以及症状(例如，妄想和偏执狂)、体重增加、以及它们的组合。如在此所使用的术语“抑郁”涉及任何一种神经系统紊乱和/或精神病症。“抑郁”的非限制性实例包括严重的抑郁症、双相抑郁性心境障碍、调节心境障碍、以及产后心境障碍。如在此所使用的术语“病症”当涉及安非他酮的给药时，是指可以用安非他酮进行治疗的病症、疾病或紊乱。这种病症、疾病或紊乱的非限制性实例包括抑郁、季节性情感障碍、焦虑症、泛化性焦虑症、社交焦虑症、强迫性障碍、创伤性精神紧张性精神障碍(PTSD)、惊恐性障碍、要求一个兴奋剂效应的紊乱、注意力缺陷/活动过强障碍(ADHD)、发作性睡病、睡眠过度、药物滥用障碍、兴奋剂依赖、大麻依赖、尼古丁依赖、肥胖症、女性和男性的性机能障碍(例如早泄)、经前期综合征、经前期焦虑障碍、神经病性的疼痛、纤维肌痛、糖尿病性神经病变、病毒感染、睡眠呼吸暂停、睡眠障碍、偏头痛、帕金森病、多动腿综合症、以及它们的组合。如在此所使用的术语“治疗作用”、“进行治疗”、或“治疗”当涉及一种病症时，并且如本领域内所了解，被定义为是指一个用于获得有益的或所希望的结果(包括临床结果)的方法。“治疗”还可以指当与若不接受治疗的受试者的预期存活率相比较时，延长了受试者的存活率。术语“处于风险”、“处于风险的患者”、以及“处于安非他酮诱导癫痫发作的风险的受试者”涉及以下那些受试者，已知那些受试者与在相同或者相似条件下没有显示出癫痫发作的受试者和/或基于受试者健康、其他药物和/或治疗的临床评价预计具有更大的患有安非他酮诱导的癫痫发作的倾向的受试者相比，通过现有疾病、先前医学疾病、癫痫发作的既往史、先前的暴露、测试、剂量或盐酸安非他酮的其他给药具有更大的患有安非他酮诱导的癫痫发作的倾向。如在此所使用的术语“减轻”当涉及一种病症时，是指病症或疾病的程度和/或不希望的临床表现当与未治疗该病症相比较时是减轻的和/或进展的时程是缓慢的或延长的。如在此所使用的术语“有效量”或“药学上有效的量”可互换进行使用，并且被定义为是当被给予至患者时足以引起一种相当可观的生物反应的活性药物(例如氢溴酸安非他酮)或其多晶型物或对映异构体的量或数量。应当理解的是，精确的治疗剂量将取决于患者的年龄和病症以及有待治疗的病症的本质、以及将由值班内科医师的最后考虑。如在此所使用的术语“增强的稳定性”、“更大的稳定性”、“增加的稳定性”、或“更为稳定”当涉及氢溴酸安非他酮时可以在本申请中互换进行使用，并且被定义为是指在暴露于相似或相同条件下时，该氢溴酸安非他酮或包含氢溴酸安非他酮的组合物与一个等摩尔量的盐酸安非他酮或包含一个等摩尔量的盐酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的组合物相比显示出更少的降解，如通过安非他酮降解的至少一个降解产物特征的更小的形成所测定。一些病症的非限制性实例是那些例如在美国专利号7,241,805中所说明的病症。如在此所使用的术语“较少的降解”当涉及氢溴酸安非他酮或包含氢溴酸安非他酮的组合物时，被定义为是指在暴露于相似或相同条件下时，相对于一个等摩尔量的盐酸安非他酮或包含一个等摩尔量的盐酸安非他酮的其他方面相似的或完全相同的组合物，安非他酮降解的至少一种安非他酮降解杂质特征的量、和/或效能保留中的任何可测量的差异中的任何可测量的减少。如在此所使用的术语“降解产物”、“安非他酮降解产物”、“安非他酮降解杂质”或“杂质”当涉及安非他酮的降解时可互换进行使用，并且被定义为包括列在USP第26版第281页上所列的那些内容以及任何其他的降解产物(在测定过程中这些降解产物可表现为色谱图上的峰，这些峰是安非他酮降解的特征)。如在此所使用的术语“溶出曲线”或“释放曲线”可在本申请中互换进行使用，并且被定义为是指根据在美国药典(“USP”)中所发现的指示而实施的质量控制测试，即如在USP中所发现使用具有一种溶出介质的USP装置。体外溶出测试测量了该活性药物在水性溶出介质中的溶出速率和程度。药物从本发明的改良释放剂型中的溶出速率或体外释放速率可以使用多种USP装置设计和溶出介质之一来测量；它们的非限制性实例包括USP1型装置设计或USP2型装置设计，具有选自以下的溶出介质水；0.1N的HCl；0.1N的HCl，具有添加的氯化钠(例如15.7gNaCl/升)；0.1N的HCl，具有添加的0.1％西曲溴铵；USP缓冲液pH1.5；醋酸盐缓冲液pH4.5；磷酸盐缓冲液pH6.5；磷酸盐缓冲液pH6.8；以及磷酸盐缓冲液pH7.4。如在此所使用的术语“剂量倾释”考虑到“醇诱导的剂量倾释”被定义为是指至少一个药物从改良释放剂型中的未预期的过早释放(体外)。如在此所使用的术语“过早释放”被定义为是指至少一个药物在包含醇的溶出介质(例如包含从大约5％至大约40％乙醇的溶出介质)中从改良释放剂型中释放，其中该释放速率与一种或多种相同的药物在不包含醇的其他方面相同的溶出介质中(例如包含大约100％0.1NHCl的溶出介质)从相同的改良释放剂型中的释放速率相比是更快的。如在此所使用的术语“抵抗醇的”、“抵抗乙醇的”、“抵抗剂量倾释的”、“抵抗醇诱导的剂量倾释”、以及“抵抗剂量倾释”可互换进行使用，并且被定义为是指在醇存在下(例如从大约5％至大约40％的乙醇)改良释放(体外)至少一个药物的剂型的能力，使得不存在至少一个药物从该改良释放剂型中过早释放。例如在某些实施方案中，至少一种药物在包含醇的溶出介质中(例如包含从大约5％至大约40％乙醇的溶出介质)从改性释放剂型中的释放速率比一种或多种相同的药物在不包含醇的溶出介质中(例如包含大约100％0.1NHCl的溶出介质)从相同的改良释放剂型中的释放速率更慢。如在此所使用的术语“其他药物”或“第二药物”是指除安非他酮以外的一种药物，包括但不限于抗抑郁药剂、其他神经精神药物、非典型性精神病药物、影响中枢或外周5-羟色胺神经传递的药物、影响中枢去甲肾上腺素神经传递的药物、影响中枢多巴胺神经传递的药物、血管舒张剂、抗焦虑药剂、食欲调节剂(appetitemodulator)、睡眠调节药物、SSRI、抗病毒药剂、镇痛药剂、抗偏头痛药剂、消炎药(甾体类和非甾体类)5-羟色胺受体激动剂，并且更具体地可以包括西酞普兰、依他普仑、文拉法辛、氯氮平、美哌隆、安哌齐特、伊潘立酮、利培酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮、阿立哌唑、瑞波西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、加巴喷丁、丙戊酸、阿米替林、洛非帕明、氟伏沙明、丙米嗪、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、SAM-E、丁螺环酮、它们的组合、以及它们的药学上可接受的盐(例如，盐酸盐、氢溴化物盐、氢碘化物盐以及糖精盐(saccharinatesalt)，连同无水的、水合的、以及溶剂化物的形式、多晶型物、药物前体、以及另一种药物的逐个的旋光对映异构体。如在此所使用的术语“剂型”被定义为是指一种药物制剂或系统，其中包括了至少一种活性药物的剂量。例如，剂型可以包括至少一个改良释放剂型、至少一个渗透剂型、至少一个侵蚀改良释放剂型、至少一个溶出改良释放剂型、至少一个扩散改良释放剂型、至少一个改良释放的骨架片芯(matrixcore)、至少一个改良释放的、包被着至少一个改良释放包衣的骨架片芯、至少一个肠溶包衣剂型、由至少一个渗透子包衣(subcoat)所包围的至少一个剂型、胶囊、小片剂、胶囊形片剂、无包衣的微粒、包被着至少一个改良释放包衣的微粒、或它们的任何一种组合。如在此所使用的术语“药物”涉及口服和非口服的剂型，包括但不限于所有的改良释放剂型、渗透控制释放系统、侵蚀控制释放系统、溶出控制释放系统、扩散控制释放系统、骨架片、肠溶包衣片、单褒义和双包衣的片剂(包括如在此所描述的延长释放和增强吸收的片剂)、胶囊、小片剂、胶囊形片剂、经包衣的珠子、颗粒、球形剂、小丸、微粒、悬浮液、局部使用的药物(topical)如经皮肤和经粘膜的组合物和递送系统(包含或不包含骨架)、可注射的药物、以及可吸入的组合物。如在此所使用的术语“改良释放剂型”(例如由美国药典(“USP”))被定义成以下剂型，对这些剂型的药物释放的时间过程和/或定位的特征进行选择以完成通过常规的立即释放剂型所未提供的治疗或方便的目的。活性药物从改良释放剂型中的释放速率是由该剂型的特征和/或与生理或环境条件相结合而控制的，而不是单独由生理或环境条件控制的。某些实施方案的改良释放剂型可以与常规的立即释放剂型进行对比，由于药物迅速吸收进入身体(即体内，相对于该药物的治疗指数；即产生并维持所希望的药理学反应所需要的最大药物浓度的比率)，常规的立即释放剂型典型地产生大的最大/最小血浆药物浓度(Cmax/Cmin)。在常规的立即释放剂型中，药物成分在短时间内被释放进入胃肠道，并且在给药之后不久血浆药物水平达到峰值。常规的立即释放剂型的设计通常基于达到最快可能的药物释放的速率并且因此被吸收，经常处于产生不希望的与剂量相关的副作用的风险。另一方面，本发明的某些实施方案的改良释放剂型通过降低最大/最小血浆药物浓度的比率(Cmax/Cmin)改进了活性药物的治疗值，同时将药物血浆水平维持在治疗窗之内。某些实施方案的改良释放剂型试图递送治疗有效量的氢溴酸安非他酮以及具有至少一个其他的药物的氢溴酸安非他酮的混合物作为每天一次的剂量，这样血浆中处于稳定状态的Cmax/Cmin比率小于治疗指数，并且试图将药物水平维持在恒定的有效水平以在一段时间内(例如24小时期间)提供治疗益处。所以，本发明的某些实施方案的改良释放剂型在整个治疗期间避免了常规的或立即释放的剂型中通常看到的大的峰谷波动并能提供基本上平滑的血浆浓度曲线。可以将改良释放剂型设计成提供安非他酮盐的血浆浓度的快速增加，该血浆浓度在安非他酮盐的治疗范围之内保持基本上恒定达一段时间(例如24小时期间)。可替代地，可以将改良释放剂型设计成提供该药物的血浆浓度的快速增加，该血浆浓度尽管可以不保持恒定，但却以一定的速率下降，使得血浆浓度保持在治疗的范围之内达一段时间(例如24小时期间)。可以将本发明的某些实施方案的改良释放剂型构建成为药物递送领域内的普通技术人员已知的并且在所现有技术中说明的多种形式。USP认为术语控制释放、延长时间释放(prolongedrelease)、以及持续释放是可互换的。因此，术语“改良释放”、“控制释放”、“受控释放的”、“速率受到控制的释放”、“延长释放”、“延长时间释放”、以及“持续释放”可在此互换进行使用。对于在此进行的讨论，术语“改良释放”的定义涵盖了针对术语“延长释放”、“增强吸收”、“控制释放”、“持续释放”、以及“延迟释放”的定义的范围。如在此所使用的“控制释放剂型”、“受控释放剂型”、“速率受到控制的剂型”、或表现出氢溴酸安非他酮或氢溴酸安非他酮与一个第二药物的混合物的“控制释放”的剂型在本申请中可互换进行使用，并且被定义为是指在体内以每单位时间内受控的方式释放氢溴酸安非他酮的剂型。例如，可以每日给予控制释放剂型一次，并且以受控速率释放该氢溴酸安非他酮，并且在24小时期间内提供随时间仍然控制在安非他酮的治疗范围之内药物的血浆浓度。该氢溴酸安非他酮从控制释放剂型中的释放速率是通过该剂型的特征和/或与生理或环境条件相结合而控制的，而不是单独由生理或环境条件所控制。可以将本发明的某些实施方案的控制释放剂型与立即释放剂型进行对比，由于药物迅速吸收进入身体(即体内，相对于药物的治疗指数，即产生并且维持所希望的药理学反应所需要的最大药物浓度的比率)，该立即释放剂型典型地产生大的最大/最小血浆药物浓度(Cmax/Cmin)。在立即释放剂型中，该药物成分在短时间内被释放进入胃肠道，并且在给药之后不久血浆药物水平达到峰值。该立即释放剂型的设计通常基于达到最快可能的药物释放速率，并且因此被吸收，经常处于产生不希望的与剂量相关的副作用的风险。另一方面，本发明的某些实施方案的控制释放剂型通过降低最大/最小血浆药物浓度的比率(Cmax/Cmin)改进了活性药物的治疗值，同时将药物血浆水平维持在该治疗窗之内。本发明的某些实施方案的控制释放剂型试图递送治疗有效量的氢溴酸安非他酮和/或氢溴酸安非他酮与至少一个其他药物的混合物作为一个剂量每天给药至少一次，这样血浆中稳定状态的Cmax/Cmin比率小于该治疗指数，并且将药物水平维持在恒定的有效水平以在一段时间内提供治疗益处(例如24小时期间)。所以，本发明的某些实施方案的控制释放剂型在整个治疗期避免了立即释放剂型通常看到的大的峰谷波动，并且提供基本上平滑的血浆浓度曲线。可以将本发明的某些实施方案的控制释放剂型构建成为药物递送领域中普通的技术人员已知的，并且在现有技术中所说明的多种形式，例如像渗透剂型、多颗粒剂型、以及胃滞留剂型。如在此所使用的“持续释放剂型”或表现出氢溴酸安非他酮或氢溴酸安非他酮与一个第二药物的混合物的“持续释放”的剂型被定义为是指每日给药至少一次的剂型，这些剂型提供了氢溴酸安非他酮的释放，该释放足以在给药之后不久提供治疗剂量，以及接着在一段时间内逐渐的释放，使得该持续释放剂型在一段时间内(例如12小时或24小时期间)提供治疗的益处。如在所此使用的“延长释放剂型”或表现出氢溴酸安非他酮或氢溴酸安非他酮与一个第二药物的混合物的“延长释放”的剂型被定义为是指将该氢溴酸安非他酮缓慢释放的每天给药至少一次的剂型，这样该氢溴酸安非他酮的血浆浓度维持在治疗水平上达到一个延长的时间段，使得在一段时间内(例如24小时期间)该延长释放剂型提供了治疗益处。如在此所使用的“延迟释放剂型”或表现出氢溴酸安非他酮或氢溴酸安非他酮与一个第二药物的混合物的“延迟释放”的剂型被定义为是指每天给药至少一次的剂型，这些剂型没有在给药后立即有效地释放药物而是在更迟的时间有效地释放药物。延迟释放剂型在药物吸收开始之前提供了一段时间延迟。这个时间延迟是指“滞后时间”并且不应与代表潜伏期的“起始时间”相混淆，起始时间是指药物达到最小有效浓度所要求的时间。如在此所使用的“增强吸收剂型”或表现出有活性药物的“增强吸收”的剂型被定义为是指以下剂型，这些剂型当暴露于类似的病症时，与具有相同或更高的量的安非他酮基底物的其他剂型相比较，显示出该安非他酮基底物(bupropionbase)的更高释放和/或更多吸收的剂量。当与其他剂型相比较时，在该增强吸收剂型中用更少的安非他酮基底物可以达到相同的治疗效果。如在此所使用的术语“微粒”涉及一个处于离散微粒形式的药物配制品，并且与以下术语是可互换的“微球”、“球状颗粒”、“微胶囊”、“颗粒”、“多颗粒”、“粒料”、“球状体”、“珠子”以及“小丸”。如在此所使用的术语“片剂”涉及一种单一剂型，即给予受试者的包含活性药剂的单一实体。术语“片剂”还包括可以是一种或多种“微片剂”的组合的片剂。如在此所使用的术语“控制释放的骨架”被定义为是指一个剂型，其中该氢溴酸安非他酮或氢溴酸安非他酮与一个第二药物的混合物被分散在一个骨架之内，该骨架可以是不溶的、可溶的、或者它们的组合。不溶类型的控制释放骨架剂型也可被称为“不溶性聚合物骨架”、“可膨胀性骨架”、或“脂质骨架”，取决于组成该骨架的成分。可溶类型的控制释放骨架剂型也可被称为“亲水胶体骨架”、“可侵蚀性骨架”、或“储库系统”。本发明的控制释放骨架剂型是指包括一种不溶性骨架、一种可溶性骨架、或不溶性和可溶性骨架的组合的剂型，其中该释放的速率与未包衣的非骨架的常规的或立即释放的剂型或者未包衣的“正常释放骨架”剂型的释放速率相比更慢。控制释放的骨架剂型可以用“受控释放的包衣”进行包被，以便进一步减慢该安非他酮盐从控制释放骨架剂型中的释放。此类经包被的控制释放骨架剂型可表现出活性药物的“改良释放”、“控制释放”、“持续释放”、“延长释放”、“延长时间释放”、“延迟释放”、或它们的组合。如在此所使用的术语“正常释放骨架”被定义为是指以下剂型，在这些剂型中氢溴酸安非他酮或氢溴酸安非他酮与一个第二药物的混合物被分散在一个骨架中，其中该骨架可以是不溶的、可溶的、或它们的组合，但对该骨架进行构建，使得活性药物的释放模拟了包含该药物的未包衣、非骨架的常规的或立即释放剂型的释放速率。与“控制释放的包衣”相结合，可以减慢或改良从正常释放骨架剂型中的释放速率。如在此所使用的术语“渗透剂型”、“渗透递送装置”、“改良释放的渗透剂型”或“控制释放的渗透剂型”在本申请中可互换进行使用，并且被定义为是指以下剂型，这些剂型分配了该氢溴酸安非他酮或氢溴酸安非他酮与一个第二药物的混合物，全部或部分由于处于该剂型的渗透剂的存在驱动溶剂(例如水、溶出介质、胃液、肠液、或它们的混合物)进入该剂型的片芯，它随后促进药物从该片芯中的释放。如在此所使用的术语“渗透剂”、“渗透性物质(osmagent)”、“渗透有效的溶质”、“渗透增强剂”、“在渗透方面有效的化合物”、“渗透性溶质”、“渗透聚合物(osmopolymer)”、以及“渗透性液体吸收剂(imbibingagent)”可互换进行使用，并且被定义为以下任何一种材料，该材料在一种进入该组合物的溶剂(例如水)中是可溶的(即可以是部分或全部溶解的)或可膨胀的，并且该材料表现出一种穿过该选择性渗透膜(例如控制释放的包衣)的渗透压梯度，由此增加了该渗透剂型内部的静水压。如在此所使用的“控制释放的包衣”、“受控释放的包衣”、“改良释放的包衣”以及“速度受到控制的包衣”在这项申请中可互换进行使用，并且被定义为是指一个功能性包衣，该包衣包括至少一个改良释放的聚合体。改良释放的聚合体的非限制性实例包括pH独立的聚合物、pH依赖的聚合物(例如像肠溶型或逆肠溶型(reverseenterictypes)、可溶性聚合物、不溶性聚合物、脂质、脂类物质、以及它们的组合。当被涂覆到一种剂型上时，该控制释放的包衣可以改良(例如减慢)活性药物的释放速率。例如，可以对该控制释放的包衣进行设计，使得当该包衣被涂覆到一种剂型上时，该剂型与控制释放的包衣相结合，表现出一种“改良释放”、“控制释放”、“持续释放”、“延长释放”和/或“延迟释放”特征。它们的组合是可允许的。该控制释放的包衣可以任选地包括额外的可以改变该控制释放包衣的功能的材料。术语“改良释放”与术语“控制释放”、“受控释放”以及“速率控制”是可互换的。术语“包衣”与术语“包衣层”是可互换的。如在此所使用的术语“潮湿阻挡”以及“潮湿阻挡包衣”可互换进行使用，并且被定义为是指一个阻碍或延缓水分吸收的包衣。已知安非他酮盐是吸湿性的，并且这样容易在高湿度条件下随时间而分解。其他的活性药物也可容易在高湿度条件下随时间而分解。涂覆在该控制释放包衣上的潮湿阻挡的组分的比例以及该潮湿阻挡的量是使得该潮湿阻挡不落在USP的定义以及肠溶包衣的要求之内。适宜地，该潮湿阻挡是由一种肠溶性和/或丙烯酸类聚合物(适宜地是一种丙烯酸类聚合物)、可任选的一种增塑剂、以及一种渗透增强剂组成的。该渗透增强剂是一种亲水性物质，该亲水性物质允许水进入而不引起包衣的物理破裂。该潮湿阻挡可额外地包含其他常规的惰性赋形剂，该惰性赋形剂可以改进在此说明的延长释放配制品的加工。如在此所使用的术语“肠溶包衣”被定义为是指涂覆在一种剂型上的包衣或阻挡，这种包衣或屏障层可以控制这种或这些活性药物在消化系统中被吸收的部位。例如，肠溶包衣可用于(i)保护药物免受胃的酶或低pH环境的破坏性作用；(ii)防止与由药物对胃粘膜的刺激有关的恶心或出血；和/或(iii)在肠中递送处于未稀释形式的药物。基于这些标准，在某些实施方案中，该肠溶包衣剂型可被认为是一类延迟释放剂型。它们不同于持续释放剂型，因为具有持续释放剂型，药物的释放在一段时间内延长以维持治疗性血液水平并降低由快速释放所引起的副作用的发病率；而具有肠溶包衣层，主要的目标是限定药物释放至预先确定的胃肠道的区域。肠溶包衣层通过存在一个表面而起效，该表面在酸性pH下是基本上稳定的，但是在较高的pH下破裂以允许药物在肠中释放。如在此所使用的术语“肠溶聚合物”被定义为是指一个聚合性物质，当被用于肠溶包衣配制品时，该聚合性物质在表现出小于约5的pH的酸性条件下是基本上不溶性的和/或基本上稳定的，并且该聚合性物质在表现出大约5或更高的pH的条件下是基本上可溶的或能够分解的。此类肠溶聚合物的非限制性实例包括羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁二酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟基甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯邻苯二甲酸盐、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸盐、乙酸乙烯酯/马来酸酐的共聚物、乙烯基丁醚/马来酸酐的共聚物、苯乙烯/马来酸单酯的共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸的共聚物、苯乙烯/丙烯酸的共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯的共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的共聚物、以及它们的混合物。肠溶聚合物可以在肠溶包衣中、正常释放的骨架片芯中、控制释放的骨架片芯中、和/或在控制释放的包衣中逐个地或者与其他疏水性或亲水性聚合物联合使用。肠溶聚合物可以与其他药学上可接受的赋形剂相结合以促进包括该肠溶聚合物的包衣的加工或改变该包衣的功能性。如在此所使用的术语“功能性包衣”被定义为是指以下包衣，该包衣影响了这种或这些活性药物在体外或体内的释放速率。如在此所使用的术语“无功能的包衣”被定义为是指以下包衣，该包衣基本上不影响活性药物在体外或体内的释放速率，但能够增强改良释放剂型的化学的、生物学的、物理学的稳定性特征、或其物理外观。如在此所使用的术语“片芯”被定义为是指一个固态运载体，至少一种活性药物被均匀地或非均匀地分散在该固态运载体中。该片芯可通过本领域中熟知的方法和材料而形成，例如像通过将活性药物与至少一个药学上可接受的赋形剂一起压制、熔融、或挤出。该片芯可以被制造成(例如)同质的或非同质的单元片芯、多颗粒、或者被压制成一个单元片芯的多个微粒。片芯的非限制性实例包括微粒片芯、骨架片芯、以及渗透性片芯。这种或这些片芯可以用至少一个功能性包衣和/或无功能的包衣进行包被。如在此所使用的术语“改良释放的骨架片芯”、“控制释放的骨架片芯”、或“骨架片芯”当涉及控制释放的骨架剂型时可互换进行使用，并且被定义为是指以下片芯，在该片芯中至少一个活性药物被分散在骨架之内，该骨架在24小时期间控制或延迟活性药物的释放，使得允许包括该改良释放的骨架片芯的组合物作为一天一次的组合物进行给药。活性药物从改良释放的骨架片芯中的释放速率可通过该骨架的孔隙率以及曲率(即其孔结构)来进行改良。成孔的亲水性盐类、溶质、或芯吸剂的加入可影响释放速率，影响处理参数的操作也可以如此。例如，在改良释放的骨架片芯的制造中所使用的压制力可以改变骨架片芯的孔隙率，并因此改变活性药物的释放速率。药物递送领域的普通技术人员应当理解，与较小硬度的改良释放的骨架片芯相比，骨架硬度越高孔就越少，并且因此活性药物的释放更加缓慢。改良释放的骨架片芯可包括不溶性或惰性骨架剂型、可膨胀骨架剂型、可膨胀并且可侵蚀性骨架的剂型、疏水性骨架剂型、亲水性骨架剂型、可侵蚀性骨架剂型、储库剂型、或它们的任何一种组合。改良释放的骨架片芯可包括至少一个不溶性骨架、至少一个可膨胀的骨架、至少一个可膨胀并且可侵蚀的骨架、至少一个疏水性骨架、至少一个亲水性骨架、至少一个可侵蚀性骨架、或它们的一个组合，在这些骨架中释放速率比未经包衣的立即释放的剂型的释放速率更加缓慢。改良释放的骨架片芯可以用至少一个控制释放的包衣进行包被以便进一步减慢活性药物从该改良释放的骨架片芯中的释放。此类包衣改良释放的骨架片芯可以表现出活性药物的改良释放、控制释放、持续释放、延长释放、延长时间释放、两相释放、延迟释放、或它们的组合。改良释放的骨架片芯还可以用无功能的可溶性包衣进行包被。如在此缩使用的术语“增塑剂”包括任何一种能够增塑或软化本发明中所使用的聚合物或粘合剂的化合物。增塑剂的使用是任选的，并且可以包括在该剂型中以改良在该剂型的这种或这些包衣或片芯中所使用的聚合物的特性和特征，用于在该剂型的这种或这些包衣和/或片芯的制造过程中进行便利的加工。一旦已经制造出这种或这些包衣和/或片芯，某些增塑剂可发挥作用以增加该剂型的这种或这些包衣和/或片芯在使用环境中的亲水性。在这种或这些包衣和/或片芯的制造过程中，该增塑剂可以降低该聚合物或粘合剂的融化温度或玻璃化转变温度(软化点温度)。增塑剂可以一种聚合物包含在一起，并降低其玻璃化转变温度或软化点。增塑剂还可降低聚合物的粘度。增塑剂可将一些特别有利的物理特性赋予至本发明的剂型。如在此所使用的术语“成孔物”、“成孔剂”、以及“形成成的添加剂”在本申请中可互换进行使用，并且被定义为是指以下赋形剂，该赋形剂可被添加至一层包衣(例如控制释放的包衣)中，在该包衣中当在使用环境中暴露至液体时，该成孔物从该包衣溶出或沥滤以便在该包衣中形成孔、通道或通路，这些孔、通道或通路可充满环境液体，并且允许这种液体进入该片芯并溶出活性药物，并且改良该配制品的释放特征。该成孔物可以是无机或有机的，并且包括可以在使用环境中从该包衣中溶出、萃取、或沥滤的材料。如在此所使用的术语“稳定状态”是指在重复剂量来给予配制品之后对于给定药物的血浆浓度曲线基本上不波动。如在此所使用的“AUC”是指在血浆浓度-时间曲线之下的面积，如在一段时间间隔内(例如完整的24小时间隔)用梯形法则所计算；并且显示出药物的吸收程度。如在此所使用的“Cmax”是指在给药间隔之内(例如，24小时)所获得的药物的最高血浆浓度。如在此使用的“Cmin”是指在给药间隔之内(例如24小时)获得的药物的最小血浆浓度。如在此所使用的“Cavg”是指在给药间隔之内(例如24小时)药物的血浆浓度，并且计算成AUC/给药间隔。如在此所使用的“Tmax”是指在给予该剂型之后药物的血浆浓度达到在给药间隔之内(例如24小时)所达到的最高药物血浆浓度所经过的时间段。如在此所使用的术语“生物等效”被定义为存在大约90％或更大概率的以下事项，如通过标准方法所确定，该活性药物的生物利用率(AUC)是该第二可口服给予的剂型(包括相同剂量的活性药物)的大约80％至大约125％；并存在大约90％或更大概率的以下事项，如通过标准方法所检测，该活性药物的最大血浆浓度(Cmax)是该第二可口服给予的剂型的大约80％至大约125％。例如，为了对生物等效性进行更为详细的讨论，读者参见在提交本专利申请书时由美国食品和药物监督管理局批准的最终版本的指南，即2003年3月针对口服给予的药物产品的工业生物利用率和生物等效性研究的总体考虑的指南，美国卫生及公共服务部，食品和药品监督管理局，药物评价与研究中心(CDER)(theMarch2003GuidanceforIndustryBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProductsGeneralConsiderations，U.S.DepartmentofHealthandHumanServices，FoodandDrugAdministration，CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER))。如在此所使用的术语“一个”、“一种”、或“至少一个”在本申请中可互换进行使用，并且被定义为是指“一个”或“一个或多个”。在以下说明书以及所附的权利要求书中所给粗的由术语“大约”所修饰的多个参数是以下近似值，这些近似值可根据具体情况的技术特性而变化。例如，术语“大约”可以指对于具体值的一个可接受的误差范围(例如标准差)之内，如由本领域的普通技术人员所确定，该误差范围将部分依赖于如何对该值进行测量或确定的，例如该测量系统的局限性。其他术语当它们出现在以下说明中时得到定义，并且应当在它们所出现的上下中进行解释。本发明涵盖了该安非他酮氢溴酸盐以及包含安全的并且药学上有效的水平的安非他酮氢溴酸盐的组合物，它们可用于治疗可从安非他酮给药中受益的受试者体内的病症，其中该安非他酮氢溴酸盐以及包含安全的并且药学上有效的水平的安非他酮氢溴酸盐的组合物出乎意料地提供了安非他酮诱导癫痫发作的发病率的降低和/或其严重性的降低，并且当与一个等摩尔量的盐酸安非他酮或包含一个等摩尔量的盐酸安非他酮的其他方面相似的或相同的组合物相比较时是更稳定的。本发明还涵盖了它们的多晶型物以及它们的特异的经纯化的对映异构体形式。本发明还涵盖了这种安非他酮氢溴酸盐以及包含该安非他酮氢溴酸盐的组合物，用于治疗适宜由安非他酮或其药学上可接受的盐进行治疗的受试者体中的一种或多种病症(例如，如在此所披露的用安非他酮可进行治疗的抑郁、肥胖症、尼古丁成瘾、以及其他病症)；其中安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性当与一个等摩尔量的盐酸安非他酮或包含一个等摩尔量的盐酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的组合物相比是降低的。本发明涵盖了任何一种包含药学上有效的量的氢溴酸安非他酮的药物。这包括可口服和非口服给药的药物，如局部的、可注射的、气溶胶、以及其他可吸入的药物。特别地，此类药物组合物包括可口服给药的包含氢溴酸安非他酮的改良释放剂型。该剂量可方便地存在于单位剂型中，并且由药学领域内熟知的方法中的任何一种来进行制备。如在此所使用的一个“固体剂型”是指一个既不是液态又不是气态的剂型。这些剂型包括固体剂型，如片剂、粉末、微粒、胶囊、栓剂、小药囊、锭剂、贴剂和糖锭、连同液体悬浮液和酏剂。胶囊剂量包含可以由明胶或其他常规的封装材料制成的该固体的胶囊之内的固体组合物。在本发明中所考虑的改良释放剂型可以是多颗粒的或整体的。例如，药物领域内的普通技术人员以及药物的设计意识到在针对改良释放所采用的口服药物组合物中常规使用的改良释放骨架以及针对它们制备的手段。根据本发明的包含氢溴酸安非他酮的改良释放配制品可以用一层或多成功能性或无功能的包衣进行包被。功能性包衣的非限制性实例包括控制释放的聚合物包衣、潮湿阻挡包衣、肠溶聚合物包衣、以及类似包衣。在本发明的至少一个实施方案中，氢溴酸安非他酮组合物包括一种控制释放的聚合物包衣，该聚合物包衣包括一种丙烯酸类聚合物。适宜的丙烯酸类聚合物包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧乙酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯(cynaoethylmethacrylate)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，可聚合的季胺化合物用于控制释放的包衣中，它的非限制性实例包括季铵化的氨基烷基酯以及丙烯酸以及甲基丙烯酸的氨基烷基酰胺，例如β-甲丙烯酰基-氧乙烯基-三甲基-甲基硫酸铵、β-丙烯酰氧基-丙基-三甲基-氯化铵、三甲氨基甲基-甲基丙烯酰胺甲基硫酸盐、以及它们的混合物。该季铵原子还可以是杂环的部分，如在甲基丙烯酰氧乙烯基甲基吗啉代氯化物(methacryloxyethylmethyl-morpholiniomchloride)或对应的哌啶盐中，或者它可以通过包含杂原子的基团(如聚乙二醇醚基团)与丙烯酸基团或甲基丙烯酸基团相连。进一步适宜的可聚合的季胺化合物包括季铵化的乙烯基取代的氮杂环，如甲基乙烯基吡啶盐、季铵化的氨基羧酸的乙烯基酯、苯乙烯基三烷基铵盐、以及它们的混合物。在本发明中有用的其他可聚合的季胺化合物包括丙烯酰基-以及甲基丙烯酰基-氧乙基三甲基氯化铵和甲基硫酸盐、苯甲基二甲基铵甲基-甲基丙烯酸盐氯化物、二乙基甲基铵甲基-丙烯酸盐以及-甲基丙烯酸酯甲基硫酸盐、N-三甲基铵丙基甲基丙烯酰胺氯化物、N-三甲基铵-2，2-二甲基丙基-1-甲基丙烯酸酯氯化物、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该控制释放的包衣的丙烯酸聚合物是由一种或多中氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物所组成的。在美国国家处方集(NF)XVII中，氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物(例如RS和RL)被说明为具有低含量的季铵基团的丙烯酸与甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。可以将具有不同物理性能的两个或更多氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物结合至某些实施方案的控制释放的包衣中。例如，已知通过改变这些季铵基团与这些中性的(甲基)丙烯酸酯的摩尔比，可以改良得到的包衣的通透特性。在本发明的某些其他实施方案中，该控制释放的包衣进一步包括一种聚合物，该聚合物的通透性是pH依赖的，如从甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸甲酯合成的阴离子聚合物(例如L和S)。已知游离的羧基基团与这些酯的比率在L中是1∶1，而在S中是1∶2。L在酸和纯水中是不溶的，但是在pH5.0以上逐渐地变为可渗透的。NE30D涂漆膜在水和消化液中是不溶的，但却是可渗透和可膨胀的。在本发明的至少一个其他的实施方案中，该控制释放的包衣包括聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)2∶1的分散体(EMM30D)。在本发明的至少一个其他的实施方案中，该控制释放的包衣包括用聚乙烯吡咯烷酮以及月桂基硫酸钠稳定的一个聚乙酸乙烯酯，如SR30D。通过改变包括在包衣内不同的丙烯酸树脂涂漆的相对量可以改变溶出曲线。还通过改变可聚合的通透性增强剂(例如，季胺化合物)与这些中性的(甲基)丙烯酸酯的摩尔比，可以改良得到的包衣的通透特性(以及由此的溶出曲线)。在本发明的至少一个实施方案中，该控制释放的包衣包括乙基纤维素，它可作为一种在使用之前溶解于有机溶剂中的干燥聚合物(例如)、或作为一个水分散体来使用。乙基纤维素的一个适宜的可商购的子包衣是可以通过将乙基纤维素溶解在一个与水不混溶的有机溶剂中并接着在一种表面活性剂和一种稳定剂的存在下将该有机溶剂在水中进行乳化来制备。在均化以产生亚微米小滴之后，可以在真空下将该有机溶剂蒸发以形成一种假胶乳。在制造期过程中增塑剂没有结合至假胶乳中。因此，在将其用作一层包衣之前，可以在使用之前与一个适宜的增塑剂密切混合。乙基纤维素的另一个适宜的子包衣作为是可商购的。在制造加工过程中这种产品可通过将增塑剂结合至该分散体中来进行制备。可以将一种聚合物、增塑剂(例如癸二酸二丁酯)、以及稳定剂(例如油酸)的热熔融物制备成一种均匀的混合物，然后可以用一种碱性溶液将该混合物稀释以获得一种可直接涂覆在底物上的子包衣上。可以在控制释放的包衣中使用的聚合物的其他实例包括醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素三马来酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、虫胶；水凝胶和成胶材料，如羧乙烯基聚合物、海藻酸钠、羧甲醚纤维素钠、羧甲醚纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、淀粉、以及基于交联聚合物的纤维素(其中交联度低，以便促进水的吸收以及聚合物骨架的膨胀)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联的淀粉、微晶纤维素、甲壳质、支链淀粉、胶原、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、(可膨胀的亲水性聚合物)聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(分子量从大约5k至大约5000k)、聚乙烯吡咯酮(分子量从大约10k至大约360k)、阴离子和阳离子水凝胶、玉米醇溶蛋白、聚酰胺、具有低醋酸残基的聚乙烯醇、琼脂与羧甲基纤维素的可膨胀的混合物、马来酸酐与苯乙烯的共聚物、乙烯、丙稀或异丁烯、果胶(分子量从大约30k至大约300k)、多糖如琼脂、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、黄芪胶、褐藻酸和瓜尔胶、聚丙烯酰胺、聚氧化乙烯(分子量从大约100k至大约5000k)、丙烯酸酯聚合物、聚葡聚糖二酯、交联的聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、亲水性聚合物如多糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、甲基乙基纤维素、乙羟基乙基纤维素、醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、明胶、淀粉、麦芽糊精、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、天然树胶、卵磷脂、果胶、藻酸盐、藻酸铵、藻酸钠、钙、钾、藻酸丙二醇酯、琼脂和树胶如阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、槐豆胶、黄蓍胶、角叉萎胶、瓜尔胶、黄原胶、硬葡聚糖、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，这些剂型用聚合物进行包以促进胃肠道内的粘膜吸收(mucoadhsion)。可用于粘膜吸收的聚合物的非限制性实例包括羧甲基纤维素、聚丙烯酸、CARBOPOLTM、POLYCARBOPHILTM、明胶、其他天然的或合成的聚合物、以及它们的混合物。在本发明的至少一个实施方案中，该剂型是一种延长释放片剂，包括(i)一个片芯，该片芯包括以按片剂干重的重量计从大约40％至大约99％(包括其间全部的值以及范围)的量的氢溴酸安非他酮；一种粘合剂，如以按片剂干重的重量计从大约0.5％至大约25％(包括其间全部的值以及范围)的量的聚乙烯醇；以及一种润滑剂，如以按片剂干重的重量计从大约0.1％至大约5％(包括其间全部的值以及范围)的量的山嵛酸甘油酯；以及(ii)一层控制释放的包衣，该包衣包括一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物，如以按片剂干燥重量的重量计从大约1％至大约12％(包括其间全部的值以及范围)的量的乙基纤维素；一个水溶性聚合物，如按片剂干重的重量计从大约1.5％至大约10％(包括其间全部的值以及范围)的量的聚乙烯吡咯烷酮(USP)；可任选的一种增塑剂，如以按片剂干重的重量计从大约0.5％至大约4％(包括其间全部的值以及范围)的量的癸二酸二丁酯、聚乙二醇4000、或它们的一个混合物；以及可任选的一种蜡，如以按片剂干重的重量计从大约0.01％至大约0.05％(包括其间全部的值以及范围)的量的巴西棕榈蜡。在本发明的至少一个实施方案中，该剂型是174mg延长释放片剂，包括(i)一个片芯，该片芯包括氢溴酸安非他酮(例如按片剂干重的重量计大约81％)；一种粘合剂，如聚乙烯醇(例如按片剂干重的重量计大约3％)；以及一种润滑剂，如山嵛酸甘油酯(例如按片剂干重的重量计大约3％)；以及(ii)一个控制释放的包衣，该包衣包括一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物，如乙基纤维素(例如按片剂干重的重量计大约7％)；一种水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(USP)(例如按片剂干重的重量计大约4％)；可任选的一种增塑剂，如癸二酸二丁酯、聚乙二醇4000、或它们的一种混合物(例如按片剂干重的重量计大约2％)；以及可任选的一种蜡，如巴西棕榈蜡(例如按片剂干重的重量计大约0.03％)。在本发明的至少一个实施方案中，该剂型是348mg延长释放片剂，包括(i)一个片芯，该片芯包括氢溴酸安非他酮(例如按片剂干重的重量计大约87％)；一种粘合剂，如聚乙烯醇(例如按片剂干重的重量计大约3％)；以及一种润滑剂，如山嵛酸甘油酯(例如按片剂干重的重量计大约3％)；以及(ii)一层控制释放的包衣，该包衣包括一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物，如乙基纤维素(例如按片剂干重的重量计大约4％)；一种水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(USP)(例如按片剂干重的重量计大约2％)；可任选的一种增塑剂，如癸二酸二丁酯、聚乙二醇4000、或它们的一种混合物(例如按片剂干重的重量计大约1％)；以及可任选的一种蜡，如巴西棕榈蜡(例如按片剂干重的重量计大约0.01％)。在本发明的至少一个实施方案中，该剂型是522mgXL片剂，包括(i)一个片芯，该片芯包括氢溴酸安非他酮(例如按片剂干重的重量计大约85％)；一种粘合剂，如聚乙烯醇(例如按片剂干重的重量计大约3.5％)；以及一种润滑剂，如山嵛酸甘油酯(例如按片剂干重的重量计大约3.5％)；以及(ii)一层控制释放的包衣，该包衣包括一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物，如乙基纤维素(例如按片剂干重的重量计大约3％)；一种水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(USP)(例如按片剂干重的重量计大约3.5％)；可任选的一种增塑剂，如癸二酸二丁酯、聚乙二醇4000、或它们的一种混合物(例如按片剂干重的重量计大约1.5％)；以及可任选的一种蜡，如巴西棕榈蜡(例如按片剂干重的重量计大约0.01％)。除在此说明的改良释放剂型之外，可使用本领域的普通技术人员所已知的其他改良释放技术以完成本发明的某些实施方案的改良释放配制品。此类配制品可制造成一种改良释放的口服配制品，例如处于本领域的普通技术人员所已知的适宜的片剂或多颗粒的配制品。在任一情况下，这种改良释放剂型可以可任选地包括一个控制释放的载体，该载体与药物一起结合至骨架中、或者将该载体用作一层控制释放的包衣。片剂在本发明的某些实施方案中，在此提供了一种改良释放片剂，该片剂具有一个包括氢溴酸安非他酮以及常规的赋形剂的片芯，其中该安非他酮氢溴酸盐或包括该氢溴酸安非他酮的组合物提供了安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性的降低，并且与一个等摩尔量的盐酸安非他酮或包含一个等摩尔量的盐酸安非他酮的其他方面相似的或相同的组合物相比较是更稳定的。该片芯可以被一个控制释放的包衣所包围，该包衣能够控制氢溴酸安非他酮或氢溴酸安非他酮与一个第二药物的混合物的释放。在其他实施方案中，可以可任选地加入一层潮湿阻挡以便将其包围在控制释放的包衣的周围。在相对于盐酸安非他酮，氢溴酸安非他酮的稳定性增强的情况下并且通过一种适当的控制释放的包衣的选择，这种潮湿阻挡是可任选的。若存在，这种潮湿阻挡可以影响药物的体外释放连同阻止湿气进入与该安非他酮氢溴酸盐相接触。可任选地，这种片剂可以进一步包括一个或多个额外的包围在该片芯周围的功能性或无功能的包衣、潮湿阻挡和/或控制释放的包衣。延长释放(XL)片剂在本发明的某些实施方案中，在此提供了一种延缓释放(XL)片剂，该片剂具有一个包括氢溴酸安非他酮以及常规的赋形剂的片芯，其中该安非他酮氢溴酸盐提供了安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性的降低，并且当与一个等摩尔量的盐酸安非他酮相比较时是更稳定的。该片芯可以被一个控制释放的包衣包围，该包衣控制着该安非他酮氢溴酸盐的释放。可任选地，该片剂可以包括一个或多个额外的包围在该片芯周围的功能性或无功能的包衣或控制释放的包衣。某些实施方案的延缓释放片剂具有出乎意外的增强的稳定性。XL片芯该延缓释放片剂的片芯包括一个有效量的安非他酮氢溴酸盐、一种粘合剂、以及一种润滑剂；并且可以包含其他常规的惰性赋形剂。存在于该XL片芯中的安非他酮氢溴酸盐的量可以按该片剂干重的重量计在从大约40％至大约99％(包括其间全部的值和范围)的量中变化。例如，在某些实施方案中，氢溴酸安非他酮以按该片剂干重的重量计从大约70％至大约95％(包括其间全部的值和范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该片芯包括以下量的氢溴酸安非他酮，这些氢溴酸安非他酮处于大约40％、大约45％、大约50％、大约55％、大约60％、大约65％、大约70％、大约75％、大约80％、大约85％、大约90％、大约95％、或大约99％的片芯干重的比例。在174mg剂量片剂的至少一个实施方案中，该氢溴酸安非他酮以按该片剂干重的重量计从大约75％至大约85％(包括其间全部的值和范围)的量而存在。在348mg剂量片剂的至少一个实施方案中，氢溴酸安非他酮可以按该片剂干重的重量计以从大约80％至90％(包括其间全部的值和范围)的量而存在。在522mg剂量片剂的至少一个实施方案中，该氢溴酸安非他酮以按该片剂干重的重量计从大约75％至90％(包括其间全部的值和范围)的量而存在。在本发明的174mg、348mg、以及522mg剂量的氢溴酸安非他酮延缓释放片剂的某些实施方案中，针对每个剂量，氢溴酸安非他酮的量以按该干燥片芯的重量计从大约85％至大约99％(包括其间全部的值和范围)的量而存在。可以将一种粘合剂(有时也称为胶粘剂)加至一种药物-填充剂混合物中以便在形成过程中增加颗粒和片剂的机械强度。可以将粘合剂以不同的方法加至该配制品中(1)作为一种干燥粉，在湿法附聚之前将这种干燥粉与其他成分混合，(2)作为一种溶液，在湿法附聚过程中将该溶液用作附聚液体，并且是指一种溶液粘合剂，以及(3)作为一种干燥粉，在压实之前将这种干燥粉与其他成分混合。以这种形式将该粘合剂称为一个干燥粘合剂。溶液粘合剂是将一种粘合剂与颗粒相结合的普通方式。在某些实施方案中，在这些XL片剂中所使用的粘合剂是处于一种溶液粘合剂的形式中。用于该片芯的粘合剂的非限制性实例包括氢化植物油、蓖麻油、石蜡、高级脂族醇、高级脂肪酸、长链脂肪酸、脂肪酸酯、蜡状物质如脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氢化的脂肪、烃类、正常的蜡、硬脂酸、硬脂醇、具有烃类主链的疏水性和亲水性聚合物、以及它们的混合物。水溶性聚合物粘合剂的特异的实例包括改性淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物(例如像羟丙基甲基纤维素(HPMC)以及羟丙基纤维素(HPC))、聚乙烯醇、以及它们的混合物。粘合剂的量按该片剂干重的重量计可以在从大约0.5％至大约25％(包括其间全部的值和范围)进行变化。例如，在某些实施方案中，该粘合剂以按该片剂干重的重量计从大约0.5％至大约15％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在174mg、348mg、以及522mg剂量片剂的某些实施方案中，该粘合剂以按每个干燥片芯重量的重量计从大约1％至大约6％(包括其间全部的值和范围)的量而存在；并且在其他实施方案中，以按每个干燥片芯重量的重量计大约3％的而存在。在522mg剂量片剂的至少一个实施方案中，该粘合剂以按干燥片芯重量的重量计的大约4％的量而存在。在本发明的至少一个实施方案中，该粘合剂是聚乙烯醇。可以将润滑剂加至药物配制品中以减少在片剂制造过程中在固体与冲模壁之间发生的任何摩擦。在压片过称中的高摩擦可以引起一系列问题，包括不充足的片剂质量(在弹射过程中片剂的顶裂或甚至碎裂，以及片剂边缘上的垂直刮痕)并甚至可以停产。因此，将润滑剂加至在此说明的XL片剂配制品的某些实施方案的片剂配制品。用于片芯的润滑剂的非限制性实例包括山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化植物油(如氢化棉籽油氢化豆油(HM)以及氢化豆油和蓖麻蜡(K)、硬脂醇、亮氨酸、聚乙二醇(MW1450、适宜地是4000、以及较高的)、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物(例如)、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、DL-亮氨酸、胶体二氧化硅、它们的混合物以及本领域内已知的其他物质。在本发明的至少一个实施方案中，该润滑剂是山嵛酸甘油酯(例如888)。润滑剂存在的量按该片剂干重的重量计可以从大约0.1％至大约6％(包括其间全部的值和范围)中进行变化。例如，在某些实施方案中，润滑剂存在的量按该片剂干重的重量计是从大约2％至大约3％(包括其间全部的值和范围)；而在其他实施方案中，润滑剂存在的量按该片剂干重的重量计是大约3％。在本发明的174mg、348mg、以及522mg剂量XL片剂的某些实施方案中，该润滑剂以按该片剂干重的重量计大约3％、或者按该干燥片芯重量的重量计从大约1％至大约6％(包括其间全部的值和范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该润滑剂以按针对174mg、348mg、以及522mg剂量XL片剂的干燥片芯重量的重量计大约3％的量而存在。在这一阶段，本发明的某些实施方案的XL片芯配制品是一种未经包衣的立即释放配制品，在大约1小时之内产生大约100％的安非他酮氢溴酸盐的溶出。在至少一个实施方案中，该XL片芯是一个正常释放骨架的配制品。在某些实施方案中，该片芯包括一个有效的药物量的氢溴酸安非他酮、一种粘合剂(例如聚乙烯醇)、以及一种润滑剂(例如山嵛酸甘油酯)。还可以将与本发明的目的相一致的额外的惰性赋形剂加至该片芯配制品中。可以将这些额外的惰性赋形剂加入以便如在此所说明促进最终的延缓释放剂型的制备和/或改进其患者顺应性。这些额外的惰性赋形剂对于熟练的行家是熟知，并且可以发现在相关的文献中，例如药物赋形剂手册(theHandbookofPharmaceuticalExcipients)中。此类赋形剂的非限制性实例包括喷雾干燥的乳糖、山梨醇、甘露醇、以及任何一种纤维素衍生物。在某些实施方案中，可以根据美国专利号7,241,805中所说明的方法中的任何一种来制得氢溴酸安非他酮组合物的片芯(例如XL片剂的片芯)。在本发明的至少一个实施方案中，通过湿法造粒法制造了有待压制以形成在此说明的本发明的氢溴酸安非他酮XL片剂的片芯。湿法造粒涉及按照惯例在液体(溶液粘合剂)的存在下搅拌粉末(活性药物)，之后跟随干燥。为了形成这些颗粒(这些颗粒最后被压制成片剂片芯)，首先将安非他酮氢溴酸盐粒化，例如在颗粒机中使用溶液粘合剂，例如使用流化床造粒机(例如由Glatt(德国)或Aeromatic(瑞士)制造的流化床造粒机)。首先将粘合剂(例如聚乙烯醇)溶出或分散在一种适宜的溶剂中(例如水)。然后将该溶液粘合剂在颗粒机(例如流化床造粒机)中从顶部喷洒到药物上。替代地，还可以在常规或高剪切混合机中进行造粒。随后将形成的颗粒干燥，并接着在将颗粒与润滑剂掺混之前过筛。在某些实施方案中，将干燥的颗粒过筛通过1.4mm网筛的筛。然后将过筛的颗粒与润滑剂掺混，并且若有必要与任何其他额外的惰性赋形剂共合，它们可以改进本发明的延缓释放片剂的加工。颗粒与润滑剂的掺混，以及若有必要与任何额外的惰性赋形剂(例如像助流剂)的掺混可以在V-掺混机中或任何其他适宜的掺混装置中进行。助流剂可以改进粉末的可流动性。例如，在以高生产速度进行片剂生产的过程中以及在直接压实的过程中，这可以是有帮助的。然而，因为充足流量的要求高，在压片之前还经常将助流剂加至一个造粒过程中。随后，将混合的颗粒压成片剂，并且以下将其称为片剂片芯。可以通过使用熟练的行家所熟知的标准技术和设备来获得片剂片芯。例如，可以通过配备有适宜冲头的滚筒式压片机(也被称为多位压片机)来获得这种XL片剂片芯。还可以通过使用熟练的行家已知的其他方法来制造这些颗粒。其他颗粒制造方法的实例包括干法造粒(例如预压、滚筒压实)、直接压制、挤压、滚圆、熔融物造粒、以及旋转造粒。针对这些XL片芯(60kg批次)的造粒方法的一个实例如下将流化床处理器用于造粒以便将这些材料的颗粒附聚来获得用于最终掺混的均匀粒度。造粒溶液通过将粘合剂(例如聚乙烯醇)在热的经纯化的水中溶出同时进行混合而进行制备。可以将固体含量百分数进行调整以获得控制该材料的积累(附聚尺寸)的粘度。较低的粘度导致较小的颗粒，而较高的粘度导致较大的颗粒。此外，涂覆速率(例如从大约150克/分至大约250克/分，包括其间全部的值和范围；或大约200克/分)、喷枪的位置(例如中心位置)、以及喷嘴尺寸(例如从大约0.5mm至大约2mm，包括其间全部的值和范围；或大约1mm)以及雾化压力(例如从20psi至大约40psi，包括其间全部的值和范围；或大约30psi)进一步促使控制粒度。在溶液涂覆开始之前，将活性材料液化并加热(例如从大约35℃至大约45℃，包括其间全部的值和范围)。在喷洒周期过程中，将床温度(例如从大约35℃至大约45℃；包括其间全部的值和范围，或大约40℃)保持在恒温以避免过度湿化。在卸料之前，一旦涂覆了所有要求的粘合剂溶液，将材料进一步干燥至靶向的LOD值(即干燥损失)(例如大约1％以下)。粘合剂(例如聚乙烯醇)的量是从大约2％至大约6％(包括其间全部的值和范围)，例如大约3％；并且溶液浓度是从大约3％至大约7％(包括其间全部的值和范围)，例如大约4.5％。对于60kg批次的附聚加工的时间是从大约45分钟至大约220分钟(包括其间全部的值以及范围)，例如大约150分钟。一旦粒料干燥，将材料穿过1.4和2.00mm的筛以除去任何过大的颗粒。将过大的颗粒穿过研磨机以降低过大的颗粒。过大的颗粒通常不以超过总产量的大约5％而存在。将经过筛选并研磨的材料放入壳掺混机(例如V-掺混机，Bin掺混机)中，并加入了润滑剂(例如山嵛酸甘油酯)。对润滑剂进行筛选并将其加到这些颗粒中，并且以预先确定的旋转数或时间(例如大约5分钟至大约15分钟的混合时间，包括其间全部的值和范围；例如包括大约10分钟)进行共合。润滑剂的百分比是从大约0.5％至大约4％，包括其间全部的值和范围(例如包括大约2％)。建立了足以覆盖较大的或较小的粒度分布的润滑作用的水平。额外的特征包括堆密度(例如从大约0.3克/mL至大约0.8克/mL，包括其间全部的值和范围，例如包括大约0.5克/mL)、以及含湿量(例如不超过大约1％)。粒度和最终掺混的流量是在滚筒式挤压机上获得腔体的均匀充填的因素。调整压片机的流量和顶部转速(取决于压片机的类型/尺寸)以便不危害单个片剂的重量均匀度。将产物掺混物穿过料斗进入供料架以便填充供料架下方通过的冲模腔。对重量做出调节以便将重量保持在特定的范围之内，并且对压力设置进行调整以获得所要求的硬度。针对这些片剂所监测的一些组分是片剂厚度和易碎性(例如小于大约0.5％)。适宜的厚度(涉及总体表面积)以及较低的易碎性在包衣过程中帮助降低了片芯损害和活性的损失。在预先确定的间隔下除去片剂样品以监测规格。包衣可以对这些片剂片芯进行包被用于给予受试者。在本发明的至少一个实施方案中，用控制释放的包衣(“XL控制释放的包衣”)对这些片剂片芯进行包被，该包衣可提供安非他酮氢溴酸盐或安非他酮氢溴酸盐与其他药物的混合物的延长释放。在至少一个其他实施方案中，用水控制释放的包衣对这些片剂片芯进行包被，该包衣包括一种中性酯共聚物的子包衣(没有任何官能团)(“AQ控制释放的包衣”)。在某些实施方案中，除了控制释放的包衣之外该片剂剂型还包括一个可任选的潮湿阻挡。可以在两个阶段内涂覆控制释放的包衣和潮湿阻挡。可以将控制释放的包衣直接涂覆在这些片剂片芯的表面上并且发挥作用以控制安非他酮氢溴酸盐的释放。可以将该潮湿阻挡直接涂覆在控制释放的包衣的表面上以阻止或延缓水分的吸收。以下提供了控制释放的包衣配制品的预言性实例。应当理解的是，可以变化这些包衣中的组分的组成和/或组分的比例连同它们的量值以便完成具有不同释放特征的配制品。在所有提供了预言性实例的情况下这些组合物旨在是示例性的，并且应当理解的是可以变化特异的操作、组分、它们的量以及类似指标以获得具有所希望的特性的组合物，。在至少一个实施方案中，该控制释放的包衣是一个包衣配制品，这种包衣层配制品提供了这种或这些活性药物从片剂片芯中的延迟释放。在此类实施方案中，将要涂覆至片芯的包衣配制品可以包括L12.5按包衣悬浮液的重量计50％柠檬酸三乙酯按包衣悬浮液的重量计0.63％滑石按包衣悬浮液的重量计大约1.25％异丙醇按包衣悬浮液的重量计大约48.12％固体总量＝大约8.1％悬浮液的聚合物含量＝大约6.3％在某些实施方案中，可以根据在此说明的方法中的任何一种来制得该氢溴酸安非他酮剂型的控制释放的包衣(例如XL片剂的控制释放的包衣)。此类实施方案的控制释放的包衣配制品(例如可以提供活性药物的延迟释放的控制释放的包衣)的制备可以是如下由均化器将将滑石和柠檬酸三乙酯在溶剂中均匀化达大概10分钟。将悬浮液直接倾倒至L12.5分散体中，并且轻轻地搅拌以避免沉淀。将包衣喷洒在片剂上直到大概5mg/cm2的L已经被涂覆在片剂片芯上。在至少一个实施方案中，该控制释放的包衣可提供活性药物从片剂片芯中的持续释放。该包衣配制品可以包括RL12.5按包衣悬浮液的重量计大约10％RS12.5按包衣悬浮液的重量计大约30％癸二酸二丁酯按包衣悬浮液的重量计大约0.5％滑石按包衣悬浮液的重量计大约3.5％硬脂酸镁按包衣悬浮液的重量计大约1％丙酮按包衣悬浮液的重量计大约27.5％异丙醇按包衣悬浮液的重量计大约27.5％固体总量＝大约10％悬浮液的聚合物含量＝大约5％此类实施方案的控制释放的包衣配制品(即可以提供活性药物的持续释放的控制释放的包衣)的制备可以是如下将癸二酸二丁酯、滑石、以及硬脂酸镁混合并且将它们与稀释剂丙酮和异丙醇细致地分散在一起。然后将悬浮液与聚合物分散体相结合。将包衣喷洒在片芯上直到大该10mg/cm2的聚合物已经被涂覆到片芯上。在至少一个实施方案中，该控制释放的包衣是一个聚合物掺混物的包衣，具有pH依赖的聚合物(例如L30D55)连同一种持续释放聚合物(例如)。这种包衣层配制品可以包括(乙基纤维素30％)按包衣悬浮液的重量计大约21％L30D55按包衣悬浮液的重量计大约21％柠檬酸三乙酯按包衣悬浮液的重量计大约3％水按包衣悬浮液的重量计大约55％固体总量＝大约15.6％悬浮液的聚合物含量＝大约12.6％该聚合物掺混物包衣的涂覆可以如下将包衣涂覆至药物片芯上达到10mg/cm2聚合物的涂覆。在至少一个实施方案中，该控制释放的包衣是一个药物包衣，该包衣在包含安非他酮氢溴酸盐的片芯的顶部包含至少一个其他的药物(例如西酞普兰)。该包衣配制品可包括VA64按药物包衣悬浮液的重量计大约2.5％(乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物)KLUCELTMEF按药物包衣悬浮液的重量计大约2.5％(羟丙基纤维素)西酞普兰按药物包衣悬浮液的重量计大约2％滑石按药物包衣悬浮液的重量计大约3％2-丙醇按药物包衣悬浮液的重量计大约90％固体总量＝大约10％悬浮液的聚合物含量＝大约5％该药物包衣配制品的涂覆可以如下将药物包衣喷洒在片剂上直到涂覆了所希望的量的其他药物(例如西酞普兰)。随后可以将顶部包衣作为一个美容包衣进行涂覆并且还防止片剂的粘着。涂覆在药物经包被的片芯上的顶部包衣配制品可以包括VA64按顶部包衣悬浮液的重量计大约2.5％(乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸共聚物)KLUCELTMEF按顶部包衣悬浮液的重量计大约2.5％(羟丙基纤维素)滑石按顶部包衣悬浮液的重量计大约2.5％异丙醇按顶部包衣悬浮液的重量计大约92.5％固体总量＝大约7.5％悬浮液的聚合物含量＝大约5％顶部包衣配制物的涂覆可以是如下所述将包衣涂覆至大约2％的重量增加(表示为药物经包被的片剂片芯的％)延长释放(XL)控制释放的包衣XL控制释放的包衣是一种半渗透的包衣，包括一中不溶于水的、水可渗透的成膜聚合物、一种水溶性聚合物、以及可任选的一种增塑剂。某些实施方案的可用于XL控制释放的包衣的不溶于水的、水可渗透的成膜聚合物的非限制性实例包括纤维素醚、纤维素酯、聚乙烯醇、以及它们的混合物。在某些实施方案中，这些不溶于水的、水可渗透的成膜聚合物可以是乙基纤维素，并且可以是选自以下非限制性的实例乙基纤维素等级PR100、PR45、PR20、PR10、以及PR7级(Dow)、以及它们的任何组合。在本发明的至少一个实施方案中，乙基纤维素等级PR100是不溶于水的、水可渗透的成膜聚合物。在某些实施方案中，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量可以按该片剂干重的量计从大约1％至大约12％(包括其间全部的值和范围)发生变化。例如，在某些实施方案中，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量以按该片剂干重的重量计从大约5％至大约10％的量而存在；而在其他实施方案中是从大约6％至大约8％。在本发明的174mg剂量改良释放片剂的某些实施方案中，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量按该片剂干重的重量计是从大约3％至大约8％，优选地该片剂干重的从大约6％至大约7％，包括其间全部的值和范围。就控制释放的包衣其本身而言，在174mg剂量片剂的某些实施方案中，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量按该控制释放包衣干重的重量计可以是从大约35％至大约60％，包括其间全部的值和范围；而在某些实施方案中按该控制释放包衣干重的重量计从大约40％至大约50％。在本发明的348mg剂量改良释放片剂的某些实施方案中，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量按该片剂干重的重量计可以是从大约2％至大约5％，包括其间全部的值以及范围，而在其他的实施方案中按该片剂干重的重量计从大约3％至大约4％。就控制释放的包衣其本身而言，在348mg剂量片剂的某些实施方案中不溶于水的水可渗透的成膜聚合物以按该控制释放包衣干重的重量计大约40％的量而存在。在本发明的522mg剂量改良释放片剂的某些实施方案中，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量按该片剂干重的重量计可以是从大约0.5％至大约10％，包括其间全部的值以及范围，而在其他的实施方案中按该片剂干重片剂干重的重量计从大约1％至大约6％。就控制释放的包衣其本身而言，在522mg剂量片剂的某些实施方案中不溶于水的水可渗透的成膜聚合物以按该片剂干重控制释放包衣干重的重量计大约37％的量而存在。可用于XL控制释放包衣的水溶性聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(USP)。水溶性聚合物的量按该片剂干重的重量计可以从大约1.5％至大约10％(包括其间全部的值和范围)发生变化。例如在某些实施方案中，水溶性聚合物的量是按该片剂干重的重量计从大约3％至大约8％，而在其他实施方案中大约4％。就控制释放的包衣其本身而言，在某些实施方案中水溶性聚合物的量是以按该控制释放包衣干重的重量计从大约25％至大约55％(包括其间全部的值和范围)而存在。对于本发明的174mg剂量的延长释放片剂的某些实施方案，水溶性聚合物的量按该片剂干重的重量计是从大约3％至大约5％(包括其间全部的值以及范围)，以及按该控制释放包衣干重的重量计从大约25％至大约50％(包括其间全部的值以及范围)。对于本发明的348mg剂量的延长释放片剂的某些实施方案，存在的水溶性聚合物的量是该片剂干重的从大约2％至大约5％(包括其间全部的值以及范围)，以及按该控制释放包衣干重的重量计从大约40％至大约50％(包括其间全部的值以及范围)。对于本发明的522mg剂量的延长释放片剂的某些实施方案，存在的水溶性聚合物的量是该片剂干重的从大约2％至大约5％(包括其间全部的值以及范围)，以及按该控制释放包衣干重的重量计从大约40％至大约50％(包括其间全部的值以及范围)。在某些实施方案中，该XL控制释放的包衣进一步包括一种增塑剂。增塑剂的使用是可任选的，并且可以将它们加入膜包衣配制品中以改良聚合物的物理特性以使其在制造期间更可用。增塑剂可以是用来将柔性赋予至否则就坚硬或脆性的高分子材料的高沸点有机溶剂。增塑剂通常引起沿聚合物链的粘合性分子间作用力的降低，产生聚合物特定方面的不同变化(包括拉伸强度的减轻)，以及伸长的增加以及该聚合物的玻璃化跃迁或软化温度的降低。增塑剂的量和选择可以影响片剂的硬度，并且甚至可以影响其溶出或崩解特征连同其物理和化学的稳定性。某些增塑剂可以增加包衣的弹性和/或柔软性，由此减小了这种包衣的脆性。一旦制造出这种剂型，某些增塑剂可以发挥作用来增加该剂型的这种或这些包衣和/或片芯在使用环境中(体外或体内)的亲水性。可以在此处说明的控制释放包衣中使用的增塑剂的非限制性实例包括乙酰单酸甘油乙酯；柠檬酸乙酰基三丁酯；乙醇酸丁基邻苯二甲酰基丁基酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；邻苯二甲酸二甲酯；乙基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯；甘油；丙二醇；三乙酸甘油酯；三丙酸甘油酯(tripropioin)；二醋精；邻苯二甲酸二丁基酯；乙酰基甘油单酯；柠檬酸乙酰基三乙酯、聚乙二醇；蓖麻油；菜籽油、橄榄油、芝麻油、柠檬酸三乙酯；多元醇、甘油、甘油山梨糖醇、乙酸酯、三醋酸甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化的树脂酸盐、偏苯三酸三异辛酯(triisoctyltrimellitate)、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸盐二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲酸二正十三烷基酯、三-2-乙基己基偏苯三酸酯、二-2-乙基己基己二酸酯、二-2-乙基己基癸二酸酯、二-2-乙基己基壬二酸酯、癸二酸二丁酯、二乙基草酸酯、二乙酯(diethylmalate)、富马酸二乙酯(diethylfumerate)、丁二酸二丁酯(dibutylsuccinate)、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、甘油三反油酸酯(glyceroltributyrate)、具有不同分子量的多元醇(例如聚乙二醇)、以及它们的混合物。考虑到并且在本发明的范围内、增塑剂的组合可以用于本配制品中。在本发明的至少一个实施方案中，该增塑剂(plastizer)是聚乙二醇4000、癸二酸二丁酯、或它们的一种混合物。针对控制释放包衣的增塑剂的量按该片剂干重的重量计可以从大约0.5％至大约4％(包括其间全部的值和范围)发生变化。例如，在某些实施方案中，该增塑剂以按该片剂干重的重量计从大约2％至大约3％而存在。对于本发明的174mg剂量延缓释放片剂的某些实施方案，存在于控制释放包衣中的增塑剂的量是按该片剂干重的重量计从大约1％至大约4％，包括其间全部的值和范围。对于本发明的348mg剂量延长释放片剂的某些实施方案，存在的增塑剂的量是按该片剂干重的重量计从大约0.5％至大约4％，包括其间全部的值和范围。对于本发明的522mg剂量延长释放片剂的某些实施方案，存在的增塑剂的量是按片剂干重的重量计从大约0.5％至大约4％，包括其间全部的值和范围。在174mg、348mg、以及522mg剂型的某些实施方案中，该增塑剂以按该控制释放包衣干重的重量计从大约6％至大约30％(包括其间全部的值和范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该增塑剂以按该控制释放包衣干重的重量计大约12％而存在。针对在此说明的本发明的某些实施方案的XL控制释放包衣，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物∶增塑剂∶水可溶性聚合物的比率可以从大约3∶1∶4至大约5∶1∶2(包括其间全部的值和范围)发生变化。例如在某些实施方案中，针对XL控制释放包衣，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物∶增塑剂∶水可溶性聚合物的比率是大约4∶1∶3。对于XL片剂的某些其他实施方案，在XL控制释放包衣中不溶于水的水可渗透的成膜聚合物∶增塑剂∶水可溶性聚合物的比率是从大约7∶2∶6至大约19∶5∶18，包括其间全部的值和范围。在至少一个实施方案中，针对XL控制释放包衣，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物∶增塑剂∶水可溶性聚合物的比率是大约13∶4∶12。在522mg剂型的至少一个实施方案中，针对XL控制释放包衣，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物∶增塑剂∶水可溶性聚合物的比率是大约13∶6∶16。在某些实施方案中，可以根据在此说明的方法中的任何一种来制得氢溴酸安非他酮片剂的XL控制释放包衣。XL控制释放包衣的制备和涂覆可以是如下。将不溶于水的水可渗透的成膜聚合物(例如乙基纤维素)、以及增塑剂(例如聚乙二醇4000)溶解于一种有机溶剂(例如乙醇的混合物)中。在不要求增塑剂的实施方案的制造中，可以将不溶于水的水可渗透的成膜聚合物在没有增塑剂的有机溶剂中溶出。下一步，加入水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)直至完成一个均匀的混合物。然后，使用片剂包被机、流化床设备、或本领域内已知的任何其他适宜的包被装置，将得到的控制释放包衣溶液喷洒在片剂片芯上，直至达到所希望的重量增加。随后将包被有控制释放包衣的片剂片芯干燥。在具有潮湿阻挡的实施方案的制造中，在涂覆该潮湿阻挡之前将控制释放包衣干燥。针对XL控制释放包衣的包被加工的实例如下通过以下方法制备了XL控制释放包衣溶液将不溶于水的聚合物(例如乙基纤维素)以及水溶性的聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)以及一种乙醇混合物溶解，同时混合并跟随这种或这些增塑剂(例如聚乙二醇4000与癸二酸二丁酯的混合物)的加入。一旦完全溶解，将溶液均匀化以获得适当粘度的均匀混合物。这种操作帮助获得水可渗透薄膜的复杂混合物以控制活性药物的释放。可以对溶液的组合物进行配置以包含不同水平的不溶于水的聚合物以及水溶性的聚合物以及这种或这些增塑剂的混合物。释放功能由所涂覆的膜的厚度进一步控制并且将其测量成在所要求的包衣中固体的重量增加。片剂在有孔的包衣锅中进行包被，该包衣锅由以下因素进行控制用锅速度(例如从大约8rpm至大约14rpm，包括其间全部的值和范围；而在一些情况下大约12rpm)、喷洒速率(例如从大约150克/分钟至大约250克/分钟，包括其间全部的值和范围；而在一些情况下大约200克/分钟)、雾化压力(例如从大约15psi至大约25psi，包括其间全部的值和范围；而在一些情况下大约20psi)、供应量(从大约800至大约1000立方英尺/分钟，包括其间全部的值和范围，而在一些情况下大约900立方英尺/分钟)、以及空气温度(例如从大约50℃至大约60℃，包括其间全部的值和范围；而在一些情况下大约55℃)，通过从大约38℃至大约42℃的床温度和/或出口温度(包括其间全部的值以及范围)进行监测；而在一些情况下大约40℃。当包被循环完成时，将片剂干燥并且卸载至主体(bulk)容器中。印刷方法包括印刷图像从覆盖着可食用性黑墨水的印刷板中转移，并且经由印刷滚筒或印刷垫转移到片剂的表面上。这些经印刷的片剂在排除进入主体容器之前通过干燥性的元件进行转移。贯穿印刷过程采集了用于最终检验的样品。熟练的行家应当理解控制通透性可以控制安非他酮氢溴酸盐的释放和/或涂覆至这些片剂片芯上的包衣层的量。可以通过改变不溶于水的、水可渗透的成膜聚合物∶增塑剂∶水-可溶性聚合物的比率和/或涂覆至片剂片芯上的包衣的量来改变XL控制释放包衣的通透性。可以用更高量的不溶于水的、水可渗透的成膜聚合物获得更延长的释放。将其他赋形剂加到片剂片芯上还可改变控制释放包衣的通透性。例如，如果希望的话，片剂片芯进一步包括一种发泡剂、在控制释放包衣中增塑剂的量可以得到增加以使包衣更加柔软，当由发泡剂施加于欠柔软的包衣上的压力可以使包衣破裂时。此外，还可以改变不溶于水的水可渗透的成膜聚合物与水溶性聚合物的比例，取决去更快或更慢的溶出和/或释放曲线是否是所希望的，。取决于所希望的溶出或体内释放的曲线，在用XL控制释放包衣对片剂片芯进行包被之后所增加的重量典型地可以从干燥片剂片芯重量的大约3％至大约30％(包括其间全部的值和范围)进行变化。根据某些实施方案对于174mg剂量延长释放片剂，重量增加可典型地从干燥片剂片芯重量的大约10％至大约17％的(包括其间全部的值和范围)发生变化。对于某些实施方案的348mg剂量延长释放片剂，重量增加可以从干燥片剂片芯重量的大约7％至大约10％(包括其间全部的值和范围)发生变化。对于某些实施方案的522mg剂量延长释放片剂，重量增加可以从干燥片剂片芯重量的大约5％至大约15％的(包括其间全部的值和范围)发生变化。AQ控制释放包衣AQ控制释放包衣是一种稳定的整体的控制释放包衣，包括一个中性酯共聚物的水分散体(不带任何官能团)、一种具有大于约55℃熔点的聚乙二醇、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中将所述包衣组合物包被在该剂型上并且在至少等于或大于该聚乙二醇的熔点的温度下固化。包衣配制品是相当多用的，因为它可用于包被多种药物片芯并且可以容易进行操作以获得所希望的药物释放曲线。在某些其他实施方案中，该AQ控制释放包衣包括一种乙基纤维素的水分散体、一种具有大于约55℃熔点的聚乙二醇、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中将所述包衣组合物包被到该剂型上并且在至少等于或大于该聚乙二醇的熔点的温度下固化。乙基纤维素的水分散体的非限制性实例包括(Colorcon，Inc.，WestPoint，Pa.，U.S.A.)、以及(FMCCorp.，Philadelphia，Pa.，U.S.A.)。组合是可操作的。在某些实施方案中，该AQ控制释放包衣是一个稳定的控制释放的整体的包衣，该包衣由以下过程形成，该过程包括用一种包衣组分对片芯进行包被以形成具有中间包衣的经包被的片芯、并且将包衣片芯固化以形成AQ控制释放包衣。在至少一个实施方案中，该包衣组分包括一种中性酯共聚物的水分散体(不带任何官能团)、一种具有至少55℃熔点的聚乙二醇、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。固化在至少等于或大于该聚乙二醇的熔点的温度下进行。在至少一个实施方案中，该稳定的AQ控制释放包衣包括一种中性酯共聚物的水分散体(不带任何官能团)、一种具有至少55℃熔点的聚乙二醇、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。中性酯共聚物的水分散体(不带任何官能团)可以是丙烯酸乙脂与甲基丙烯酸甲酯的共聚物分散体。丙烯酸乙脂与甲基丙烯酸甲酯的共聚物分散体的非限制性实例包括基于丙烯酸乙脂与甲基丙烯酸甲酯(例如NE30D)的中性共聚物的30％水分散体、基于丙烯酸乙脂与甲基丙烯酸甲酯(例如NE40D)、NM30D、EMM30D、以及它们的组合的中性共聚物的40％水分散体在至少一个实施方案中，在控制释放包衣的组合物中所使用的不带任何官能团的中性酯共聚物是NE30D、NE40D、或它们的一种混合物。在某些实施方案中没有任何官能团的中性酯共聚物的量可以按该包衣组合物的重量计以从大约1％至大约35％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在，取决于所使用的治疗性活化剂和所希望的控制释放曲线。在某些实施方案中，这种没有任何官能团的中性酯共聚物以按该AQ控制释放包衣的干重计从大约20％至大约99.5％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在。在其他的实施方案中，这种没有任何官能团的中性酯共聚物以按该AQ控制释放包衣的干重计从大约25％至大约60％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在。在又其他实施方案中，这种没有任何官能团的中性酯共聚物以按A该Q控制释放包衣的干重计从大约37％至大约50％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；例如，包括按该AQ控制释放包衣的干重计大约38％、大约39％、大约40％、大约41％、大约42％、大约43％、大约44％、大约45％、大约46％、大约47％、大约48％、以及大约49％。在某些实施方案中，在包衣组合物中这种没有任何官能团的中性酯共聚物以按该片剂的干重计大约0.4％至大约39.8％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；在其他实施方案中以按该片剂的干重计从大约0.8％至大约24.0％(包括其间全部的值以及子范围)的量；而在又其他实施方案中以按该片剂的干重计从大约2.0％至大约5.5％(包括其间全部的值以及子范围)的量。还可以将亲水性药剂包含在AQ控制释放包衣中以便在与胃肠液接触时促进包衣的湿化。此类亲水性药剂的非限制性实例包括亲水性水溶性的聚合物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、以及它们的组合物。在至少一个实施方案中，HPMC是亲水性水溶性的聚合物。若亲水性药剂将要包括在包衣组合物中，则这些药剂可以按该包衣组合物的重量计以从大约0.1％至大约10％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，这些亲水性药剂按该控制释放包衣组合物的重量计以从大约0.1％至大约5％的量而存在，而在其他实施方案中从大约0.1％至大约3％。在某些实施方案中，该亲水性药剂以按该AQ控制释放包衣的干重计从大于约0％至约35％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；优选按该AQ控制释放包衣的干重计从大约8％至大约30％，包括其间全部的值以及子范围，并且又进一步优选按该AQ控制释放包衣的干重计从大约12％至大约26％，包括其间全部的值以及子范围；在某些实施方案中，在包衣配制品中该亲水性药剂以按该片剂的干重计从大约0％至大约14.0％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；优选按该片剂的干重计从大约0.2％至大约6.0％，包括其间全部的值以及子范围；并且又进一步优选按该片剂的干重计从大约0.8％至大约2.5％，包括其间全部的值以及子范围。AQ控制释放包衣配制品还包括一种具有大于约55℃熔点的聚乙二醇。在AQ控制释放包衣中所使用的聚二醇(polygycol)可以是具有从大约4,000道尔顿至大约35,000道尔顿范围内平均分子量的聚乙二醇。具有大于55℃熔点的聚二醇的非限制性实例包括聚乙二醇4000、聚乙二醇4600、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇12000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000、以及它们的混合物。在某些实施方案中，该聚二醇是选自下组，其构成为聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇12000、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，在AQ控制释放包衣的包衣组合物中使用的的聚二醇是聚乙二醇8000。在某些实施方案中，该聚二醇可以按包衣组合物的重量计以从大约0.1％至大约10％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在。在某些实施方案中，该聚二醇按该AQ控制释放包衣的干重计从大约0.5％至大约28％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在。在其他实施方案中，该聚二醇以按该AQ控制释放包衣的干重计从大约4％至大约17％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在。在又其他实施方案中，该聚二醇以按该AQ控制释放包衣的干重计从大约7.2％至大约15.2％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；在某些实施方案中，在包衣组合物中该聚二醇以按该片剂的干重计从大约0.1％至大约11.2％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在。在其他实施方案中按该片剂的干重计以从大约0.1％至大约8.0％(包括其间全部的值以及子范围)的量；在又其他实施方案中以按该片剂的干重计从大约0.2％至大约2.8％(包括其间全部的值以及子范围)的量。具有至少约55℃熔点的适宜的聚乙二醇衍生物的其他实例包括但不限于泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧化乙烯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、以及它们的混合物。除了这些共聚物和聚乙二醇之外，AQ控制释放包衣配制品包括至少一个药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以包括但是不局限于防粘剂、乳化剂、消泡剂、香味剂、着色剂、以及它们的混合物。在本领域内已知的是，取决于预期的主要功能，赋形剂可以通过一系列方式影响包衣的特性，并且因此在包衣配制品中所使用的多种物质可以被说明称成多功能性的。基于其技术知识熟练的工人应当知道哪些药学上可接受的赋形剂是适宜于所希望的AQ控制释放包衣组合物的。聚合物薄膜的粘性是针对固体剂型的包衣以及针对随后的固化步骤步骤(包被热处理之后)的因素。在用纤维素聚合物或丙烯酸类聚合物进行包被的过程中，有时若干颗粒或珠子的不想要的附聚作用可以发生，例如在较高的产品处理温度下。因此，在某些实施方案中将防粘剂加入到包衣配制品中可以是所希望的。可以在某些实施方案中使用的防粘剂包括但是不局限于己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、氢化植物油(sterotex)、单硬脂酸甘油酯、滑石(例如滑石400)、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，滑石是一种防粘剂。滑石还可以作为湿润剂发挥作用。防粘剂的混合物是可操作的。控制释放包衣组合物中防粘剂的量可以在按该控制释放包衣组合物的重量计从大约1％至大约15％(包括其间全部的值以及范围)的范围之内。例如，在某些实施方案中防粘剂以按该控制释放包衣组合物的重量计从大约1％至大约7％的量而存在。在某些实施方案中，该防粘剂以按该AQ控制释放包衣的干重计从大于约0％至约50％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；优选按该AQ控制释放包衣的干重计从大约2％至大约40％，包括其间全部的值以及子范围，并且又进一步优选按该AQ控制释放包衣的干重计从大约10％至30％，包括其间全部的值以及子范围。在某些实施方案中，在包衣配制品中该防粘剂以按该片剂的干重计从大约0％至大约20.0％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；在其他实施方案中以按该片剂的干重计从大约0％至大约12.0％(包括其间全部的值以及子范围)的量；并且在又其他实施方案以按该片剂的干重计从大约0.6％至大约7.0％(包括其间全部的值以及子范围)的量。某些实施方案可以在AQ控制释放包衣组合物中包括消泡剂。有用的消泡剂的非限制性实例包括硅油、二甲基硅油、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，二甲基硅油是在AQ控制释的包衣组合物中所使用的消泡剂。消泡剂可以按重量计以该AQ控制释放包衣组合物的高达大约0.5％的量而存在。例如在某些实施方案中，该消泡剂以按该AQ控制释放包衣组合物的重量计从大约0.1％至大约0.4％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。在某些实施方案中，该消泡剂以按该AQ控制释放包衣的干重计从大于约0％至约3％(包括其间全部的值和子范围)的量而存在。在其他的实施方案中，该消泡剂以按该AQ控制释放包衣的干重计从大约0.4％至大约2％(包括其间全部的值和子范围)的量而存在。在又其他实施方案中，该消泡剂以按该AQ控制释放包衣的干重计从大约0.8％至大约1.5％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；例如，包括按该AQ控制释放包衣的干重计大约0.9％、大约1.0％、大约1.1％、大约1.2％、大约1.3％、以及大约1.4％。在某些实施方案中，在包衣配制品中该消泡剂以按该片剂的干重计从大约0％至大约1.2％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；在其他实施方案中以按该片剂的干重计从大约0％至大约0.8％(包括其间全部的值以及子范围)的量；并且在又其他实施方案中以按该片剂的干重计从大约0％至大约0.2％(包括其间全部的值以及子范围)的量；例如，包括按该片剂的干重计大约0.01％、大约0.02％、大约0.03％、大约0.04％、大约0.05％、大约0.06％、大约0.07％、大约0.08％、大约0.09％、大约0.10％、大约0.11％、大约0.12％、大约0.13％、大约0.14％、大约0.15％、大约0.16％、大约0.17％、大约0.18％、以及大约0.19％。某些实施方案可以在AQ控制释放包衣中包括乳化剂(也被称为乳化物(emulsifier)或利泄剂)。乳化剂在AQ控制释放包衣的制造过程中可以促进乳化作用，并且在产品的保存期过程中还提供乳液稳定性。乳化剂的非限制性实例包括自然发生的材料以及它们的半合成的衍生物(如多糖类)，连同甘油酯类、纤维素醚类、脱水山梨糖醇酯类、以及聚山梨酯类。混合物是可操作的。在至少一个实施方案中，该乳化剂是聚山梨酯80(聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)(例如80)。乳化剂可以按该AQ控制释放包衣的重重计以从大约0％至大约0.5％(包括其间全部的值和子范围)的量而存在。例如在某些实施方案中，该乳化剂以按该AQ控制释放包衣组合物的重量计从大约0.1％至大约0.3％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。在某些实施方案中，该乳化剂以按该AQ控制释放包衣的重量计从大于约0％至约2％(包括其间全部的值和子范围)的量而存在。在其他实施方案中，该乳化剂以按该AQ控制释放包衣的重量计从大约0.1％至大约1％(包括其间全部的值和子范围)的量而存在。在又其他实施方案中，该乳化剂以按该AQ控制释放包衣的重量计从大约0.25％至大约0.75％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；例如，包括按该AQ控制释放包衣的重量计大约0.30％、大约0.35％、大约0.40％、大约0.45％、大约0.50％、大约0.55％、大约0.60％、大约0.65％、以及大约0.70％。在某些实施方案中，在包衣配制品中该乳化剂以按该片剂的干重计从大于约0％至约0.8％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；在其他实施方案中以按该片剂的干重计从大于约0％至约0.4％(包括其间全部的值以及子范围)的量；并且在又其他实施方案中以按该片剂的干重计从大于约0％至约0.2％(包括其间全部的值以及子范围)的量；例如，包括按该片剂的干重计大约0.01％、大约0.02％、大约0.03％、大约0.04％、大约0.05％、大约0.06％、大约0.07％、大约0.08％、大约0.09％、大约0.10％、大约0.11％、大约0.12％、大约0.13％、大约0.14％、大约0.15％、大约0.16％、大约0.17％、大约0.18％、以及大约0.19％。某些实施方案可以在膜包衣配制品中包括着色剂。此类着色剂可以是不溶于水的颜色(颜料)。颜料具有某些超过溶于水的颜色的优点，因为它们往往对光更加具有化学稳定性、提供更好的不透明性以及覆盖能力、并且优化了给定膜对水蒸汽的不通透性。适宜的着色剂的非限制性实例包括氧化铁颜料、二氧化钛、以及铝色淀(aluminumLakes)。混合物是可操作的。在至少一个实施方案中，该颜料是二氧化钛。颜料或着色剂可以按该AQ控制释放包衣的干重计以从大约0.1％至大约10％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中颜料或着色剂以按该控制释放包衣组合物的重量计从大约0.1％至大约5％的量而存在，而其他实施方案中以从大约0.1％至大约2％的的量而存在。在某些实施方案中，该着色剂以按该AQ控制释放包衣的干重计从大于约0％至约20％(包括其间全部的值和子范围)的量而存在。在其他的实施方案中，该着色剂以按该AQ控制释放包衣的干重计从大于约0％至约10％(包括其间全部的值和子范围)的量而存在。在又其他实施方案中，该着色剂以按该AQ控制释放包衣的干重计从大约2.2％至大约6.2％(包括其间全部的值和子范围)的量而存在。在某些实施方案中，在包衣配制品中该着色剂以按该片剂的干重计从大于约0％至约8.0％(包括其间全部的值以及子范围)的量而存在；在其他实施方案中以按该片剂的干重计从大于约0％至约5.0％(包括其间全部的值以及子范围)的量；并且在又其他实施方案中以按该片剂的干重计从大于约0％至大约1.0％(包括其间全部的值以及子范围)的量；例如，包括按片剂的干重计大约0.1％、大约0.2％、大约0.3％、大约0.4％、大约0.5％、大约0.6％、大约0.7％、大约0.8％、以及大约0.9％。在至少一个实施方案中，该AQ控制释放包衣当被放入水中时成为水合物。在至少一个实施方案中，用AQ控制释放包衣进行包被的剂型在水中浮动。在至少一个实施方案中，该控制释放剂型一旦口服给予至患者就提供有效量的氢溴酸安非他酮控制释放至患者的上胃肠道(例如胃)的至少一个区域中。在某些实施方案中，该AQ控制释放包衣是由不涉及有机溶剂使用的方法形成。在此类实施方案中，与基于溶剂的现有技术包衣组合物组分(例如“PharmaPASS”组合物)相比，该AQ控制释放包衣组合物是基于水的而非基于溶剂的。在某些实施方案中，可以根据在此说明的方法中的任何一种来制得氢溴酸安非他酮片剂的AQ控制释放包衣。AQ控制释放包衣可以通过以下方法被涂覆到包含有效量的安非他酮氢溴酸盐的片芯上，该方法涉及将包被溶液或悬浮液雾化(喷洒)到片剂片芯的床上。适宜于膜包衣的设备的一些实例包括ACCELA(ManestyMachines，Liverpool，英国)，HI-(FreundCompany，日本)，DRIACOATERTM(DriamMetallproduktGmbH，德国)，HTF/150(GS，意大利)，以及IDATM(Dumoulin，法国)。以流化床原理发挥作用的单位的实例包括AEROMATICTM(Fielder，瑞士和英国)以及GLATTTMAG(瑞士)。在至少一个实施方案中，用于膜包衣的装置是可以将包衣液体以所希望的速率从蠕动泵中递送至包衣装置，并且将其喷洒到旋转的或流动的片剂片芯上。将片剂片芯提前温热至大约30℃。在包衣加工过程中，通过调整入口和出口空气的流速、输入空气的温度以及喷洒速率将产品温度的范围维维持在从大约25℃至大约35℃。涂覆单层包衣并且一旦喷洒完毕，就将经包被的片剂片芯在从大约30℃至大约40℃以低锅速率和低空气流动干燥从大约3至大约5分钟的一段时间。将锅重新调整至慢移速率，并且继续干燥从大约12至大约15分钟的一段时间。将经包被的片剂片芯放置在托盘中并且在电或蒸汽炉中在高于聚乙二醇或其衍生物的熔点的温度下固化(包被热处理之后)。在某些实施方案中，该固化温度大于聚乙二醇或其衍生物的熔点。在某些实施方案中，该固化时间是从大约2小时至大约7小时。随后将经固化、包被的片剂冷却到室温。AQ控制释放的包衣是相当多用的。可以通过水合作用的速率以及包衣的厚度来控制延迟的长度和时间。通过经水合的包衣的厚度和通透性可以确定延迟之后的药物释放速率。因此，有可能调节AQ控制释放包衣的水合作用的速率和通透性，这样可以完成所希望的控制释放药物曲线。没有优选的包衣厚度，因为这些将取决于所希望的控制释放曲线。与包衣的厚度相结合的其他参数包括改变所说明的本发明的稳定包衣组合物的成分中一成分的浓度和/或改变固化经包衣的片剂片芯的固化温度和长度。熟练的行家应当知道针对所希望的控制释放曲线进行改变的参数或参数的组合。如将从在此说明的非限制性的实例看到，在本发明的某些实施方案中使用的包衣是相当多用的。例如，滞后时间的长度和时间可以由控制释放包衣的水合作用的速率和厚度来控制。与包衣的厚度相结合的其他参数包括改变所说明的某些实施方案的包衣组合物的成分中一些成分的浓度和/或改变固化经包被的片剂片芯的固化温度和长度。熟练的行家将会知道哪些参数或参数组合改变用于一个希望的控制释放曲线。潮湿阻挡包衣在某些实施方案中，将一种可任选的潮湿阻挡直接涂覆到控制释放的包衣上。在其他实施方案中，潮湿阻挡包衣没有包括在剂型之中。在某些实施方案中，该潮湿阻挡包括一种肠溶聚合物(例如丙烯酸类聚合物)、一种渗透增强剂、以及可任选的一种增塑剂。在某些实施方案中，该肠溶聚合物是一种丙烯酸类聚合物。例如，丙烯酸类聚合物可以是一种甲基丙烯酸共聚物C型[聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶1](例如L30D-55)。甲基丙烯酸共聚物可以按照以下量而存在，该量值可以从该片剂干重的大约1％至大约3％(包括其间全部的值以及范围)发生变化，并且从该潮湿阻挡干重的大约55％至大约70％(包括其间全部的值以及范围)发生变化。对于本发明的某些实施方案的174mg剂量的延长释放片剂，甲基丙烯酸共聚物可以从该片剂干重的大约2％至大约3％(包括其间全部的值以及范围)发生变化。例如在某些实施方案的174mg片剂中，甲基丙烯酸共聚物的量以是该片剂干重的大约2.5％而存在。就潮湿阻挡其本身而言，在174mg片剂中甲基丙烯酸共聚物的量可以按该潮湿阻挡干重的重量计以大约55％至大约70％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案的174mg片剂中，甲基丙烯酸共聚物以该潮湿阻挡干重的大约60％的量而存在。对于某些实施方案的348mg剂量的延长释放片剂，甲基丙烯酸共聚物的量可以从该片剂干重的大约1.5％至大约3％(包括其间全部的值以及范围)发生变化。例如，在某些实施方案的348mg片剂中，甲基丙烯酸共聚物存在的量以按该片剂干重的重量计大约2％的量而存在。就潮湿阻挡其本身而言，在348mg片剂中甲基丙烯酸共聚物将典型地以从该潮湿阻挡干重的大约55％至大约70％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在348mg片剂的某些实施方案中，该甲基丙烯酸共聚物以该潮湿阻挡干重的大约60％的的量而存在。对于某些实施方案的522mg剂量的延长释放片剂，甲基丙烯酸共聚物的量可以变从该片剂干重的大约0.5％至大约5％(包括其间全部的值以及范围)发生变化。例如，在某些实施方案的522mg片剂中，甲基丙烯酸共聚物的量以按该片剂干重的重量计大约2％而存在。就潮湿阻挡其本身而言，在522mg片剂中甲基丙烯酸共聚物将典型地以从该潮湿阻挡干重的大约40％至大约80％的量而存在。例如，在522mg片剂的某些实施方案中，该甲基丙烯酸共聚物以该潮湿阻挡干重的大约65％的量而存在。在本领域内已知的是，甲基丙烯酸共聚物可以变为脆性的，并且可以通过加入一个增塑剂使包含甲基丙烯酸共聚物的包衣变得更有弹性并且更柔软。在某些实施方案中，该潮湿阻挡包衣包括一种增塑剂。用于某些实施方案的潮湿阻挡包衣的增塑剂的非限制性实例包括乙酰基甘油单酯；柠檬酸乙酰基三丁酯、乙醇酸丁基邻苯二甲酰基丁基酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；邻苯二甲酸二甲酯；乙基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯；甘油；丙二醇；三乙酸甘油酯；三丙酸甘油酯；二醋精；邻苯二甲酸二丁基酯；乙酰基甘油单酯；柠檬酸乙酰基三乙酯、聚乙二醇；蓖麻油；菜籽油、橄榄油、芝麻油、柠檬酸三乙酯；多羟基醇类、甘油、甘油山梨糖醇、乙酸酯、甘油三乙酸盐、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化的树脂酸盐、偏苯三酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲酸二正十三烷基酯、三-2-乙基己基偏苯三酸盐、二-2-乙基己基己二酸盐、二-2-乙基己基癸二酸盐、二-2-乙基己基壬二酸盐、癸二酸二丁酯、二乙基草酸酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、三丁酸甘油酯、以及它们的混合物、具有不同分子量的多羟基醇(例如聚乙二醇)、以及它们的混合物。在某些实施方案中，该潮湿阻挡包衣中的增塑剂包括柠檬酸三乙酯与聚乙二醇4000的组合(例如4000)。在这些实施方案的某些实施方案中，柠檬酸三乙酯与聚乙二醇4000的比率大约是1∶2。增塑剂可以按照以下量存在于某些实施方案的潮湿阻挡包衣中，其量值可以从大约0.2％至大约0.5％(包括其间全部的值以及范围)发生变化(例如包括该片剂干重的大约0.3％、以及大约0.4％)。例如在某些实施方案中，，该增塑剂可以按照针对174mg片剂的片剂干重的大约0.35％的量而存在；按照从针对348mg片剂的片剂干重的大约0.2％至大约0.4％的量；并且按照从针对522mg片剂的片剂干重大约0.05％至大约0.5％的(包括其间全部的值以及范围)的量。就潮湿阻挡其本身而言，该增塑剂若存在于某些实施方案中，则可以按该潮湿阻挡干重的重量计以大约1％至大约30％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该增塑剂以针对本发明的174mg、348mg、以及522mg剂量的延长释放片剂的潮湿阻挡干重从大约10％至大约14％而存在。本领域内熟知的是取决于预期的主要功能，将在片剂中使用的赋形剂亚分类(subcategorized)至不同的组。然而，一种赋形剂可以通过一系列方式影响作为一个整体的药物或片剂的特性，并且因此在片剂配制品中使用的多种物质可以被说明为多功能性的。例如，针对该潮湿阻挡在增塑剂组合中所使用的聚乙二醇不仅可以增加潮湿阻挡的亲水性，还可以作为一种助流剂。在某些实施方案中，该潮湿阻挡可以进一步包括一种渗透增强剂(该渗透增强剂可以增加其亲水性)，并且还可以作为一种助流剂。渗透增强剂可以是一种亲水物质并且可以是选自下列的非限制性实例亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素、纤维素醚类以及这些聚合物的蛋白衍生的材料，纤维素醚类如羟烷基纤维素类、羧烷基纤维素类、以及它们的混合物。还可以使用合成的可溶于水的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧化乙烯、溶于水的聚糊精、糖类和多糖类、如支链淀粉、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、以及它们的混合物。在本发明的至少一个实施方案中，该亲水性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。可以再某些实施方案的潮湿阻挡中使用的渗透增强剂的其他非限制性实例包括碱金属盐如氧化铝、碳酸锂(aluminumoxidelithiumcarbonate)、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、以及它们的混合物。这些渗透增强剂或者成孔物还可以是在使用的环境中可溶解的聚合物，如以及它们的混合物。成孔物的非限制性实例包括二醇类、多元醇类(polyol)、多羟基醇类、聚亚烷基二醇类、聚乙二醇类、聚(a-w)烷烯二醇(alkylenediols)、以及它们的混合物。可用于本发明的配制品的其他渗透增强剂包括淀粉、改性淀粉、以及淀粉衍生物；胶质，包括但不局于黄原胶、海藻酸、其他藻酸盐、膨润土(benitonite)、硅酸镁铝、琼脂、瓜耳胶、槐树豆胶、阿拉伯树胶、暝栌车前草、亚麻籽、秋葵胶质、阿拉伯半乳糖(arabinoglactin)、果胶、黄蓍胶、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、糊精、交联的聚乙烯吡咯烷酮；离子交换树脂，如聚甲基丙烯酸钾、角叉菜聚糖、κ-角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、刺梧桐树胶、生物合成的胶质、以及它们的混合物。其他渗透增强剂包括在使用的环境中用于产生微孔薄片的材料，如由碳酸的直链聚酯所组成的聚碳酸酯，其中碳酸酯基团再出现于聚合物链中；微孔材料如双酚、一个微孔聚(氯化乙烯)、微孔聚酰胺、微孔变性腈纶共聚物、微孔苯乙烯-丙烯酸及其共聚物、多孔的聚砜类、卤化的聚(亚乙烯基)、聚氯醚类、乙缩醛聚合物类、由一种二羧酸或酸酐与一种烯烃多元醇的酯化作用而制备的聚酯类、聚(烯化硫)、酚类、聚酯类、不对称的多孔聚合物、交联的烯烃聚合物、亲水的微孔均聚物、具有降低的堆密度的共聚物或共聚体、以及其他类似的材料、聚(尿烷)、交联的链延长的聚(尿烷)、聚(酰亚胺)、聚(苯并咪唑)、火棉胶、再生的蛋白质、半固体交联的聚(乙烯吡咯烷酮)、二氧化硅、胶体二氧化硅、微晶纤维素以及它们的任何组合。在本发明的至少一个实施方案中，该渗透增强剂是二氧化硅(例如244FP)。渗透增强剂的量可以按该片剂干重的重量计从大约0.5％至大约1％(包括其间全部的值以及范围)发生变化；并且按该潮湿阻挡干重的重量计从大约25％至大约30％(包括其间全部的值以及范围)发生变化。对于本发明的某些实施方案的174mg剂量缓释片剂或348mg剂量缓释片剂，该渗透增强剂可以按照按该片剂干重的重量计大约0.5％至大约2％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在，并且按该潮湿阻挡干重的重量计从大约20％至大约40％(包括其间全部的值以及范围)。例如，在174mg剂量片剂的某些实施方案中，该渗透增强剂以按该潮湿阻挡干重的重量计从大约25％至大约30％的量而存在。对于本发明的348mg剂量延长释放片剂，该渗透增强剂可以按照以下量而存在，该量值可以按该片剂干重的重量计从大约0.5％至大约2％发生变化，并且按该潮湿阻挡干重的重量计从大约20％至大约40％发生变化。例如，在348mg剂量片剂的某些实施方案中，该渗透增强剂以按该潮湿阻挡干重的重量计从大约25％至大约30％的量而存在。对于本发明的522mg剂量缓释片剂，该渗透增强剂可以按照以下量而存在，其量值可以按该片剂干重的重量计从大约0.1％至大约2％(包括其间全部的值以及范围)发生变化，并且按该潮湿阻挡干重的重量计从大约20％至大约40％(包括其间全部的值以及范围)。例如，在522mg片剂的某些实施方案中，该渗透增强剂以按该潮湿阻挡干重的重量计从大约25％至大约30％的量而存在。在本发明的至少一个实施方案中，在该潮湿阻挡中甲基丙烯酸共聚物∶增塑剂∶渗透增强剂的比率是大约13∶2∶5。在某些实施方案中，可以根据在此说明的方法中的任何一种来制得氢溴酸安非他酮剂型的潮湿阻挡。该潮湿阻挡加工的制程和涂覆可以是如下。可以首先将任选的增塑剂(例如聚乙二醇4000与柠檬酸三乙酯的组合)加入水中并且将混合物混合至均匀。下一步，将甲基丙烯酸共同聚合物(例如L30D-55)过筛并且将其加到增塑剂混合中物并混合至均匀。在分离容器中将渗透增强剂(如二氧化硅)溶于水中直至完成了一种均匀混合物。然后，将增塑剂和甲基丙烯酸共聚物混合物与渗透增强剂溶液相结合并且混合至均匀。然后，使用片剂涂布机、流化床装置或本领域内已知的任何其他适宜的包衣装置将得到的潮湿阻挡溶液喷洒在用控制释放包衣所包被的片剂片芯上，直至达到所希望的重量增加。随后在包装之前将用潮湿阻挡包被的片剂干燥。将该潮湿阻挡涂覆在控制释放的经包被的片剂片芯上，使得该重量增加不超过大约6％的针对本发明的某些实施方案的174mg、348mg、以及522mg延长释放片剂的片剂干重。在某些实施方案中，该重量增加比超过大约3.5％的针对174mg、348mg、以及522mg延长释放片剂的片剂干重。所涂覆的潮湿阻挡的量典型地没有显著地使在此说明延长释放片剂更加抵抗胃液。然而，在某些实施方案中该潮湿阻挡可以对药物释放特征具有影响。如某些实施方案所使用的潮湿阻挡没有作为一种肠溶包衣而发挥作用。即使该甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)是参比物并且在本领域内的肠溶包衣层配制品中使用，但其功能性是配制品依赖的并且依赖于所涂覆的材料的量。如本领域内所已知，肠溶包衣被涂覆在由胃液可将药物破坏或失活的部位或药物可能刺激胃粘膜的部位。为了满足肠溶包衣的要求，如在USP(方法A或B)中所说明的测试规定在处于酸性介质中(例如0.1NHCI)2小时之后，至少六个实验的单个值没有超过所溶出的活性药物的大约10％，并且在大约6.8的pH中大约45分钟时溶解不小于约75％。某些实施方案的潮湿阻挡出于以下原因没有满足这项要求，尽管该安非他酮氢溴酸盐在酸性介质中没有负面影响也不刺激胃粘膜(1)为了获得具有L30D-55的膜的肠溶完整性，推荐基于每剂量单位的干燥聚合物从大约6％至大约8％的重量增加。涂覆在控制释放包衣的片剂片芯上的L30D-55固体的量不超过大约6％，并且在至少一个实施方案中不超过大约3％，(2)若将要求肠溶完整性，在2小时的时间点针对成品(即经该潮湿阻挡的包被的片剂片芯)的溶出测试将不规定不大于约20％的限制，以及(3)在这些包衣上进行的分析试验表明这些包衣没有满足如USP试验方法所定义的作为肠溶包衣产物的全部测试要求。本发明的某些实施方案的XL片剂提供了安非他酮氢溴酸盐的延长释放。在至少一个实施方案中，没有成孔剂存在于XL包衣配制品中。在某些实施方案中，提供了一个延长释放的氢溴酸安非他酮配制品，使得在大约2小时之后不超过大约20％的氢溴酸安非他酮含量得被释放。例如，在某些实施方案中，在大约2小时之后从大约2％至大约18％，优选地从大约4％至大约8％、或大约5％的氢溴酸安非他酮含量被释放。在大约4小时之后从大约15％至大约45％的氢溴酸安非他酮含量被释放。例如，在某些实施方案中，在大约4小时之后大约21％至大约37％、更优选地从大约28％至大约34％、或大约32％的氢溴酸安非他酮含量被释放。在大约8小时之后，从大约40％至大约90％的氢溴酸安非他酮含量被释放例如，在某些实施方案中，在大约8小时之后从大约60％至大约85％、从大约68％至大约74％、或大约74％的氢溴酸安非他酮含量被释放。在大约16小时之后，至少大约80％的氢溴酸安非他酮含量被释放。例如，在某些实施方案中，在16小时之后，的氢溴酸安非他酮成被释放。在某些实施方案中，还提供了延长释放片剂，其中在大约2小时之后不超过大约40％(例如大约33％)的氢溴酸安非他酮被释放；在大约4小时之后从大约40％至大约75％的氢溴酸安非他酮被释放(例如大约59％)；在大约8小时之后至少大约75％氢溴酸安非他酮被释放(例如大约91％)；并且在大约16小时之后至少大约85％的氢溴酸安非他酮被释放(例如大约97％)。在此在提供了实际的或预示的溶出曲线所有例子中，这是指该药物在至少一种溶出介质中在建议的条件下(如在此所鉴定的以及本领域内的普通技术人员所熟知的条件下)具有这种曲线。其中所使用的此类溶出介质、溶出条件、以及装置披露于美国药典(USP)以及其欧洲和日本的对应物中。额外地，在本申请中提供了其特异的实例。增强吸收(EA)片剂在本发明的某些实施方案中，在此提供了一种增强吸收的(EA)片剂，该片剂具有一个包括安非他酮氢溴酸盐以及常规赋形剂的片芯，其中该安非他酮氢溴酸盐提供了安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性的降低，并且当与一个等摩尔量的盐酸安非他酮比较时是更稳定的。该片芯是由一层EA包衣所包围，该包衣控制了该安非他酮氢溴酸盐的释放。在某些实施方案中，该EA包衣由一种包衣构成。该EA片剂的优点包括在组合物中所要求的成为有效量的较低的药物的量，该量值依次可以导致副作用的减少。该EA片剂可以任选地包括一个或多个额外的功能性或无功能的围绕在该片芯或EA包衣周围的包衣。EA片芯该EA片剂的片芯包括一种有效量的安非他酮氢溴酸盐、一种粘合剂、以及一种润滑剂，并且可以包含其他的常规的惰性赋形剂。在某些实施方案中，该EA片剂的片芯可包括相同的赋形剂，并且可以按照与延长释放片剂的片芯一样的方法进行处理。该安非他酮氢溴酸盐在EA片芯中存在的量可以按该EA片剂干重的重量计从大约40％至大约99％(包括其间全部的值以及范围)发生变化。该EA片剂包括一个有效量的安非他酮氢溴酸盐，该量值它可以在以下范围内发生变化从大约50mg至大约1000mg，包括100、150、200、250、300、350、400、450、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、650、700、750、800、850、900g、950mg、以及其间全部的值以及范围。例如，该EA片剂的某些实施方案可以包括大约150mg、大约300mg或大约450mg的氢溴酸安非他酮。对于150mg剂量片剂，该氢溴酸安非他酮可以按该片剂干重的重量计以从大约76％至大约84％的量而存在。对于300mg剂量，氢溴酸安非他酮的量可以按该片剂干重的重量计以从大约80％至大约83％的量而存在。对于450mg剂量，氢溴酸安非他酮的量可以按该片剂干重的重量计以从大约75％至大约90％的量而存在。对于本发明的某些实施方案的150mg、300mg、以及450mg剂量氢溴酸安非他酮EA片剂，氢溴酸安非他酮的量可以按针对各自剂量的干燥片芯的重量计大约94％而存在。EA片剂的包衣可以在一个阶段内对该EA片剂片芯进行包被。可以将该EA包衣直接涂覆在这些片剂片芯的表面上，并发挥作用以控制该安非他酮氢溴酸盐的释放。该EA包衣是一种半渗透性包衣，包括一种不溶于水的、水可渗透的成膜聚合物、一种溶于水的聚合物、以及可任选的一种增塑剂。在某些实施方案中，该EA包衣可以包括与XL控制释放包衣相同的成分，并且可以用与XL控制释放包衣相同的方法进行处理。用于该EA包衣层的不溶于水的、水可渗透的成膜聚合物的非限制性实例包括那些可以在XL控制释放包衣中使用的聚合物。不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量可以按该片剂干重的重量计从大约1％至大约8％(包括其间全部的值以及范围)发生变化。例如，在某些实施方案中，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量按该片剂干重的重量计是从大约2％至大约6％。对于本发明的某些实施方案的150mg、300mg、或450mg剂量的EA片剂的某些实施方案，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量按该片剂干重的重量计是从大约1％至大约15％。例如，在150mg剂量EA片剂的某些实施方案中，该不溶于水的水可渗透的成膜聚合物按该片剂干重的重量计以大约10.5％而存在。就EA包衣其本身而言，在150mg剂量EA片剂的某些实施方案中，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量按该EA包衣干重的重量计是从大约35％至大约60％。例如，在150mg剂量EA片剂的某些实施方案中，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量以按该EA包衣干重的重量计大约55％而存在。对于本发明的300mg剂量EA片剂的某些实施方案，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量按该片剂干重的重量计是从大约1％至大约8％。例如，在300mg剂量EA片剂的某些实施方案中，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量以按该片剂干重的重量计大约6.3％而存在。就EA包衣其本身而言，在300mg剂量EA片剂中该不溶于水的水可渗透的成膜聚合物可以按该EA包衣干重的重量计以大约55％而存在。对于本发明的450mg剂量EA片剂的某些实施方案中，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物的量按该片剂干重的重量计是从大约0.5％至大约10％，而在其他实施方案中按该片剂干重的重量计是从大约1％至大约6％。就EA包衣其本身而言，在450mg剂量的EA片剂中不溶于水的水可渗透的成膜聚合物以按该EA包衣干重的重量计大约37％的的量而存在。在某些实施方案中，该EA包衣进一步包括一种增塑剂。可以在EA包衣中使用的增塑剂的非限制性实例包括那些可以在XL控制释放的包衣中使用的增塑剂。可以在EA包衣中使用的增塑剂的量可以按该片剂干重的重量计以从大约0.5％至大约4％(包括其间全部的值以及范围)发生变化。在本发明的又一个实施方案中，在使用两种增塑剂的混合物时，这两种增塑剂的比率可以在从大约5∶95至95∶5的范围内，包括其间全部的值以及范围。在本发明的至少一个实施方案中，该增塑剂是聚乙二醇4000、癸二酸二丁酯、或它们的一种混合物。聚乙二醇4000癸二酸二丁酯的比率可以在从大约5∶95至大约95∶5的范围内。对于本发明的150mg剂量EA片剂的某些实施方案，存在于EA包衣中的增塑剂的量按该片剂干重的重量计是从大约0.5％至大约4％。例如，在150mg剂量EA片剂的某些实施方案中，增塑剂的量按该EA片剂干重的重量计以大约3.1％而存在。对于本发明的300mg剂量EA片剂的某些实施方案，所存在的增塑剂的量按该片剂干重的重量计是从大约0.5％至大约3％。例如，在300mg剂量EA片剂的某些实施方案中，增塑剂的量按该EA片剂干重的重量计以大约2.0％而存在。对于本发明的450mg剂量EA片剂的某些实施方案，所存在的增塑剂的量按该片剂干重的重量计是从大约0.5％至大约4％。对于150mg、300mg、以及450mg剂型的某些实施方案，该增塑剂以按该EA包衣干重的重量计从大约6％至大约30％的量而存在。例如，在某些实施方案中增塑剂以按该EA包衣干重的重量计大约17％而存在。可用于EA包衣的水溶性聚合物的非限制性实例包括那些在XL控制释放的包衣中使用的聚合物。在本发明的至少一个实施方案中，该水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(例如USP)，其量值可以按该片剂干重的重量计从大约1.5％至大约10％(包括其间全部的值以及范围)发生变化。就EA包衣其本身而言，所存在的水溶性聚合物的量可以按该EA包衣干重的重量计从大约20％至大约50％发生变化。对于本发明的150mg剂量EA片剂的某些实施方案，存在的水溶性聚合物的量按该片剂干重的重量计是从大约1.5％至大约10％或者按该EA包衣干重的重量计从大约20％至大约50％。例如，在150mg剂量EA片剂的某些实施方案中，该水溶性聚合物以按该EA包衣干重的重量计大约28％而存在。对于本发明的300mg剂量EA片剂的某些实施方案，所存在的水溶性聚合物的量按该片剂干重的重量计是从大约1.5％至大约10％并且是按该EA包衣干重的重量计从大约20％至大约50％。例如，在300mg剂量EA片剂的某些实施方案中，该水溶性聚合物以按该EA包衣干重的重量计大约28％而存在。对于本发明的450mg剂量EA片剂的某些实施方案，所存在的水溶性聚合物的量是按该片剂干重的重量计从大约2％至大约5％的并且是按该EA包衣干重的重量计从大约40％至大约50％。针对EA片剂包衣，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比率将典型地从大约3∶1∶4至大约5∶1∶2(包括其间全部的值以及范围)发生变化。例如，在某些实施方案中，针对EA片剂包衣层，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比率是大约4∶1∶3。在EA片剂包衣的至少一个实施方案中，该不溶于水的水可渗透的成膜聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比率是从大约7∶2∶6至大约19∶5∶18，而在另一个实施方案中是大约13∶4∶12。在450mg剂型的至少一个实施方案中，针对EA包衣，不溶于水的水可渗透的成膜聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比率是大约13∶6∶16。在某些实施方案中，可以根据针对XL控制释放的包衣所说明的方法中的任何一种来制得氢溴酸安非他酮剂型的EA包衣。取决于所希望的溶出或体内释放曲线，在用EA包衣对片剂片芯进行包被之后所增加的重量可以从大约3％至大约30％的干燥片剂片芯重量(包括其间全部的值以及范围)发生变化。对于本发明的150mg剂量EA片剂的某些实施方案，该重量增加是从大约8％至大约20％的干燥片剂片芯重量。例如，在150mg剂量EA片剂的某些实施方案中，该重量增加是大约14％的干燥片剂片芯重量。对于本发明的300mg剂量EA片剂的某些实施方案，该重量增加是从大约10％至大约15％的干燥片剂片芯重量。例如，在300mg剂量EA片剂的某些实施方案中，该重量增加是大约13％的干燥片剂片芯重量。对于本发明的450mg剂量EA片剂的某些实施方案，该重量增加是从大约5％至大约15％的干燥片剂片芯重量。例如，在450mg剂量EA片剂的某些实施方案中，该重量增加是大约8.5％的干燥片剂片芯重量。该EA片剂提供了该安非他酮氢溴酸盐的增强的吸收，其中典型地没有成孔剂存在于该配制品中。提供了一种增强吸收的氢溴酸安非他酮配制品，使得在大约2小时之后不超过大约25％的氢溴酸安非他酮含量被释放。例如，在某些实施方案中，在大约2小时之后从大约10％至大约20％的氢溴酸安非他酮含量被释放。在大约4小时之后，从大约25％至大约55％的氢溴酸安非他酮含量被释放。例如，在某些实施方案中，在大约4小时之后从大约30％至大约50％的氢溴酸安非他酮含量被释放。在大约8小时之后，超过大约60％的氢溴酸安非他酮含量被释放。例如，在某些实施方案中，在大约8小时之后从大约70％至大约90％的氢溴酸安非他酮成分被释放。在大约16小时之后，超过大约70％的氢溴酸安非他酮含量被释放。例如，在某些实施方案中，在大约16小时之后超过大约80％的氢溴酸安非他酮成分被释放。在某些实施方案中，提供了一种增强吸收的配制品，在该配置中在大约2小时之后不超过大约40％被释放；在大约4小之后，从大约40％至大约75％被释放；在大约8小时之后至少约75％被释放；并且在大约16小时之后至少约85％被释放。例如，在至少一个实施方案中，该氢溴酸安非他酮释放曲线在大约2小时之后是大约33％；在大约4小时之后大约59％；在大约8小时之后大约91％；并且在大约16小时之后大约97％。控制释放骨架在本发明的其他实施方案中，提供了控制释放骨架，从控制释放骨架中从骨架片芯中的药物释放的动力学至少部分取决于该组合物中的赋形剂的扩散和/或侵蚀的特性。在这个实施方案中，控制释放骨架包含一个有效量的安非他酮氢溴酸盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。存在于控制释放骨架中的安非他酮氢溴酸盐的量可以按该骨架片干重的重量计从大约40％至大约90％(包括其间全部的值以及范围)发生变化。例如在某些实施方案中，氢溴酸安非他酮以按该骨架片干重的重量计从大约60％至大约80％的量而存在，而在其他实施方案中是大约70％。该控制释放骨架可以是多颗粒的或单颗粒的，并且可以用至少一种功能性的或无功能的包衣、或者包含另一个药物的立即释放包衣进行包被。作为举例，功能性的包衣包括控制释放的聚合物包衣、肠溶聚合物包衣、以及类似包衣。无功能的包衣是那些不影响药物释放但却影响其他特性的包衣(例如它们可以增强控释剂型的化学的、生物学的、或物理外观)。药物领域以及药物设计领域内的普通技术人员应当充分意识到在针对控制释放所采用的口服的药物组合物中常规使用的控制释放骨架以及用于它们的制备的手段。在此类控制释放骨架中使用的的适宜的赋形剂材料是本领域的普通技术人员所已知的，并且作为举例包括抵抗释放的或控制释放的材料，如疏水性聚合物、亲水性聚合物、亲脂性物质、以及它们的混合物。疏水性、或亲脂性组分的非限制性实例包括单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯与单棕榈酸甘油酯的混合物(MYVAPLEXTM、EastmanFineChemicalCompany)、单油酸甘油酯、单、双、以及三甘油酯的一个混合物(ATMULTM84S)、单月桂酸甘油酯、石蜡、白蜡、长链羧酸类、长链羧酸酯类、长链羧酸醇类、以及它们的混合物。这些长链羧酸可以包含从大约6个至大约30个碳原子；在某些实施方案中至少大约12个碳原子，而在其他的实施方案中从大约12个至大约22个碳原子。在一些实施方案中，这种碳链是完全饱和的并且无支链的，而其它碳链包含一个或多个双键。在至少一个实施方案中，这些长链羧酸包含3-碳环或羟基基团。饱和的直链酸的非限制性实例包括正十二酸、正十四烷酸、正十六酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山酸、褐煤酸、蜂花酸、以及它们的混合物。还有用的是不饱和的单烯的直链一元羧酸。这些非限制性的实例包括油酸、鳕油酸、芥酸、以及它们的混合物。还有用的是不饱和的(聚烯属的)直链单羧酸(monocaboxyicacid)。这些非限制性的实例包括亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山炔酸、以及它们的混合物。有用的分支的酸包括(例如)二乙酰酒石酸。长链羧酸酯类的非限制性实例包括单硬脂酸甘油酯；单棕榈酸甘油酯；单硬脂酸甘油酯与单棕榈酸甘油酯的混合物(MYVAPLEXTM600，EastmanFineChemical)；单亚油酸甘油酯；单油酸甘油酯；单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、以及单亚油酸甘油酯的混合物(MYVEROLTM18-92，EastmanFineChemicalCompany)；单亚油酸甘油酯(glycerylmonolinolenate)；单二十碳烯酸甘油基酯(glycerylmonogadoleate)；单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯以及单二十碳烯酸甘油酯的混合物(MYVEROLTM18-99，EastmanFineChemicalCompany)；乙酰化的甘油酯，如经蒸馏的乙酰化的单甘油酯(MYVACETTM5-07，7-07以及9-45，EastmanFineChemicalCompany)；丙二醇单酯、经蒸馏的甘油单酯、硬脂酰乳酸钠、以及二氧化硅的混合物(MYVATEXTMTL，EastmanFineChemicalCompany)；丙二醇单酯、经蒸馏的甘油单酯、硬脂酰乳酸钠、以及二氧化硅的混合物(MYVATEXTMTL，EastmanFineChemicalCompany)d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐(VitaminETPGS，EastmanChemicalCompany)；甘油单酯与甘油二酯的混合物，如ATMULTM(HumkoChemicalDivisionofWitcoChemical)；硬脂酰乳酸钙；乙氧基化的甘油单酯和甘油二酯；甘油和丙二醇的乳酸羧酸酯；长链羧酸类的乳酸酯(lactylicesters)；长链羧酸类的聚甘油酯类、长链羧酸类的丙二醇单酯和双酯；硬脂酰乳酸钠；脱水山梨糖醇单硬脂酸酯；脱水山梨糖醇单油酸酯；长链羧酸类的其他脱水山梨糖醇酯类；琥珀酸单甘油酯；硬脂酰单甘油基柠檬酸盐；十八烷酰庚酸盐；蜡的十六烷基酯类；硬脂基辛酸盐；C10-C30胆固醇/羊毛脂醇酯类；蔗糖长链羧酸酯类；以及它们的混合物。针对控制释放骨架可用作赋形剂的醇类可包括上面例示的羧酸的羟基形式并且还包括鲸蜡硬酯基醇。另外，蜡作为针对本发明的控制释放骨架的实施方案中的赋形剂材料可单独使用或与上面列出的材料联合使用。这些非限制的实例包括白蜡、石蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、以及它们的混合物。该亲脂性药剂可以按该控制释放骨架剂型的重量计以从大约5％至大约90％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如在某些实施方案中，该亲脂性药剂以按该控制释放骨架剂型的重量计从大约10％至大约85％的量而存在，而在其他实施方案中从大约30％至大约60％。可以在控制释放骨架剂型中使用的亲水性聚合物的非限制性实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)或其他纤维素酯类、聚氧乙烯、海藻酸、丙烯酸衍生物如聚丙烯酸、CARBOPOLTM、聚甲基丙烯酸酯聚合物如RL、RS、R，S、NE、以及E、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸羟乙基酯(hydroyethylmethacrylicacid)(HEMA)聚合物、甲基丙烯酸羟甲基酯(HMMA)聚合物、聚乙烯醇类、以及它们的混合物。该亲水性聚合物可以按该控制释放骨架剂型的重量计以从大约10％至大约90％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如在某些实施方案中，该亲水性聚合物以按该控制释放骨架剂型的重量计从大约20％至大约75％的量而存在，而在其他实施方案中以从大约30％至大约60％而存在。在至少一个实施方案中，该控制释放骨架剂型包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。可以使用的羟丙基甲基纤维素的非限制性实例包括E(USP2910型)、F(USP2906型)、J(USP1828型)、K(USP2201型)、以及310系列、TheDowChemicalCompany，Midland，Mich.，USA的产品。在这些产品中甲氧基取代的平均水平可以在从大约1.3至大约1.9的范围内，包括其间全部的值以及范围(可供用于取代的纤维素聚合物的各自单位上的三个部位)，而以术语摩尔表达的每单位的羟丙基取代的平均水平可以在从大约0.13至大约0.82的范围内，包括其间全部的值以及范围。该剂型可以包括具有不同的粘度的不同HPMC等级。HPMC聚合物的大小不表达成分子量而是相反用其粘度表达为按重量计大约在水中的2％溶液。可以将不同的HPMC等级相组合以达到所希望的粘度特征。例如，至少一个药学上可接受的聚合物可以包括两种HPMC聚合物，例如像K3LV(它具有大约3cps的粘度)以及K100MCR(它具有大约100,000cps的粘度)。额外地，该聚合物可以包括两种羟丙基甲基纤维素形式，如LF和EF。额外地，该至少种个聚合物可以包括与的混合物。在至少一个实施方案中，该控制释放骨架剂型包括一种聚氧化乙烯(PEO)。PEO是一种未取代的环氧乙烷的直链聚合物。在某些实施方案中，使用了具有大约100,000道尔顿以及更高的粘度平均分子量的聚(氧化乙烯)聚合物。聚(氧化乙烯)的非限制性实例是可商购，包括NF，WSR级混凝剂，分子量5百万；WSR301级，分子量4百万；WSR303级，分子量7百万；WSRN-60K级，分子量2百万；以及它们的混合物。这些特殊的聚合物是DowChemicalCompany，Midland，Mich.，USA的产品。聚氧化乙烯的其他实例是存在的并且可以进行类似地使用。对于PEO所要求的分子量可通过将可商购的具有不同分子量的PEO相混合而获得。在控制释放骨架剂型的至少一个实施方案中，PEO和HPMC在相同的控制释放骨架中联合使用。在某些实施方案中，聚(氧化乙烯)具有的分子量范围是从大约2,000,000至大约10,000,000Da，包括期间全部的值以及范围。例如，在至少一个实施方案中，这些聚氧化乙烯具有的分子量范围是从大约4,000,000至大约7,000,000Da。在某些实施方案中，这些HPMC聚合物具有的粘度在大约4,000厘泊至大约200,000厘泊的范围内。例如，在至少一个实施方案中，这些HPMC聚合物具有从大约50,000厘泊至大约200,000厘泊的粘度，而在其他实施方案中从大约80,000厘泊至大约120,000厘泊。在控制释放骨架中的PEO和HPMC的相对量可以在本发明的范围内变化。在至少一个实施方案中，PEO∶HPMC质量比是从1∶3至3∶1，包括其间全部的值以及范围。例如在某些实施方案中，PEO∶HPMC质量比是从1∶2至2∶1。至于聚合物相对于整个骨架的总量，这也可以变化并且可以取决于所希望的药物负载。在至少一个实施方案中，骨架中聚合物的总量可以由按该骨架剂型的重量计从大约15％至大约90％(包括其间全部的值以及范围)而构成。例如，在某些实施方案中，骨架中聚合物的总量是按该骨架剂型的重量计从大约20％至大约75％，在其他实施方案中从大约30％至大约60％，而在又其他实施方案中从大约10％至大约20％。在本发明的至少一个实施方案中，该控制释放骨架剂型包括一种疏水性聚合物，如乙基纤维素。可以对乙基纤维素的粘度进行选择，以便影响药物释放的速率，。在某些实施方案中，该乙基纤维素具有从7cp至100cp的粘度，包括其间全部的值以及范围(在使用80∶20的甲苯∶乙醇溶剂在乌氏粘度计中在25℃下测量为5％的溶液时)。在某些实施方案中，该疏水性聚合物可以由按该骨架剂型的重量计从大约10％至大约90％(包括其间全部的值以及范围)而构成。例如，在至少一个实施方案中，该疏水性聚合物由按该骨架剂型的重量计从大约20％至大约75％而构成，而在其他实施方案中从大约30％至大约60％。在本发明的至少一个实施方案中，该控制释放骨架剂型包括至少一种粘合剂。在某些实施方案中，该粘合剂是不溶于水的。粘合剂的实例包括氢化植物油、蓖麻油、石蜡、高级脂肪醇类、高级脂肪酸类、长链脂肪酸类、脂肪酸酯类、蜡状材料如脂肪醇类、脂肪酸酯类、脂肪酸甘油酯类、氢化脂肪类、碳氢化合物类、正常的蜡、硬脂酸、硬脂醇、具有碳氢主链的疏水性和亲水性聚合物、以及它们的混合物。水溶性聚合物粘合剂的非限制性实例包括改性淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物(例如像羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC))，聚乙烯醇以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该粘合剂以按该骨架剂型的重量计从大约0.1％至大约20％的量而存在。例如，在某些实施方案中，该粘合剂以按该骨架剂型的重量计从大约0.5％至大约15％的量而存在，而在其他实施方案中从大约2％至大约10％。在本发明的至少一个实施方案中，该控制释放骨架剂型包括至少一种粘合剂。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸、氢化植物油(如氢化棉籽油氢化豆油(HM)以及氢化豆油和蓖麻蜡(K))，硬脂醇、亮氨酸、聚乙二醇(MW1450，适宜的是4000、以及更高)、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、氧化乙烯聚合物(例如，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、DL-亮氨酸、硅胶、以及它们的混合物。润滑剂可以按该经压制未包被的骨架的重量计从大约0至大约4％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该润滑剂以按该经压制的、未包被的骨架的重量计从大约0％至大约2.5％的量而存在。在本发明的至少一个实施方案中，该控制释放骨架剂型包括一种增塑剂。增塑剂的非限制性实例包括癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸酯类如柠檬酸三乙酯NFXVI、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇类、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、乙酰单酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该增塑剂可以是按该处于骨架剂型中的控制释放聚合物的重量计从大约1％至大约70％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该增塑剂以按该处于骨架剂型中的控制释放聚合物的重量计从大约5％至大约50％的量而存在，而在其他实施方案中从大约10％至大约40％。在本发明的至少一个实施方案中，该控制释放骨架剂型包括至少一种稀释剂，该稀释剂的非限制性实例包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖或蔗糖或其他二糖、纤维素、纤维素衍生物、高岭土、甘露醇、干淀粉、葡萄糖或其他单糖、糊精或其他多糖、山梨糖醇、肌醇、硫糖铝、羟基磷灰石钙、磷酸钙、脂肪酸盐如硬脂酸镁、以及它们的混合物。在某些实施方案中，加入以下量的稀释剂，这样稀释剂与活性物质的组合构成按重量计大约60％的组合物，而在其他实施方案中达到大约50％。在本发明的至少一个实施方案中，该控制释放骨架剂型包括一种增溶剂。该增溶剂可以发挥作用来提高安非他酮盐的瞬间溶解度。该增溶剂可以选自亲水性表面活性剂或亲脂性表面活性剂或它们的混合物。这些表面活性剂可以是阴离子性、非离子性、阳离子性、以及两性离子性的表面活性剂。这些亲水性非离子表面活性剂可以选自包括以下物质的组，但不限于聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯以及一种多元醇与以下组中的至少一员的亲水性酯交换反应的产物，该组包括甘油三酯、植物油、以及氢化植物油如甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇，或一种糖类、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。这些离子表面活性剂可以选自以下组，该组包括但不限于烷基铵盐类；梭链孢酸盐类；氨基酸、寡肽、以及多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽、以及多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂类和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂类和氢化溶血卵磷脂；磷脂类以及它们的衍生物；溶血磷脂类以及它们的衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐类；烷基硫酸酯的盐类(saltsofalkylsulfates)；脂肪酸盐类；多库酯钠，；酰基乳酸酯类(acyllactylates)；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰基酒石酸酯以及甘油单酯和甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯；琥珀单酰甘油酯以及琥珀二酰甘油酯；单甘油酯的柠檬酸酯以及双甘油酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。亲脂性表面活性剂可以选自包括以下物质的组，但不限于脂肪醇类；脂肪酸甘油酯类；乙酰甘油脂肪酸酯类；脂肪酸低级醇酯类；脂肪酸丙二醇酯类；脂肪酸山梨糖醇酯类；聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯类；甾醇以及甾醇的衍生物类；聚氧乙烯甾醇类以及甾醇的衍生物类；聚乙二醇烷基醚类；糖酯类；糖醚类；甘油单酯的乳酸衍生物以及甘油二酯的乳酸衍生物；一种多元醇与以下组中至少一员的疏水性酯交换反应产物，该组包括甘油酯类、植物油类、氢化植物油类、脂肪酸类和甾醇类；脂溶性维生素类/维生素衍生物类；PEG山梨糖醇脂肪酸酯类、PEG甘油脂肪酸酯类、聚甘油化脂肪酸(polyglycerizedfattyacid)、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物类、山梨糖醇脂肪酸酯类；以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该增溶剂可以选自PEG-20-硬脂酸甘油酯(例如Abitec的)、PEG-40氢化蓖麻油(如BASF的CREMOPHORRH)、PEG6玉米油(例如Gattefosse的)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(例如Gattefosse的GELUCIRE44/)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(例如Gattefosse的GELUCIRE50/)、聚甘油基-10单-二-油酸酯(例如Abitec的PEG860)、聚丙二醇油酸酯(例如BASF的)、聚丙二醇二辛酯(如Abitec的)、聚丙二醇辛酸酯/癸酸酯(例如Gattefosse的)、单油酸甘油酯(如Gattefrosse的)、单亚油酸甘油酯(例如Gattefrosse的)、单硬脂酸甘油酯(如Abitec的)、PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(例如ICI的TWEEN)、PEG-4月桂基醚(例如ICI的)、蔗糖二硬脂酸酯(例如Gattefosse的)、蔗糖单棕榈酸酯(例如Gattefosse的)、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物(例如BASF的)、聚乙烯二醇660羟基硬脂酸酯(例如BASF的)、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯(Dioctylsuphosuccinate)、L-羟丙基纤维素、羟乙基纤维素(hydroxylethylcellulose)、羟丙基纤维素、藻酸丙二醇酯、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠、甜菜碱类、聚乙二醇(例如DOW的)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、(Eastman的VitaminE)、以及它们的混合物。在至少一个其他的实施方案中，该增溶剂可以选自PEG-40氢化蓖麻油(例如BASF的CREMOPHORRH)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(例如Gattefosse的GELUCIRE44/)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(例如Gattefosse的GELUCIRE50/)、PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(例如ICI的TWEEN)、PEG-4月桂基醚(例如ICI的)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如BASF的系列)、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇(例如DOW的)、以及它们的混合物。在本发明的至少一个实施方案中，该控制释放骨架剂型包括一种膨胀增强剂。膨胀增强剂是一类迅速膨胀至很大程度导致片剂的大小增加的赋形剂中的成员，。在较低的浓度下，这些赋形剂可以用作强崩解剂；然而在5％w/w以上的浓度下，这些物质可作为膨胀增强剂发挥作用并且有助于增加骨架剂型的大小。根据本发明的骨架剂型的某些实施方案，膨胀增强剂的实例包括但不限于低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联的羧甲基纤维素钠或钙、纤维素纤维、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的聚丙烯酸、交联的安柏莱特树脂、藻酸盐/酯、胶质硅酸镁铝、玉米淀粉颗粒、米淀粉颗粒、马铃薯淀粉颗粒、预胶化的淀粉、羧甲基淀粉钠以及它们的混合物。在骨架剂型的至少一个实施方案中，该膨胀增强剂是交联的聚乙烯吡咯烷酮。该膨胀增强剂的含量可以按该骨架剂型的重量计从大约5％至大约90％，包括其间的全部值以及范围。例如，在某些实施方案中，该膨胀增强剂以按该骨架剂型的重量计从大约10％至大约70％的量而存在，而在其他实施方案中从大约15％至大约50％。在本发明的至少一个实施方案中，该控制释放骨架剂型包括允许水渗入该制备物的片芯中的添加剂(下文中称为“亲水性基底物”)。在某些实施方案中，在20℃±5℃的温度下，溶出1g的亲水性基底物所要求的水的量不超过大约5ml，而在其他实施方案中不超过大约4ml。该亲水性基底物在水中的溶解度越高，这种基底物允许水进入该制备物的片芯中的效率就越高。该亲水性基底物包括，尤其是，亲水性聚合物类如聚乙二醇(PEG)；(例如由NipponOilsandFatsCo.生产的PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、以及PEG20000)以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；(例如BASF的PVPK30)，糖醇类如D-山梨糖醇、木糖醇、以及类似物，糖类如蔗糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖(例如葡聚糖40)、以及类似物，表面活性剂类如聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO；例如由BASF生产的RH40，由NikkoChemicalsCo.生产的HCO-40和HCO-60)，聚氧乙烯-聚氧丙稀乙二醇(例如由AsahiDenkaKogyoK.K.生产的F68)，聚氧乙烯-山梨糖醇的高分子脂肪酸酯(例如由KantoKagakuK.K.生产的80)、以及类似物；盐类如氯化钠、氯化镁、以及类似物；，有机酸类如柠檬酸、酒石酸、以及类似物；氨基酸类如甘氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸盐酸盐、以及类似物；以及氨基糖类如葡甲胺。在至少一个实施方案中，该亲水性基底物是PEG6000、PVP、D-山梨糖醇、以及它们的混合物。在本发明的其他实施方案中，该控制释放骨架剂型包括至少一种崩解剂。在骨架剂型中使用的崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、甲基丙烯酸DVB、交联的PVP、微晶纤维素、波拉克林钾、淀粉乙醇酸钠、淀粉、预胶凝淀粉、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该崩解剂选自交联的聚乙烯吡咯烷酮(例如CL)、交联的羧甲基纤维素钠(例如AC-DI-SOLTM)、淀粉或淀粉的衍生物类如淀粉乙醇酸钠(例如)、或与淀粉的组合(例如PRIMOJELTM)、可膨胀的离子交换树脂如AMBERLITETMIRP88、甲醛-酪蛋白(例如ESMASPRENGTM)、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该崩解剂是淀粉乙醇酸钠。在某些实施方案中该崩解剂可以按该骨架总重量的重量计以从大约0％至大约20％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。本发明的控制释放骨架可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂如造粒辅助物或造粒剂、着色剂、香味剂、pH调节剂、抗粘着剂、助流剂、以及在药物组合物中常规使用的类似赋形剂。在本发明的至少一个实施方案中(包含被配制到骨架中的水可膨胀的聚合物中)，安非他酮氢溴酸盐从骨架中的释放动力学取决于聚合物在移动的橡胶样/玻璃状前端膨胀的速率的相对幅度以及在已膨胀的聚合物/溶出介质前部上聚合物侵蚀的速率。安非他酮氢溴酸盐从骨架中释放的释放动力学通过以下方程式来近似Mt/MT＝ktn其中t是时间，Mt是在时间t下已释放的药剂的量，MT是包含在骨架中的药剂的总量，k是常数，并且n是释放动力学指数。只要n保持接近常数，这个等式就有效。当n等于1时，该药剂从骨架中的释放具有零级动力学。然后，所释放的药剂的量就直接与时间成比例。当选作赋形剂的聚合物的膨胀过程是控制药物释放的主要过程时(与膨胀的聚合物的侵蚀相比)，就会得到非零级释放动力学。通常，这些释放动力学表示成接近0.5的n值，导致平方根Fickian型的释放动力学。在本发明的至少一个实施方案中，选择聚合物用于包含在配制品中以达到零级动力学。骨架的释放动力学也可以由药剂其本身来表示。高度可溶的药物(例如安非他酮)可往往比具有低溶解度的药物释放地更快。当药物具有高溶解度时，聚合物的膨胀和侵蚀很快发生以维持零级释放动力学。若膨胀和侵蚀发生过慢，则该聚合物的膨胀过程是控制药物释放的主要过程(因为药物在聚合物侵蚀之前会从膨胀的聚合物中扩散)。在这种情况下，可以产生非零级释放动力学。所以，给予高度可溶的药物要求一种相对快速地膨胀和侵蚀的赋形剂。使用这种材料来持续24小时生产骨架可要求一种较骨架。为了克服这个困难，可以使用中间有洞的油炸圈饼形骨架，该骨架具有较部快速地膨胀和侵蚀的聚合物。具有这种骨架，该骨架的表面面积随着骨架的侵蚀而增加。在该骨架变小时，这使更多的聚合物暴露，从而使更多的聚合物膨胀并且侵蚀。这类骨架也可以与高度可溶的药物一起使用以维持零级释放动力学。在本发明的至少一个其他的实施方案中，可以通过控制暴露的侵蚀的骨架剂型的表面面积来达到零级药物释放动力学。当水被允许扩散至聚合物骨架组合物中时，在释放速率被每个时间单位恒定表面面积的侵蚀所支配或控制时获得零级释放。为了确保该聚合物骨架组合物的侵蚀是优越的释放机制，有帮助的是提供一种聚合物骨架组合物，该聚合物骨架组合物具有以下特性确保水进入聚合物骨架组合物中的扩散速率基本上对应于该聚合物骨架组合物进入水性介质中的溶出速率。因此，通过调整聚合物骨架组合物中多种成分的本质和量值可以达到一个零级释放机制。用以下方式对所采用的组合物进行包被至少一个表面暴露到水性介质中并且这个表面在侵蚀过程中具有一个基本上恒定的或受控的表面面积。在此情况下，受控的表面面积区域涉及一个预定的表面面积，该面积典型地从单位剂量体系的包衣的形状中进行预测。它可具有一个简单均匀的圆柱形或者该圆柱形形式可以具有一个或多个楔形端以减少(或增加)最初的释放时间。因此，这些实施方案提供了由一种药物组合物的至少一个表面的侵蚀来控制安非他酮盐释放进入一种水性介质中的方法，该药物组合物包含(i)一种骨架组合物，包含(a)一种聚合物或多种聚合物的混合物，(b)一种安非他酮氢溴酸盐以及，可任选地，(c)一种或多种药学上可接受的赋形剂；以及(ii)一层包衣，该包衣在所述骨架的一个表面上暴露至少一个开口，该包衣包括(a)一种第一纤维素衍生物，它具有热塑特性并且它在该组合物将要使用的水性介质中基本上是不溶的，以及以下各项中的至少一种(b)一种第二纤维素衍生物，它在水中是可溶的或可分散的，(c)可任选的一种增塑剂，或(d)一种填充剂，该方法包括按照以下方式调整这些组成该骨架组合物的成分的浓度和/或本质，使得在经受体外溶出测试时水性介质进入骨架组合物的扩散速率对应于骨架组合物的溶出速率的100％±30％，例如像100％±25％、100％±20％、100％±15％、或100％±10％、或100％，以获得至少约60％w/w，例如像至少约65％w/w、至少约70％w/w、至少约75％w/w、至少约80％w/w、至少约85％w/w、至少约90％w/w、至少约95％w/w、或至少约97％w/w至约98％w/w的安非他酮氢溴酸盐从该药物组合物中的零级释放。在本发明的至少一个其他的实施方案中，零级药物释放是通过使用以下物质而达到的(a)一个沉积物片芯(deposit-core)，包括该安非他酮氢溴酸盐并且具有限定的几何形式，(b)一个涂覆至所述沉积物片芯上的支持平台，并且其特征在于该沉积物片芯包括与该安非他酮氢溴酸盐相混合的一种高分子材料(该高分子材料与水或水性液体接触就具有高膨胀度)、一种可胶凝的高分子材料，所述高分子材料可由单个的具有膨胀和凝胶特性的高分子材料替换，以及其他能够提供具有针对其压制和其摄入水所适宜的特征的混合物的辅助剂，所述支持平台包括一种不溶于水性液体的高分子材料并且所述平台部分包被着所述沉积物片芯。根据该估计剂型的某些实施方案的体系的这些以及此外的特征和优点通过非限制性的实例从以下给出的本发明的实施方案的说明中会更加明显。该沉积物片芯通常可以通过将包含该安非他酮氢溴酸盐的混合物压制至从大约1000kg/cm2至4000kg/cm2的压力(包括其间全部的值以及范围)而获得，以便由此假定出一个限定的几何形式。具有高膨胀度的高分子材料通常可以是交联的不溶性聚合物，而可胶凝的高分子材料是可溶性的，并且可以控制水的摄入。该包衣平台包括一种不溶于水的并且可选地不溶于生物可降解的生物液体中的高分子材料，并且能够维持它的不渗透性特点，至少直到包含在该沉积物片芯中的安非他酮氢溴酸盐完全转移。将它涂覆到所选择的外部沉积物片芯表面的部分上以便适宜地直接并定量地调节该安非他酮氢溴酸盐的释放。在此方面，由于支持平台对水是不通透的，在某些实施方案中，该沉积物片芯的高分子材料仅能膨胀，这是因为沉积物的部分没有用平台进行包被。通过将预先选择的高分子材料压制到该沉积物片芯上、通过将该沉积物片芯浸没在处于正常有机溶剂中的所述高分子材料的溶液中、或通过喷洒所述溶液可以获得支持平台。不能用于制备支持平台的高分子材料可以选自包含以下物质的类别丙烯酸酯类、纤维素类以及它们的衍生物如乙基纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚乙烯类以及甲基丙烯酸酯类以及丙烯酸的共聚物类、聚乙烯醇类、以及它们的混合物。此平台可具有从大约2mm(例如，若通过压制进行涂覆)至大约10微米(例如，若通过喷洒或浸入进行涂覆)的厚度(包括其间所有的值以及范围)，并且包括从大约10％至大约90％的体系的总面积(包括其间所有的值以及范围)。控制该安非他酮氢溴酸盐的释放的因素是由包含在沉积物片芯中的可膨胀的高分子材料与水性液体相接触所形成的膨胀力量的强度和持续时间。在此方面，活化、实施并调节安非他酮氢溴酸盐的释放的能量可以由沉积物片芯当其逐渐与水或生物液体相接触时在沉积物片芯中形成的膨胀力量来确定。所述力量具有以下强度和持续时间，该强度和持续时间可以与在配制该沉积物中所使用的高分子材料的类型和数量有关而变化，并且它位于具有一个最大值和一个最小值的限制之间，该最大值在主要包含可膨胀的聚合物的沉积物的情况下发生，而该最小值在主要包含可胶凝的聚合物的沉积物的情况下发生。就形成该沉积物片芯的混合物而言，所述可膨胀的聚合物可以按重量计以从大约5％至大约80％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在，而所述可胶凝的聚合物以按重量计从大约10％至大约90％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。另一个控制因素是支持平台的几何形状，它限制沉积物的膨胀并且引导材料从其中的发出。在这些实施方案的范围内，可能的是构思出许多针对氢溴酸安非他酮的控制释放的体系，它们的运行基于膨胀力并且它们与所使用的支持平台的类型彼此不同。在设计成达到安非他酮氢溴酸盐的零级释放的本发明的至少一个其他实施方案中，药物从一种控制释放骨架中释放的动力学是由具有不同膨胀特点的不同聚合物的组合来支配的。更具体地说，该安非他酮氢溴酸盐首先与一个膨胀性较差的聚合物(如胶质)进行粒化或封装至其中以形成颗粒。将这种颗粒安置在一种可以更膨胀的、可侵蚀的聚合物的骨架中。该可更加膨胀的可侵蚀的聚合物具有一个的扩散速率系数，该扩散速率系数比膨胀性相对更差的聚合物的扩散速率系数更大。在整个药物释放期间进行平均，对于该可更膨胀的聚合物的扩散速率比对于该可欠膨胀的聚合物的扩散速率更大。正是在第一与第二聚合物之间的扩散速率方面的普遍差异控制了药物释放的速率并且允许该体系在整个药物释放时期接近零级药物递送。在至少一个实施方案中，果胶和HPMC作为膨胀性较好的聚合物以从大约2∶7至大约4∶5的比率(包括其间全部的值以及范围)而存在，并且明胶作为膨胀性较差的聚合物而存在。在本发明的至少一个其他的实施方案中，在此提供了一种控制释放骨架组合物，该控制释放骨架组合物结合至一种均匀骨架中的氢溴酸安非他酮，该均匀骨架包括有效量的具有相反的可湿性特征的至少两种聚合物，其中选择至少一种聚合物，该聚合物展示出更强的趋向疏水性的趋势，而选择另一种或其他聚合物，这种活这些聚合物展示出更强的趋向亲水性的趋势。在至少一个实施方案中，展示出更强的趋向疏水性趋势的聚合物是乙基纤维素(EC)，而展示出更强的趋向亲水性趋势的聚合物是羟乙基纤维素(HEC)和/或羟丙基纤维素(HPMC)。本发明的组合物和装置可以提供为一种骨架，并且可以任选地装入涂覆材料中，该涂覆材料防止与经口摄入的药物相关的破裂和/或食物效应并赋予了胃肠道“秘密”特征。与至少一个实施方案相一致的是用于制备针对该安非他酮氢溴酸盐的控制释放的装置的方法，该方法包括将氢溴酸安非他酮与按重量计从大约5％至大约25％的亲水性聚合物(包括其间全部的值以及范围)，以及按重量计从大约1％至大约25％的疏水性聚合物(包括其间全部的值以及范围)掺混，加入适宜的药物赋形剂、表面活性剂和润滑剂，用溶剂(如异丙醇)将混合物粒化，将该造粒混合物干燥，研磨经干燥的混合物，加入按重量计从5％至70％的乙基纤维素(包括其间全部的值以及范围)，加入一种润滑剂以及可任选的一种助流剂并且将这些颗粒压制成为骨架。这些骨架被可任选地装入一种胃肠道套中或一种药学上可接受的膜包衣中。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种可膨胀的骨架剂型，在该剂型中该安非他酮氢溴酸盐被分散在一种聚合物骨架中，该骨架是水可膨胀的而不仅仅是亲水性的，该骨架具有实质上比其膨胀速率更慢的侵蚀速率，并且该骨架主要通过扩散释放安非他酮氢溴酸盐。安非他酮氢溴酸盐扩散出可膨胀的骨架的速率可以通过增加该药物的粒径、通过在骨架中使用的聚合物的选择、和/或通过该聚合物的分子量的选择而被减慢。该可膨胀的骨架是由一旦摄入就膨胀的相对高的分子量的聚合物所组成。在至少一个实施方案中，该可膨胀的骨架当摄入时膨胀至至少两倍于其未膨胀的体积，并且在进食模式(fedmode)的过程中促进胃滞留。一旦膨胀，该可膨胀的骨架也可以在一个延长的时间段内从玻璃状的聚合物转化为一种在稠度方面似橡胶的聚合物，或从晶体聚合物转化为橡胶状聚合物的。然后，通过溶液扩散的过程，该渗透的液体以一种逐渐并延长的方式造成了安非他酮氢溴酸盐的释放，即该安非他酮氢溴酸盐在渗透的液体中溶出并且已溶出的安非他酮氢溴酸盐反过来从可膨胀的骨架中扩散出来。在给药之前，该可膨胀的骨架其本身是固体，一旦给药，该可膨胀的骨架在胃液中仍然是不溶的(即不被侵蚀)持续一段时间，在进食模型过程中这段时间足以允许该安非他酮氢溴酸盐的大部分通过溶液扩散的过程而被释放。所以，在安非他酮氢溴酸盐从可膨胀的骨架中释放的限速因素是安非他酮氢溴酸盐从可膨胀骨架中的控制扩散而不是该可膨胀的估计的侵蚀、溶出或化学分解。这样，该聚合物骨架的膨胀可以达到至少以下的目的(i)使该骨架足够大以便在进食模型过程中造成胃内的滞留；(ii)将该药物的释放局限在胃和小肠，这样该药物将具有其全部效果而没有结肠的降解、失活或生物利用率的损失；(iii)延缓药物的扩散速率足够长以便提供多小时的，药物进入胃内的控制递送。在该可膨胀的骨架中该安非他酮氢溴酸盐可以按该骨架的重量计从大约0.1％至大约99％而(包括其间全部的值和范围)的有效量而存在。例如，在某些实施方案中，在可膨胀的骨架中氢溴酸安非他酮按该可膨胀骨架的重量计从大约0.1％至大约90％的量而存在，在其他实施方案中从大约5％至大约90％，而在又其他实施方案中从大约10％至大约80％，并且在另又其他实施方案中从大约25％至大约80％。根据本发明的这些实施方案，形成可膨胀骨架的水可膨胀的聚合物可以是任何无毒的聚合物，该聚合物当吸收水时以大小上不受限制的方式膨胀，并且该聚合物提供了安非他酮氢溴酸盐的改良释放。适宜在可膨胀的骨架中使用的聚合物的非限制性实例包括纤维素聚合物类以及它们的衍生物，例如像羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、以及微晶纤维素、多糖类以及它们的衍生物、聚氧化烯烃类、聚乙二醇类、甲壳糖、聚(乙烯醇)、黄原胶、马来酸酐共聚物类、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉以及基于淀粉的聚合物类、聚(2-乙基-2-唑啉)、聚(乙烯亚胺)、聚氨酯水凝胶类、以及交联的聚丙烯酸类以及它们的衍生物，以及它们的混合物。其他实例包括在前一句中列出的聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的具体实例包括和它们是聚氧化乙烯-聚氧化丙稀嵌段共聚物。如在关于本发明的可膨胀骨架的实施方案的这部分中所使用的术语“纤维素”和“纤维素的”可以表示脱水葡萄糖的直链聚合物。纤维素的聚合物的非限制性实例包括烷基取代的纤维素的聚合物，该聚合物最后以一种可预测的延迟方式在胃肠(GI)道中溶出。在某些实施方案中，这些烷基取代的纤维素衍生物是那些各自用1至3个碳原子的烷基基团取代的衍生物。非限制性的实例包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、以及它们的混合物。就它们的粘度而言，一类烷基取代的纤维素包括那些在20℃下作为2％水溶液其粘度在大约100至大约110,000厘泊的范围内的纤维素。另一类包括在20℃下作为1％水溶液其粘度在大约1,000至大约4,000厘泊的范围内的那些。在某些实施方案中，这些烷基取代的纤维素是羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。在至少一个实施方案中，该羟乙基纤维素是250HXNF。可以在可膨胀骨架的某些实施方案中使用的聚氧化烯烃类包括具有以上所说明的针对烷基取代的纤维素聚合物的特性的那些。在至少一个实施方案中，该聚氧化烯烃是聚(氧化乙烯)，在此使用该术语以代表未取代的氧化烯烃的直链聚合物。在至少一个实施方案中，这些聚(氧化乙烯)聚合物具有大约4,000,000以及更高的分子量。例如，在某些实施方案中，这些聚(氧化乙烯)聚合物具有在大约4,500,000至大约10,000,000的范围内的分子量(包括其间全部的值以及范围)，而在其他实施方案中具有在大约5,000,000至大约8,000,000范围内的分子量。在某些实施方案中，这些聚(氧化乙烯)是具有平均重量的分子量在大约1×105至大约1×107的范围内的那些，而在其他实施方案中在大约9×105至大约8×106的范围内。这些聚(氧化乙烯)其特征经常是它们在溶液中的粘度。例如，在某些实施方案中，这些聚(氧化乙烯)在20℃下针对2％水溶液中具有大约50至大约2,000,000厘泊的粘度范围。在至少一个实施方案中，该聚(氧化乙烯)是一种或多种的NF、WSR等级凝结剂、分子量为5,000,000，以及WSR303等级、分子量为7,000,000。它们的混合物是可操作的。多糖胶质，自然的以及改良的(半-合成的)，都可以在本发明的可膨胀骨架的实施方案中使用。非限制性的实例包括葡聚糖、黄原胶、胞外多糖胶、文莱胶、鼠李糖胶(rhamsangum)、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该多糖胶质是黄原胶。可以在本发明的可膨胀骨架中使用的交联的聚丙烯酸类包括那些其特性与以上所说明的针对烷基取代的纤维素和聚氧化烯烃聚合物类相同的交联的聚丙烯酸。在某些实施方案中，这些交联的聚丙烯酸是在25℃下针对1％水溶液中具有粘度在从大约4,000至大约40,000厘泊的范围内的那些。适宜的交联的聚丙烯酸类的非限制性实例包括NF等级971P、974P、以及934P。适宜的交联的聚丙烯酸类的其他实例包括被称为WATER的聚合物，这些聚合物是淀粉/丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物。这些聚合物的亲水性和水可膨胀性可导致含有药物的可膨胀骨架由于水的进入在胃腔中发生大小膨胀，以便当在摄入模式过程中引入时达到能够保留在胃中的大小。这些特质也造成这些可膨胀骨架变得光滑，这提供了对蠕动的抵抗并进一步促进其在胃中的滞留。药物从可膨胀骨架中的释放速率主要取决于水吸收的速率以及药物溶出并从已膨胀的聚合物中扩散的速率，而这些又依次与可膨胀骨架中的药物浓度有关。同样，因为这些聚合物在胃液中溶出非常缓慢，所以该可膨胀骨架在至少相当长的时间内(例如在很多情况下至少是给药期间的90％，并且在某些实施方案中超过100％)维持其物理完整性，。然后，这些粒子会缓慢溶出或分解。不可能发生完全溶出或分解，直到在预期的给药时间停止之后大约24小时或更长时间，尽管在大多数情况下完全溶出或分解会发生在给药期间之后的大约10至大约24小时之内。相对于药物的聚合物的量可以发生变化，取决于所希望的药物释放速率以及该聚合物、其分子量、以及在配制品中可能存在的赋形剂。在摄入(或者浸入胃液中)之后1小时，聚合物的量会典型地足以在可膨胀骨架中滞留该药物的至少大约40％。在某些实施方案中，聚合物的量是使得在摄入1小时之后至少大约50％的药物滞留在骨架中；在其他实施方案中至少大约60％，而在又其他实施方案中在摄入1小时之后至少大约80％的药物仍然在该可膨胀的骨架中。在某些实施方案中，该药物在大约10小时内会基本上从该可膨胀的骨架中全部释放；而在其他实施方案中，在摄入后大约8小时内，并且该聚合物骨架会基本上仍然是完整的，直至药物全部都释放。在其他实施方案中，聚合物的量将使得在大约2小时之后不超过大约40％被释放；在大约4小时之后从大约40％至大约75％被释放；在大约8小时之后至少约75％被释放；并且在大约16小时之后至少约85％被释放。在此使用术语“基本上完整”是指一种聚合物骨架，其中该聚合物部分基本上保留了其大小和形状，没有由于逐渐溶解在胃酸中或由于破裂成碎片或小颗粒而劣化。在其他的示例性的实施方案中，在大约2小时之后该可膨胀的估计会释放不超过大约40％的氢溴酸安非他酮，在大约4小时之后从大约40％至大约75％，在大约8小时之后至少约75％，并且在大约16小时之后至少约85％。这些可膨胀骨架的水可膨胀的聚合物可以单独使用或联合使用。与某些组合的组分当逐个进行使用时相比，这些组合经常会获得药物的更加受到控制的释放。实例包括基于纤维素的聚合物与胶质类的联合使用，如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素与黄原胶的联合使用。另一个实例是聚(氧化乙烯)与黄原胶的联合使用。可以在很宽的药物负载和聚合物水平的范围内达到本发明的某些实施方案的益处，其中药物与聚合物的重量比通常在从大约0.01∶99.99至大约80∶20的范围内，包括其间全部的值以及范围。例如，在某些实施方案中，这些药物负载(以药物相对于药物和聚合物总量的重量百分数来表达)是在大约15％至大约80％的范围内，包括其间全部的值以及范围；在其他实施方案中在大约30％至大约80％的范围内，包括其间全部的值以及范围；而在又其他实施方案中在大约30％至大约70％的范围内，包括其间全部的值以及范围。在至少一个实施方案中，该药物负载是在大约0.01％至大约80％的范围内，包括其间全部的值以及范围，而在至少一个其他的实施方案中从大约15％至大约80％，包括其间全部的值以及范围。在至少一个实施方案中，氢溴酸安非他酮与可膨胀骨架中的聚合物的重量比是从大约15∶85至大约80∶20，包括其间全部的值以及范围。本发明的这些可膨胀骨架的配制品可假定微粒、片剂或保持在胶囊中微粒的形式。在至少一个实施方案中，该配制品包括加固成包装块的微粒用于摄入，即使该包装块在摄入之后会分成单个的颗粒。可以按照这种方式使用常规方法用于加固这些微粒。例如，可将这些微粒放置在本领域内被称为“硬填充”胶囊和“软弹性”胶囊的明胶胶囊中。这些胶囊的组分和填充它们的步骤在药物配置品和制造方面的普通技术人员中是熟知的。该封装材料应当是高度可溶的，这样在摄入胶囊之后这些颗粒被释放并且在胃中快速分散。在本发明中的可膨胀骨架的某些实施方案中，该配制品包含额外量的安非他酮氢溴酸盐或作为快速溶出的包衣被涂覆在该微粒或片剂的外侧的其他药物。这种包衣是指“负荷剂量”并且将其包含用于当摄入配制品时立即释放到受体的血流中而不用首先经过配制品中药物的残余物在被释放之前必须经过的扩散过程。该“负荷剂量”可以足够高以便快速提高药物的血药浓度，但又不足够高以便产生瞬间的过度剂量，该瞬间的过度剂量是不根据本发明所配置的立即释放剂型的特征。在本发明的可膨胀骨架的至少一个实施方案中，该剂型是0尺寸的明胶胶囊，该胶囊包含两个或三个经药物浸渍的聚合物的小丸。对于两个小丸的胶囊，这些小丸是圆柱形的、直径为大约6.6mm或大约6.7mm(或者更通常，直径为从大约6.5mm至大约7mm，包括其间全部的值以及范围)并且长度为大约9.5mm或大约10.25mm(或者更通常，长度为从大约9mm至大约12mm，包括其间全部的值以及范围)。对于三个小丸的胶囊，这些小丸仍为圆柱形，直径为大约6.6mm而长度为大约7mm。对于具有两个小丸装的00大小的明胶胶囊，这些小丸是圆柱形的，直径为大约7.5mm而长度为大约11.25mm。对于具有三个小丸的00大小的明胶胶囊，这些小丸是圆柱形的，直径为大约7.5mm而长度为大约7.5mm。在至少一个其他的实施方案中，该剂型是一个单一的、长形的片剂，具有的尺寸是长度为大约18mm至大约22mm(包括其间全部的值以及范围)、宽度为大约从6.5mm至大约10mm(包括其间全部的值以及范围)，而高度为大约5mm至大约7.5mm(包括其间全部的值以及范围)。在至少一个其他的实施方案中，该剂型是一个单一的、长形的片剂，具有的尺寸是长度为大约18mm至大约22mm(包括其间全部的值以及范围)、宽度为大约从6.5mm至大约7.8mm(包括其间全部的值以及范围)，而高度为大约6.2mm至大约7.5mm(包括其间全部的值以及范围)。在至少一个实施方案中，这些尺寸是长度为大约20mm、宽度为大约6.7mm、而高度为大约6.4mm。这些仅仅是实例；这些形状和尺寸是可以进行相当大变化的。在某些实施方案中，可以根据在此说明的方法中的任何一种来制得包含氢溴酸安非他酮的骨架。某些实施方案的颗粒药物/聚合物混合物或经药物浸渍的可膨胀聚合物骨架可以通过对药物配制品的化学领域中的普通技术人员明显的常规混和、粉碎、以及制造技术来制备。此类技术的实例包括(1)直接压制，使用适当的冲头和冲模，如来自美国ElizabethCarbideDieCompany，Inc.，McKeesport，Pa.可供使用的那些；该这些冲头和冲模与一种适宜的旋转式压片机(如Elizabeth-Hata单边Hata自动压片机，具有15、18、或22个位置，并且来自Elizabeth-HataInternational，Inc.，NorthHuntington，Pa.USA可供使用；(2)注入模制或压制模制，使用与一个压制单元相适应的适宜模具，如来自从CincinnatiMilacron，PlasticsMachineryDivision，Batavia，Ohio，USA可供使用的那些；(3)造粒之后跟随压制；以及(4)以糊状的形式挤出，进入模具中或至挤出机中以切成一定的长度。关于本发明的某些实施方案的可膨胀骨架，当用直接压制法制得微粒时，在某些实施方案中润滑剂的加入是有用的，以促进粉末流动并阻止当压力减轻时阻止微粒的帽化(一部分粒子被折断)是有利的并且有时是重要的。适宜的润滑剂的非限制实例包括硬脂酸镁(在粉末混合中，以按重量计从大约0.25％至大约3％(包括其间全部的值以及范围)的浓度，而在某些实施方案中按重量计小于约1％)，以及氢化植物油(在某些实施方案中，氢化的以及精炼的硬脂酸甘油三酯和棕榈酸甘油三酯以按重量计从大约1％至大约5％，包括其间全部的值以及范围，例如在至少一个实施方案中按重量计在大约2％)。可以加入额外的赋形剂以增强粉末的流动性并减少粘附。当给予至处于消化阶段(也指餐后或“进食”模式)的受试者时，本发明的可膨胀骨架的某些实施方案可以发现用途。该餐后模式通过它们的不同类型的胃十二指肠运动活性与该消化间期(或“禁食”)模式相区别，这种胃十二指肠运动活性确定了胃内含物的胃滞留或胃内通过时间。本发明的某些实施方案的控制释放骨架可以由本领域内已知的方法来制造。制造控制释放骨架的方法的一个实例是将含有安非他酮盐、一种或多种疏水性聚合物、一种或多种亲水性聚合物、以及可任选的一种粘合剂、增塑剂、以及如以上所说明的其他的一种或多种赋形剂的混和物的熔体挤出。制造控制释放骨架的方法的其他实例包括湿法造粒、干法造粒(例如预压片、滚筒压实法)、直接压制、熔化造粒、以及旋转造粒。此外，可压制或置于胶囊中的控制释放颗粒可以通过将安非他酮氢溴酸盐与一种疏水性易熔的成分和/或一种稀释剂，任选地与一种释放改良剂(包括溶于水的易熔材料或颗粒可溶的或不溶的有机或无机材料的相结合而生产。潜在的疏水性易熔组分的实例包括疏水材料如自然的或合成的蜡类或油类(例如，氢化植物油、氢化蓖麻油、微晶蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡、以及单硬脂酸甘油酯)。在至少一个实施方案中，该疏水性易熔成分具有从大约35℃至大约140℃的熔点，包括其间全部的值以及范围。释放改良剂的实例包括聚乙二醇和颗粒材料如磷酸二钙和乳糖。在某些实施方案中，通过以下方法可生产控制释放骨架在生成团聚物(aglomerate)的混合条件下机械性操作安非他酮氢溴酸盐、一种疏水性易熔成分、以及可任选的一种释放成分，该释放成分包括一种水溶性易熔材料或一种微粒可溶解的或不溶解的有机或无机材料，将这些团聚物破碎以生成具有所希望的释放特性的控制释放种子；并且可任选地加入更多载体或稀释剂，并重复这些混合步骤直至获得具有所希望的释放特性的控制释放种子。这些颗粒也可以进行大小分离(例如通过过筛并封装至胶囊中或压制成骨架)。在以上方法中使用的疏水性易熔材料的量可以按重量计在从大约10％至大约90％的范围内，包括其间全部的值以及范围。用于在可此类方法中的混合器是已知的，并且包括具有不锈钢内部的常规性高速混合器。例如，可以处理混合物直至实现大约40℃或者更高的床温，并且该混合物达到一种粘合性粒状结构，该结构包括所希望的颗粒尺寸。值得注意的是，如果该混合物含有团聚物，可以使用常规方法将它们破碎以产生具有所希望的尺寸的粉末与颗粒的混合物，该混合物可以使用一个筛子、滤网或具有适当尺寸的筛目进行尺寸分离。这种材料可以返回至高速混合器中，并且如所希望进一步处理直至这些疏水性易熔材料开始软化/熔化，并且可任选地加入额外的疏水性材料，并且继续混合直至获得具有所希望的尺寸范围的颗粒。又进一步，可以通过如本领域内已知的熔化处理生产含有安非他酮氢溴酸盐的颗粒，并且将其结合到胶囊中或者压制成骨架。这些颗粒可以与一种或多种赋形剂联合使用，这种或这些赋形剂如稀释剂、润滑剂、结合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、水溶性材料、着色剂、以及类似物。另外，这些控制释放骨架能够可任选地用一种或多种功能性的或无功能的包衣，使用熟知的包衣方法进行包被。包衣的实例可包括在此说明的XL控制释放包衣以及EA骨架包衣，它们可以进一步控制安非他酮氢溴酸盐和/或其他药物的释放。在至少一个实施方案中，这些控制释放骨架各自可以用至少一种掩味包衣进行包被。该掩味包衣可以掩蔽骨架中安非他酮氢溴酸盐的味道。在至少一个实施方案中，该掩味包衣配制物含有多聚物成分。考虑了符合本发明目的的其他赋形剂也可以在该掩味包衣中使用。在该骨架剂型的至少一个实施方案中，该掩味包衣包含一种聚合物如乙基纤维素，该聚合物可以用作一种在使用之前溶解于有机溶剂中的干聚合物(如)，或用作一个水分散体。乙基纤维素的一个可商购的水分散体是可以通过将该乙基纤维素溶解在一种水不混溶的有机溶剂中，并接着在一种表面活性剂和一种稳定剂的存在下在水中将其乳化而得以制备。在均化以产生亚微米的小滴之后，该有机溶剂在真空中蒸发以形成一种假胶乳。在制造期过程中，该增塑剂没有结合至该假胶乳中。因此，在用其作为包衣时，在使用之前将Aquacoat与一种适宜的增塑剂密切混合。乙基纤维素的另一个水分散体作为是可商购的。在制造加工过程中，可以通过将增塑剂结合至该分散体中来制备这种产品。可以将聚合物、增塑剂(例如癸二酸二丁酯)、以及稳定剂(例如油酸)的热熔融物制备成一种均匀混合物，然后可以用一种碱性溶液稀释该混合物以获得一种水分散体，可以将该水分散体直接涂覆在底物上。在该骨架剂型的其他实施方案中，聚甲基丙烯酸酯的丙烯酸酯聚合物可以用作掩味聚合物。在至少一个实施方案中、该掩味剂是以一种水分散体的形式来使用的丙烯酸树脂涂漆，如或在此外的实施方案中，该丙烯酸包衣分别包括两种丙烯酸树脂涂漆(分别为RL和RS)的混合物。RL和RS是丙烯酸与甲基丙烯酸酯类的共聚物，具有低含量的季铵基团，铵基团与剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在RL中是1∶20而在RS中是1∶40。平均分子量是150,000。代号RL(高渗透)和RS(低渗透)是指这些试剂的渗透特性。RL/RS混合物在水中和在消化液中是不溶解的。然而，从其中形成的包衣在水溶液或消化液中是可膨胀并且可渗透的。某些实施方案的RL/RS分散体或溶液可以按任何所希望的比率混合在一起，以便最终获得具有所希望的药物溶出曲线的掩味包衣。某些实施方案的控制释放配制品可以例如，从衍生自100％RL；50％RL与50％RS；以及10％RL与90％RS的延缓包衣中获得。在该骨架剂型的其他实施方案中，该掩味聚合物可以是一种阳离子性质的丙烯酸聚合物，该丙烯酸聚合物是基于甲基丙烯酸二甲胺乙酯以及中性的甲基丙烯酸酯类(如E)。本发明的疏水性丙烯酸酯聚合物包衣可以进一步可包括一种基于聚(甲基)丙烯酸酯的中性共聚物，如NE。NE30D涂漆膜在水中和消化液中是不溶解的，但却是可渗透并且可膨胀的。在该骨架剂型的其他实施方案中，该掩味聚合物是聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2∶1的分散体(EMM30D)。在该骨架剂型的其他实施方案中，该掩味聚合物可以是一种用聚乙烯吡咯酮和月桂基硫酸钠稳定的聚乙酸乙烯酯，如SR30D。可以在该骨架剂型中使用的其他掩味聚合物包括羟丙基纤维素(HPC)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羟乙基纤维素；明胶；明胶/阿拉伯胶；明胶/阿拉伯胶/乙烯基甲基醚马来酸酐；明胶/阿拉伯胶/乙烯马来酸酐；羧甲基纤维素；聚乙烯醇；硝酸纤维素；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；虫胶；蜡以及它们的混合物。该掩味包衣可以从一种或多种有机或水溶剂溶液或悬浮液中涂敷到这些骨架中。在该骨架剂型的至少一个实施方案中，可以用于涂覆这些掩味包衣的有机溶剂包括丙酮，低级醇如乙醇、异丙醇和醇/水的混合物、氯化烃类、以及类似物中的一种或多种。用于包被具有一种掩味包衣的某些实施方案的骨架的装置包括那些在制药加工中常规使用的装置，如流化床包衣装置。涂覆至这些骨架中的控制释放包衣可以含有除这些纤维聚合物之外的成分。在掩味包衣中也可使用一种或多种着色剂、香味剂、增甜剂。在这些骨架剂型的一些实施方案中，成孔物可以包括在掩味包衣中，以便影响安非他酮从骨架中的释放速率。在其他实施方案中，成孔物不包括在掩味包衣中。这些成孔物可以为有机的或无机的，并且本质上可以是颗粒的，并且包括可以在使用的环境中能够溶出，从包衣中萃取或沥滤的材料。在暴露于使用的环境中的液体时，这些成孔物能够例如被溶出，并且形成用周围液体填充的通道或孔。例如，这些骨架剂型的一些实施方案中的成孔物可以包括一种或多种水溶性亲水性聚合物以改良该配制品的释放特征。可用作成孔物的适宜的亲水性聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素、纤维素醚类以及这些聚合物的蛋白质衍生材料，这些纤维素醚如羟烷基纤维素类、羧烷基纤维素类、以及它们的混合物。还可以使用合成的水溶性聚合物，该聚合物的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、水溶性聚葡萄糖、糖类和多糖类，如芽霉菌糖、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该亲水性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。可以在该掩味包衣中使用的成孔物的其他非限制性实例包括碱金属盐如碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、以及它们的混合物。这些形成孔的固体也可以是在使用环境中可溶解的聚合物，如CARBOWAXTM和CARBOPOLTM。此外，这些成孔物包含二醇类、多元醇类、多羟基醇类、聚亚烷基二醇类、聚乙二醇类、聚(a-w)烷烯二醇类、以及它们的混合物。可以用于本发明的某些实施方案的配制品的其他成孔物包括淀粉、改性淀粉、以及淀粉衍生物；树胶，包括但不限于黄原胶、海藻酸、其他藻酸盐、膨润土(benitoniite)、硅酸镁铝、琼脂、瓜耳胶、槐树豆胶、阿拉伯树胶、瞑栌车前草、亚麻籽、秋葵胶质、阿拉伯半乳糖、果胶、黄蓍胶、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、糊精、等等；交联的聚乙烯吡咯烷酮；离子交换树脂，如聚甲基丙烯酸钾、角叉菜聚糖、κ-角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、刺梧桐树胶、生物合成的胶质、以及它们的混合物。其他成孔物包括在使用的环境中制作微孔薄片有用的材料，如聚碳酸酯类，包括碳酸的直链聚酯，在这些直链聚酯中碳酸根基团在聚合物链中重复出现；微孔性材料如双酚、一种微孔性聚(氯乙烯)、微孔性聚酰胺类、微孔性变性腈纶共聚物类、微孔性苯乙烯-丙烯酸以及它的共聚物类、多孔聚砜类、卤代聚(亚乙烯)、聚氯醚类、乙缩醛聚合物类、由一种二羧酸或酸酐与一种亚烷基多元醇的酯化反应制备的聚酯类、聚(烯化硫)、酚类化合物、聚酯类、不对称的多孔聚合物类、交联的烯烃聚合物类、亲水性微孔性均聚物、具有降低的堆密度的共聚物类或互聚物类，以及其他类似的材料，聚(尿烷)、交联的链延长的聚(尿烷)、聚(酰亚胺)、聚(苯并咪唑)、火棉胶、再生的蛋白质、半固态交联聚(乙烯吡咯烷酮)，以及它们的混合物。通常，包括在这些骨架剂型的某些实施方案的掩味包衣中的成孔物的量相对于聚合物与成孔物的结合重量是按重量计从大约0.1％至大约80％，包括其间全部的值以及范围。成孔物的百分比当它涉及掩味聚合物的干重时可以对经包被的骨架的药物释放特性具有影响。在使用了水溶性成孔物(如羟丙基甲基纤维素)的至少一个实施方案中，可以存在从大约10∶1至大约1∶1的掩味聚合物的成孔物的干重比率，包括其间全部的值以及范围。在某些实施方案中，该掩味聚合物∶成孔物的干重比率是从大约大约8∶1至大约1.5∶1，包括其间全部的值以及范围；而在其他实施方案中从大约6∶1至大约2∶1，包括其间全部的值以及范围。在至少一个实施方案中，使用NE30D作为掩味聚合物并使用一种羟丙基甲基纤维素(大概5cps的粘度(在2％水溶液中))如E5、606G作为水溶性成孔物，存在大约为2∶1的掩味聚合物∶成孔物的干重比率。在这些骨架剂型的某些实施方案的掩味包衣中使用的着色剂包括食物、药物和化妆品颜料(FD&C)、药物和化妆品颜料(D&C)或外用药物和化妆品颜料(Ext.D&C)。这些着色剂是染料、色淀、以及某些自然的以及衍生的颜料。有用的色淀包括在氢氧化铝或其他适宜的载体上吸收的染料。可以在这些骨架剂型的某些实施方案的掩味包衣中使用的香味剂包括自然的以及合成的调味液体。此种香味剂的一个说明性列表包括挥发油类、合成香味油类、调味芳香剂类、油类、液体、油树脂类以及衍生自植物、叶、花、果实、茎、以及它们的组合的提取物。这些物质的非限制性代表性列表包括柠檬油类、如柠檬、柑橘、葡萄、酸柚以及葡萄柚；以及水果香精类，包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏、或其他果实的香味剂。其他有用的香味剂包括醛类和酯类，如苯甲醛(樱桃、杏仁)；柠檬醛，即α-柠檬醛(柠檬、酸柚)；橙花醛，即β-柠檬醛(柠檬、酸柚)；癸醛(柑橘、柠檬)；C-8醛(柑橘属水果)；C-9醛(柑橘属水果)；C-12醛(柑橘属水果)；甲苯基醛(樱桃、杏仁)；2，6-二甲基辛醛(绿色水果)；2-dodenal(柑橘类植物)；以及它们的混合物。可以在这些骨架剂型的某些实施方案的掩味包衣中使用的增甜剂包括葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖、以及它们的混合物(在不用作载体时)；糖精及其不同的盐类，如钠盐；二肽增味剂如天冬甜素(aspartame)；双氢查耳酮化合物，甘草甜素(glycyrrhizin)；StevaRebaudiana(甜菊糖苷)；氯代衍生物类或蔗糖如三氯蔗糖；以及糖醇类如山梨醇、甘露醇、木糖醇、以及类似物。还考虑了氢化淀粉水解产物以及合成的增味剂如3，6-二氢-6-甲基-1-1-1，2，3-氧嗪-4-1-2，2-二氧化物，特别是这种钾盐(乙酰舒泛-K)，以及它们的钠盐和钙盐。这些增味剂可以单独或处于它们的任何组合之中。该骨架掩味包衣还可以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂如润滑剂、乳化剂、消泡剂、增塑剂、溶剂、以及类似物。可以包含润滑剂以便在制造过程中帮助降低经包被的骨架的摩擦。可以在本发明的某些实施方案的掩味包衣中使用的润滑剂包括但不限于己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硅酸钙、硅酸镁、氢化植物油类、氯化钠、氢化植物油(sterotex)、聚氧乙烯、单硬脂酸甘油酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、轻质矿物油、蜡质脂肪酸酯如甘油山嵛酸酯(例如COMPRITOLTM)、STEAR-O-WETTM、MYVATEXTMTL以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该润滑剂选自硬脂酸镁、滑石、以及它们的混合物。该润滑剂可以按在该掩味包衣中该聚合物干重的重量计以从大约1％至大约100％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，其中该掩味聚合物是NE30D或NE40D与一种亲水性成孔物一起，该润滑剂以按该聚合物干重飞重量计从大约1％至大约30％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在；在其他实施方案中从大约2％至大约20％，包括其间全部的值以及范围；而在又其他某些实施方案中按该骨架掩味包衣的重量计大约10％的干重。在另一个实施方案中，其中该掩味聚合物是乙基纤维素(ETHOCELTMPR100、PR45、PR20、PR10、或PR7聚合物，或它们的一种混合物)，该润滑剂以按该骨架掩味包衣干重的重量计从大约10％至大约100％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在；在另一个实施方案中从大约20％至大约80％，包括其间全部的值以及范围；而在又另一个实施方案中以按的该骨架掩味包衣干重的重量计大约50％。在其他实施方案中，该掩味包衣层不包括一种成孔物。这种或这些乳化剂(也称为乳化物或利泻剂)可以包含在骨架掩味包衣中以便在包衣的制造过程中促进实际的乳化作用，并且也在该产品的保质期过程中确保乳液的稳定性。用于某些实施方案的骨架掩味包衣组合物中的乳化剂包括但不限于自然发生的材料以及它们的半合成衍生物，如多糖类、连同甘油酯类、纤维素醚类、山梨聚糖酯类(例如，山梨糖醇单油酸酯或者SPANTM80)，以及聚山梨酸酯类(如TWEENTM80)。乳化剂的组合是可操作的。在至少一个实施方案中，该乳化剂是TWEENTM80。这种或这些乳化剂可以按该骨架掩味聚合物干重的重量计从大约0.01％至大约5％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该乳化剂可以按该骨架掩味聚合物干重的重量计从大约0.05％至大约3％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在；在其他实施方案中从大约0.08％至大约1.5％，包括其间全部的值以及范围，而在又其他实施方案中以大约为0.1％。这种或这些消泡剂可以包含在该骨架掩味包衣中以便在包衣的制造过程中降低起泡或发泡。用于该包衣组合物的消泡剂包括但不限于二甲基硅油、聚乙二醇、硅油以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该消泡剂是二甲基硅油C。消泡剂可以按照该骨架掩味包衣重量的从大约0.1％至大约10％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该消泡剂以按该骨架掩味聚合物干重的重量计从大约0.2％至大约5％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在；在其他的实施方案中从大约0.3％至大约1％，包括其间全部的值以及范围，而在又其他实施方案中以大约0.6％。这种或这些增塑剂可以包含在该骨架掩味包衣中以便在制造过程中提供增强的柔性和耐久性。可以在某些实施方案的骨架掩味包衣中使用的增塑剂包括乙酰单酸甘油酯；柠檬酸乙酰基三丁酯、邻苯二甲酸丁基乙醇酸丁酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；邻苯二甲酸二甲酯；邻苯二甲酸乙基乙醇酸乙酯；甘油；丙二醇；三乙酸甘油酯；三丙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；邻苯二甲酸二丁酯；甘油单酸乙酯；柠檬酸乙酰基三乙酯、聚乙二醇类；蓖麻油；菜籽油、橄榄油、芝麻油、枸橼酸三乙酯；多元醇类、甘油、甘油山梨糖醇、乙酸酯类、三乙酸甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化的树脂酸酯、偏苯三酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲酸二正十三烷基酯、三-2-偏苯三酸乙基己酯、二-2-己二酸乙基己酯、二-2-癸二酸乙基己酯、二-2-壬二酸乙基己酯、癸二酸二丁酯、二乙基草酸酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、甘油三反油酸酯、以及它们的混合物。该增塑剂可以按照该掩味聚合物干重的从大约1％至大约80％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该增塑剂以该掩味聚合物干重的从大约5％至大约50％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在；在其他实施方案中从大约10％至大约40％，包括其间全部的值以及范围，而在又其他实施方案中是大约20％。在一些实施方案中，提供了增塑剂的混合物，例如PEG4000与癸二酸二丁酯(DBS)的混合物。例如，在174mg氢溴酸安非他酮片剂中，PEG4000以按重量计1.6％的总配制品的量而存在，而DBS以按重量计0.8％的总配制品的量而存在；在348mg氢溴酸安非他酮片剂中，PEG4000以按重量计0.9％的总配制品的量而存在，而DBS以按重量计0.4％的总配制品的量而存在；并且在522mg氢溴酸安非他酮片剂中，PEG4000以按重量计0.9％的总配制品的量而存在，而DBS以按重量计0.4％的总配制品的量而存在。该掩味包衣可以按重量计以从大约1％至大约90％的骨架(包括其间全部的值以及范围)的量而存在，取决于聚合物的选择、聚合物与成孔物的比率、以及该骨架配制品的总表面积，。因为必须达到掩味包衣的一定厚度以便达到有效的掩味，在制造过程中所使用的掩味聚合物包衣的量与该批要求一层包衣的未包被骨架的总表面积相关。例如，该掩味聚合物表面积涂覆度可在从大约0.5mg/cm2至大约20mg/cm2的范围内，包括其间全部的值以及范围。例如，在某些实施方案中，该掩味聚合物的表面积覆盖是从大约0.6mg/cm2至大约10mg/cm2，包括其间全部的值以及范围，而在其他实施方案中是从大约1mg/cm2至大约5mg/cm2，包括其间全部的值以及范围。在本发明的至少一个实施方案中，E用作掩味聚合物，其中表面积覆盖是大约4mg/cm2。在骨架的总表面积的精确测量缺失时，有待涂敷的掩味聚合物的量可表示为未包被骨架的百分数。例如，在某些实施方案中，该掩味包衣层以按该骨架的重量计从大约5％至大约60％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在；在其他实施方案中从大约10％至大约40％，包括其间全部的值以及范围；而在又其他实施方案中从大约15％至大约35％，包括其间全部的值以及范围。在至少一个实施方案中，该掩包衣以按该骨架的重量计大约30％的量而存在。骨架片配制品的预言性实例说明如下。应当理解的是这些实例旨在是示例性的，并且这些特定的成分、以及它们的量值、以及配制方法也可从其中发生变化以达到不同的释放特征在至少一个实施方案中，该控制骨架包括安非他酮HBr按该骨架的重量计大约30.0％羟丙基甲基纤维素E50按该骨架的重量计大约10.0％羟丙基甲基纤维素K15M按该骨架的重量计大约30.0％磷酸钙脱水物按该骨架的重量计大约9.5％ATMULTM84S按该骨架的重量计大约20.0％(单/双/三甘油酯)硬脂酸镁按该骨架的重量计大约0.5％该骨架配制品的制备可如下将药物、各HPMC的一部分、磷酸钙以及Atmul84S在行星式搅拌机中组合并干噪混合达15分钟。将处于水中的HPMC的剩余物的溶液加入混合器中同时进行混合，直至获得一个湿块。将该湿材料通过筛网以使得到的微粒具有均匀的尺寸(以达到均匀的干燥)，并且在40℃下在烘箱中干燥达大约24小时。将经干燥的微粒通过Fitzpatrick研磨机进行研磨，刀向前，并且在混合器中收集该材料。加入硬脂酸镁并搅拌达大约5分钟。将得到的混合物在适宜的压片机中进行压片。在至少一个实施方案中，该控制释放骨架包括一个沉积物片芯和支持平台。该沉积物片芯的制备可如下以所述量使用下列物质可以制备沉积物片芯安非他酮HBr大约45.0g羟丙基甲基纤维素(K100M-Colorcon)大约35.0g甘露醇大约10.0g乙基纤维素(高粘度-BDH)大约3.75g3.75g硬脂酸镁大约1.0g5∶1乙醇-氯仿混合物大约75.0ml该氢溴酸安非他酮与甘露醇以及羟丙基甲基纤维素在适宜的混合器中密切地混合。乙基纤维素在乙醇-氯仿中的溶液单独制备，并用于使之前获得的粉末混合物变湿。使得到的均匀块通过800微米的筛网，并接着进行干燥以获得一种通过420微米筛网的粒料。获得的均匀粒料与硬脂酸镁相混合，并接着使用直径为7mm(曲率半径9mm)的凹形冲头使用大约3000kg/cm2的压力进行压制来获得有凸面基底的圆柱形沉积物片芯。该支持平台的涂覆可以如下通过用大约15g低渗透的丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(RS)处于一个量值的达到100ml的二氯甲烷的溶液来包被该沉积物片芯的一个或两个凸面基底，可以涂覆该支持平台。此后，将0.3ml所述溶液涂覆至有待覆盖的每个基底，小心保护侧面的片芯表面。然后，用微温的气体对系统进行干燥。所储存的高分子材料的量足以在转运过程中保持结构的完整。在至少一个实施方案中，该骨架配制品是一个基于聚氧化乙烯(PEO)的片剂骨架配制品，包括氢溴酸安非他酮大约50％PEOWSR凝固剂大约15％(聚氧化乙烯)K100M大约15％(羟丙基甲基纤维素)AvicelPH101大约19％(微晶纤维素)硬脂酸镁大约1％基于PEO的片剂骨架配制品的制备可以如下在一个适当的混合器中将赋形剂干燥掺混并且使用常规的装置压制成片剂。多颗粒在本发明的某些实施方案中，提供了一个多颗粒系统，它包含多个微粒，这些微粒各自包含有效量的氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂。这些多颗粒可以包含于胶囊中，或者可以被压制成一种骨架或片剂，该骨架或片剂在摄入时溶出成多个单元(例如小丸)，其中这些亚单元或小丸具有所希望的该剂型的控制释放特性。可以用一种或多种包衣围绕在这些多颗粒或这些多单元剂型周围。此种包衣的实例包括聚合物的控制释放包衣、延迟释放包衣、肠溶包衣、立即释放包衣、掩味包衣、延长释放包衣，以及无功能的包衣。在某些实施方案的微粒中，该安非他酮氢溴酸盐可以按该微粒的重量计以从大约0.1％至大约99％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，在微粒中氢溴酸安非他酮以按该微粒的重量计从大约0.1％至大约90的(包括其间全部的值以及范围)的量而存在；在其他实施方案中从大约5％至大约90％，包括其间全部的值以及范围；在又其他的实施方案中从大约10％至大约80％，包括其间全部的值以及范围；而在另又其的实施方案中从大约25％至大约80％，包括其间全部的值以及范围。在某些实施方案中，其中这些微粒是使用球化法制造的，在这些微粒中该氢溴酸安非他酮可以按该微粒的重量计以从大约0.1％至大约60％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在；在其他此类实施方案中从大约5％至大约50％，包括其间全部的值以及范围；而在又其他此类实施方案中从大约10％至大约40％，包括其间全部的值以及范围。在至少一个实施方案中，其中这些微粒是使用球化法制造的，在这些微粒中该氢溴酸安非他酮以按该微粒重量计大约30％的量而存在。除了该安非他酮氢溴酸盐之外，本发明的微粒还包括至少一种药学上可接受的赋形剂。可以加入赋形剂以促进制备、患者的可接受性、以及作为一种药物递送体系来发挥作用的剂型。可能的赋形剂的实例包括滚圆助剂、溶解增强剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、助流剂、悬浮剂、乳化剂、消泡剂、香味剂、着色剂、化学稳定剂、pH调节剂、以及它们的混合物。取决于所预期的主要功能，将要用于配制组合物的赋形剂可被亚分类成不同的组。然而，一种赋形剂可以通过一系列方式影响一种组合物的特性，并且因此在组合物中使用的多种赋形剂可以被说明为是多功能性的。本发明的某些实施方案的微粒可以用本领域的普通技术人员所知的标准技术制造。在某些实施方案中，可以根据在此说明的方法中的任何一种来制得这些微粒。有用的微粒包括药物分层的微粒和含有药物的微粒。含有药物的微粒在片芯中包含药物的微粒可以通过多个不同的操作进行制备。例如在一种喷雾干燥法中，片芯材料的水溶液与聚合物的热溶液被雾化到热空气中，接着水蒸发掉，而该干固体以小丸的形式分离，例如通过空气悬浮。当液体以比已溶出的物质扩散回小滴内部的更快的速率蒸发时，或者如果由于毛细作用已溶出的物质与液体一起移出到小滴的表面，留下一个空隙时，喷雾干燥法可以生产中空的小丸。另一个实例是喷雾冷凝法，其中不溶解于熔化块中的药物材料的浆液被喷雾冷凝以获得包被有该冷凝物质的不溶性材料的离散微粒。另一个实例是一种基于流化床的造粒/丸化的方法，其中将干燥的药物悬浮在热空气流中以形成一个恒定搅动的流化床。然后将一个量值的粘合剂或造粒液体以一种精细分散的形式引入以引起丸化作用。本发明的某些实施方案中的含有药物的微粒还可以通过例如球化法制得。一种制造这些含有药物的微粒的方法是申请者所拥有CEFORMTM(离心挤出&成形的微球/微粒)技术，该技术同时使用了快速加热和离心力，使用专利设计的设备以便将干粉体系统转化为均匀尺寸和形状的微粒。使用此种CEFORMTM技术的含有一种活性药物的微粒的制备是已知的。本发明的某些实施方案涉及加工的使用以便将含有一种或多种活性药物的组合物球状化以形成微粒。采用CEFORMTM技术，本发明的某些实施方案的含有药物的微粒的加工以一种连续的方式进行，由此将药物和赋形剂的预掺混物送入一个旋转的“微球头”，也被称为“球状头”。该微球头是一个多孔的生产单元，围绕它的轴自旋并且用电源加热。该药物与这种或这些赋形剂的预掺混物被送入具有自动化送料器的头部中心。材料通过离心力移动到外缘，其中位于头部边缘的加热器将材料加热。当熔化的材料退出头部，接着这些材料在它们落到微粒室的底部时通过对流而被冷却时，形成了微粒。接着收集产物并将其储存在适宜的产物容器中。这种或这些赋形剂的类型和水平的的仔细选择控制了微粒的特性如球形度、表面形态、以及溶出速率。这种加工的一个优点是这些微粒生产干的进料中产生并收集，而不使用任何溶剂，。存在至少两种可以使用CEFORM法用于产生包含药物的微粒的方法(i)胶囊化法以及(ii)共熔法。在胶囊化法中，在药物的熔点以下进行加工。所以，这些赋形剂被设计成熔化并将药物微粒通过这些孔以形成微粒。得到的微粒含有药物，该药物处于其自然状态，通过或作为具有重新固化的赋形剂的密切骨架进行包封。在共熔法中，在药物的熔点以上进行加工。在这种情况下，该药物和这些赋形剂熔化或在暴露于热时同时变成液体。该熔化的混合物存在于头部并且形成微粒，这些微粒当落入收集它们的收集箱的底部时冷却。在至少一个实施方案中，这些微粒是使用胶囊化法制造的。在胶囊化法中，所选择的这种或这些赋形剂与将要和它们组合的药物(例如氢溴酸安非他酮)相比具有更低的熔点。所以，球化法可以在比药物的熔点更低的温度下进行。结果，这可以降低聚合互变的风险，当使用接近熔点的温度时进行加工时可发生这种聚合互变。在本发明的某些实施方案中的一个预示性实例中，对于这些微粒的制造方法可以假设如下滚圆助剂通过425微米(μm)的筛网进行筛选。在至少一个实施方案中，该滚圆助剂是经蒸馏的硬脂酸甘油酯(即DMG-03VF)。将大约50％的滚圆助剂加到高剪切混合器的凹钵中。在至少一个实施方案中，该凹钵是6升的凹钵，并且该高剪切混合器是DiosnaP1-6高剪切混合造粒机。然后，将活性药物加到混合器的凹钵中，并接着加入滚圆助剂的剩余物。然后，将这种材料在混合器中掺混一段时间从大约1分钟至大约30分钟，包括其间全部的值以及范围；在某些实施方案中从大约3分钟至大约10分钟；而在至少一个实施方案中是大约6分钟。切碎器电动机速度是从大约50rpm至大约2000rpm，包括其间全部的值以及范围；在某些实施方案中从大约200rpm至大约500rpm；而在至少一个实施方案中是在大约300rpm。切碎器电动机速率是从大约50rpm至大约2000rpm，包括其间全部的值以及范围；在某些实施方案中从大约200rpm至大约500rpm；而在至少一个实施方案中是大约400rpm。然后，将经掺混的材料在CEFORMTM球化头中进行球化。球化头的速率是从大约5Hz至大约60Hz，包括其间全部的值以及范围；在某些实施方案中从大约10Hz至大约30Hz；而在至少一个实施方案中是大约15Hz。在至少一个实施方案中，CEFORMTM球化头是一个5英寸的头。将球化头的温度维持在从大约70℃至大约130℃的温度，包括其间全部的值以及范围；在某些实施方案中从大约90℃至大约110℃；而在至少一个实施方案中是大约100℃。然后，将获从自旋加工中获得的微粒筛选通过以下筛网，该筛网是从大约150μm至大约800μm，包括其间全部的值以及范围。对于用球化法(如CEFORMTM法)制造的微粒，除安非他酮氢溴酸盐之外，这些微粒包括至少一种滚圆助剂。滚圆助剂可以辅助含药混合物形成牢固耐用的球状微粒。用作滚圆助剂的材料的一些实例包括但不限于硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化油如已上市的名为CUTINATMHR的氢化蓖麻油、脂肪酸盐类如硬脂酸镁或钙、多元醇如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、硬脂酸、棕榈酸、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯醚类、酯化的聚氧乙烯如PEG-32二硬脂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯、十八醇十六醇、蜡类(例如巴西棕榈蜡、白蜡、石蜡)以及蜡状材料。某些热塑性或热软化性的聚合物也作为滚圆助剂发挥作用。此类热塑性或热软化性的聚合物的一些非限制性实例包括聚乙烯吡咯酮、纤维素醚类、以及聚乙烯醇类。也可以使用滚圆助剂的组合。在至少一个实施方案中，这些滚圆助剂包括硬脂酸甘油酯(即DMG-03VF)。该滚圆助剂可以按该微粒的重量计以从大约0.1％至大约99％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该滚圆助剂以按该微粒的重量计从大约5％至大约9％的(包括其间全部的值以及范围)的量而存在；在其他实施方案中从大约10％至80％，包括其间全部的值以及范围，而在又其他实施方案中从20％至70％，包括其间全部的值以及范围；而在另又其他实施方案中从30％至60％，包括其间全部的值以及范围。在至少一个实施方案中，该滚圆助剂以按该微粒的重量计大约50％的量而存在。在至少一个实施方案中，这些微粒包含大约50％(w/w)的安非他酮以及50％(w/w)的滚圆助剂。在某些实施方案中，各微粒还可以包括至少一种溶解增强剂。溶解增强剂可以是表面活性剂。本发明的某些实施方案包括是一种溶解增强剂，它是一种亲水性表面活性剂。亲水性表面活性剂可以用于对这些组合物提供几个有利特征中的任何一个，包括在该微粒中该安非他酮氢溴酸盐的增大的溶解度；该安非他酮氢溴酸盐的改进的溶解；该安非他酮氢溴酸盐当溶出时的改进的溶解作用；该安非他酮氢溴酸盐的增强的吸收作用和/或生物利用率。该亲水性表面活性剂可以是一种单一的亲水性表面活性剂或多种亲水表面活性剂的混合物，并且可以是离子性的或非离子性的。类似地，本发明的不同的其他实施方案包括一种亲脂性组分，该亲脂性组分可以是一种亲脂性表面活性剂，包括多种亲脂性表面活性剂的混合物、一种甘油三酯、或者它们的一种混合物。该亲脂性表面活性剂可以提供以上所列出的针对亲水性表面活性剂的有利特征中的任何一种，并且进一步增强这些表面活性剂的功能。这些不同的实施方案在以下进行更为详细地说明。如在本领域内所熟知，术语“亲水性”和“亲脂性”是相关的术语。为了作为表面活性剂发挥作用，化合物包括极性或带电荷的亲水性部分(moiety)连同非极性(亲脂性)部分；即表面活性剂化合物是两性的。通常所使用的对非离子的两性化合物的相对亲水性和亲脂性进行表征的一个经验性参数是亲水亲脂平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂是更加亲脂的，并且在油中具有更大的溶解度，而具有具有较高HLB值的表面活性剂是更加亲水的，并且在水溶液中具有更大的溶解度。使用HLB值作为粗略的指导，通常亲水性化合物可被认为是那些具有大于约10的HLB值的化合物，连同不通常应用HLB数值范围的阴离子性、阳离子性、或两性的化合物。类似地，亲脂性表面活性剂可以是具有小于约10的HLB值的化合物。应当理解的是表面活性剂的HLB值仅仅是一个粗略的指导，通常用于能够进行工业性、药物性、化妆品性乳液的配制。对于多种表面活性剂，包括几种聚乙氧化的表面活性剂，据报道HLB值可以由多达8种HLB单位进行区别，取决于确定该HLB值所选择的经验型方法(Schott，J.Pharm.Sciences，79(1)，87-88(1990))。类似地，对于某些含有聚氧化丙烯的嵌段聚合物(泊洛沙姆，作为表面活性剂是可商购的)，这些HLB值可能不会精确反映这些化合物真实的物理化学本质。最后，商业性表面活性剂产品通常不是纯的化合物，但经常是多种化合物的络合混合物物，并且针对一种特定化合物所报告的HLB值可能更精确地是该商业产品的特征，在该商业产品中该化合物是主要成分。具有相同的主要表面活性剂组分的不同的商业产品能够并且确实典型地具有不同的HLB值。此外，预计了一定程度的批与批之间的差异性，即使对于一种单一的商业性表面活性剂产品而言。记住这些固有的困难，并使用HLB值作为指导，如此处所说明，本领域的普通技术人员能够容易地识别出在本发明中使用的具有适宜亲水性或亲脂性的表面活性剂。溶解增强剂可以是本领域内已知的适宜在药物组合物中使用的任何表面活性剂。适合的表面活性剂可以是阴离子性的、阳离子性的、两性离子性的或非离子性的。精制的、蒸馏的或分馏的表面活性剂、它们经纯化的馏分、或再酯化的馏分是在本发明的范围之内。尽管聚乙二醇(PEG)其本身不作为一种表面活性剂发挥作用，但多种适宜的PEG-脂肪酸酯类具有有用的表面活性剂性质，如在本领域中所已知。聚乙二醇(PEG)脂肪酸二酯类也适宜于在本发明的组合物中用作表面活性剂，如在本领域中所已知。通常，多种表面活性剂的混合物也用于本发明中，包括如在本领域中已知的两个或更多商业性表面活性剂产品的混合物(例如PEG-脂肪酸酯类作为混合物或单酯和二酯类是商业性上市的)。如在本领域中所已知，通过醇类或多元醇类与多种自然的和/或氢化的油类的反应可以制备大量的具有不同亲脂或亲水程度的适宜的表面活性剂。在某些实施方案中，所使用的油类是蓖麻油或氢化蓖麻油或一种可食用的植物油如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈核油、杏仁油、或扁桃仁油。醇类的非限制性实例包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、季戊四醇、以及它们的混合物。如在本领域中已知的脂肪酸的聚甘油酯类也是针对本发明所适宜的表面活性剂。如在本领域中已知的丙二醇与脂肪酸的酯类也是适宜在本发明中使用的表面活性剂。通常，多种表面活性剂的混合物也是适宜在本发明中使用的。特别是，如在本领域中已知的丙二醇脂肪酸酯类与甘油脂肪酸酯类的混合物是适宜的并且是可商购的。适宜的表面活性剂的另一个类别是甘油单酯和甘油二酯这类，如在本领域中所已知。这些表面活性剂通常是亲脂性的。甾醇类和甾醇类的衍生物也是适宜在本发明中使用的表面活性剂，如在本领域中所已知。这些表面活性剂可以是亲水性或亲脂性的。多种PEG-山梨糖醇脂肪酸酯在本领域中是已知的，并且在本发明中是以用作表面活性剂。通常，这些表面活性剂是亲水性的，尽管可以使用此类中的几种亲脂性表面活性剂。适宜的聚乙二醇以及烷基醇类的醚在本领域中是已知的，并且是适宜用于本发明的表面活性剂。糖类的酯在本领域中是已知的，并且是适宜用于本发明的表面活性剂。几种亲水性PEG-烷基苯酚表面活性剂在本领域中是已知的，并且是可供使用的，并且是适宜用于本发明的。这些POE-POP嵌段共聚物是一个独特的聚合物表面活性剂的类别。具有明确限定的比率和位置的亲水性POE以及亲脂性POP部分，这些表面活性剂的独特的结构提供了适宜在本发明中使用的多种表面活性剂。可以使用这些处于不同商品名之下的表面活性剂，包括SYNPERONICTMPE系列(ICI)、系列、EMKALYXTM、LUTROLTM、SUPRONICTMMONOLANTM、PLURACARETM、以及PLURODACTM。这些聚合物的类属名称是“泊洛沙姆”(CAS9003-11-6)。这些聚合物具有以下通式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH其中“a”和“b”分别表示聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的数目。此类适宜的表面活性剂在本领域中是已知的。脂肪酸类的脱水山梨糖醇酯是适宜在本发明中使用的表面活性剂，并且在本领域中是已知的。低级醇类(C2至C4)和脂肪酸类(C8至C18)的酯是适宜在本发明中使用的表面活性剂，并且在本领域中是已知的。离子性表面活性剂，包括阳离子性、阴离子性、两性离子性的表面活性剂，是适宜在本发明中使用的亲水性表面活性剂，并且在本领域中是已知的。在某些实施方案中，该表面活性剂是一种阴离子表面活性剂，如一种脂肪酸盐、一种胆汁盐、或它们的一种混合物。在其他实施方案中，该表面活性剂是一种阳离子表面活性剂，如一种肉毒碱。离子性表面活性剂的实例包括油酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠、胆酸钠、牛磺胆酸钠；月桂酰肉毒碱；棕榈酰肉毒碱；以及肉豆蔻酰肉毒碱。可电离的表面活性剂当以它们的未电离(中性、非盐)形式存在时，是适宜在本发明的组合物中使用的亲脂性表面活性剂，并且在本领域中是已知的。此类表面活性剂的具体实例包括游离脂肪酸类，特别是C6-C22脂肪酸，以及胆汁酸类。更确切地说，适宜的未电离的可电离性表面活性剂包括游离脂肪酸以及胆汁酸形式的脂肪酸盐类以及胆汁酸盐类中的任何一种。油溶性维生素类的衍生物，如维生素A、D、E、K等，也是针对本发明的组合物中有用的表面活性剂。这种衍生物的一个实例是生育酚基PEG-1000琥珀酸酯(TPGS)。在某些实施方案中，使用了在环境室温下固体化的表面活性剂或多种表面活性剂的混合物。在其他实施方案中，使用了在环境室温下固体化的表面活性剂或多种表面活性剂的混合物，连同特定的亲脂性组分，如甘油三酯，或加入了适当添加剂，如粘度改性剂、粘合剂、增稠剂、以及类似物。非离子的亲水性表面活性剂的实例包括烷基葡糖苷类；烷基麦芽苷类；烷基硫基葡糖苷类；月桂基聚乙二醇甘油酯类；聚氧乙烯烷基醚类；聚氧乙烯烷基酚类；聚乙二醇脂肪酸酯类；聚乙二醇甘油脂肪酸酯类；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物类；聚甘油脂肪酸酯类；聚氧乙烯甘油酯类；聚氧乙烯甾醇类、它们的衍生物、以及类似物；聚氧乙烯植物油类；聚氧乙烯氢化植物油类；多元醇类与脂肪酸类、甘油酯类、植物油类、氢化植物油类以及甾醇类的反应混合液；糖酯类、糖醚类；蔗糖甘油酯类；聚乙氧基化的脂溶性维生素类或衍生物；以及它们的混合物。在某些实施方案中，该非离子亲水性表面活性剂是选自下组，其构成为聚氧乙烯烷基醚类；聚乙二醇脂肪酸酯类；聚乙二醇甘油脂肪酸酯类；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物类；聚甘油脂肪酸酯类；聚氧乙烯甘油酯类；聚氧乙烯植物油类；聚氧乙烯氢化植物油类、以及它们的混合物。该甘油酯可以是甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、或它们的一种混合物。在某些其他实施方案中，所使用的表面活性剂是非离子的亲水性表面活性剂，它们是多元醇类与脂肪酸类、甘油酯类、植物油类、氢化植物油类以及醇类的反应混合液。这些反应混合物大体上是由该反应的酯交换作用产物组成的，经常伴随其他反应产物的络合混合物。该多元醇可以为甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇、一种糖类、或它们的一种混合物。该亲水性表面活性剂也可以是、或包括一种离子性表面活性剂作为一种组分。离子性表面活性剂的实例包括烷基铵盐类；胆汁酸类和盐类、类似物、以及它们的衍生物；褐霉酸及其衍生物类；氨基酸类、寡肽类、以及多肽类的脂肪酸衍生物；氨基酸类、寡肽类、以及多肽类的甘油衍生物；酰基乳酸；甘油单或二酯的单或二乙酰酒石酸酯；琥珀酰化的甘油单酯类；甘油单或二酯的枸橼酸酯类；藻酸盐类；藻酸丙二醇酯；卵磷脂类以及氢化卵磷脂类；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂类；溶血磷脂类以及它们的衍生物；磷脂类以及它们的衍生物；烷基硫酸酯的盐类；脂肪酸的盐类；多库酯钠；肉毒碱类；以及它们的混合物。在某些实施方案中，这些离子性表面活性剂包括胆汁酸类和盐类、类似物以及它们的衍生物；卵磷脂类、溶血卵磷脂、磷脂类、溶血磷脂类以及它们的衍生物；烷基硫酸酯的盐类；脂肪酸的盐类；多库酯钠；酰基乳酸；甘油单或二酯的单或二乙酰酒石酸酯类；琥珀酰化的甘油单酯；甘油单-二酯的枸橼酸酯类；肉毒碱类、以及它们的混合物。离子性表面活性剂的实例包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷酸甘油酯、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰酯类、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化的甘油单酯类、甘油单酯/甘油二酯的单或二乙酰酒石酸酯、甘油单酯/甘油二酯的柠檬酸酯、胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸盐、乌所脱氧胆酸盐、牛熊去氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐(glycoursodeoxycholate)、肌氨胆酸盐(cholylsarcosine)、N-甲基牛磺胆酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、月桂基硫酸盐、棕榈基硫酸盐、多库酯钠、月桂县肉毒碱类、棕榈酰肉毒碱类、肉豆蔻酰肉毒碱类、以及它们的盐类和混合物。在某些实施方案中，所使用的离子性表面活性剂包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、溶血磷脂酰胆碱、PEG-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯类、硬脂酰-2-乳酸、硬脂酰乳酸、琥珀酰化的甘油单酯、甘油单或二酯的单或二乙酰酒石酸酯、甘油单或二酯的枸橼酸酯、胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、肌氨胆酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、油酸盐、月桂基硫酸酯、多库酯钠、以及它们的盐类和混合物。在至少一个实施方案中，该离子性表面活性剂是选自于卵磷脂、脂肪酸的乳酸酯类、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化的甘油单酯、甘油单或二酯的单或二乙酰酒石酸酯、甘油单或二酯的柠檬酸酯、牛磺胆酸酯、辛酸酯、癸酸酯、油酸酯、月桂基硫酸酯、多库酯钠、以及它们的盐类和混合物。亲脂性表面活性剂包括醇类；聚氧乙烯烷基醚类；脂肪酸类；脂肪酸甘油酯；乙酰甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯类；聚乙二醇脂肪酸酯类；聚乙二醇甘油脂肪酸酯类；聚丙二醇甘油脂肪酸酯类；聚氧乙烯甘油酯类；甘油单或二酯的乳酸衍生物类；丙二醇甘油二酯类；山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物类；酯转移的植物油类；甾醇类；甾醇衍生物类；糖酯类；糖醚类；蔗糖甘油酯类；聚氧乙烯植物油类；聚氧乙烯氢化植物油类；以及它们的混合物。与亲水性表面活性剂一样，亲脂性表面活性剂可以是多元醇类与脂肪酸类、甘油酯类、植物油类、氢化植物油类、以及甾醇类的反应混合物。在某些实施方案中，这些亲脂性表面活性剂包括选自下组中的一种或两种，该组包括脂肪酸类；低级醇脂肪酸酯类；聚乙二醇甘油脂肪酸酯类；聚丙二醇甘油脂肪酸酯类；聚氧乙烯甘油酯类；甘油脂肪酸酯类；乙酰甘油脂肪酸酯类；甘油单或二酯的乳酸衍生物类；山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物类；聚氧乙烯植物油类；聚氧乙烯氢化植物油类；以及多元醇类与脂肪酸类、甘油酯类、植物油类、氢化植物油类、甾醇类、以及它们的混合物的反应混合物。在某些其他实施方案中，这些亲脂性表面活性剂包括选自于下组的一种或多种，该组包括低级醇脂肪酸酯类；聚乙二醇脂肪酸酯类；丙二醇脂肪酸酯类；乙酰甘油脂肪酸酯类；甘油单或二酯的乳酸衍生物类；山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯植物油类；以及它们的混合物。在这些甘油脂肪酸酯中，这些酯可以是甘油单或二酯，或者甘油单酯与甘油二酯的混合物，其中该脂肪酸部分是一种C6至C22的脂肪酸。其他实施方案包括亲脂性表面活性剂，这些亲脂性表面活性剂是多元醇类与脂肪酸类、甘油酯类、植物油类、氢化植物油类、以及甾醇类的反应混合物。多元醇类的实例是聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇、以及它们的混合物。可以使用溶解增强剂(即表面活性剂)的结合。用作溶解增强剂的聚乙二醇脂肪酸酯类的实例包括50/13和44/14。在至少一个实施方案中，该溶解增强剂是50/13。该溶解增强剂可以按该微粒的重量计以从大约0.1％至大约70％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该溶解增强剂以按该微粒的重量计从大约1％至大约50％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在；在其他实施方案中从大约10％至大约30％，包括其间全部的值以及范围；在又其他实施方案中从大约15％至大约25％，包括其间全部的值以及范围。在至少一个实施方案中，该溶解增强剂以按该微粒的重量计大约20％的量而存在。在一些实施方案中，考虑了在这些微粒中可以使用符合本发明目的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，如润滑剂、粘合剂、pH调节剂、填充剂、和/或助流剂。用于通过球化作用来制造本发明的某些实施方案的含有药物的微粒的方法不局限于CEFORMTM技术，并且还可以使用符合本发明目的导致这些微粒形成的任何其他技术。例如，还可以通过挤出/球化作用、造粒或丸化来制造本发明的某些实施方案的微粒。挤出/球化作用是一个多步方法，用来制做均匀尺寸的球状颗粒。该技术提供了结合高水平的活性成分而没有产生非常大的颗粒的能力。在该过程中这些主要步骤是将多种成分干噪混合以达到一种均匀的粉末分散体；使用例如一个高剪切力的湿造粒机进行湿法成块以形成棒形成具有均匀直径的颗粒形状；挤出以形成具有均匀直径的棒状颗粒；球状作用以便这些棒圆化成球形颗粒；筛选以达到所希望的窄粒度分布。用于干燥混合的混合容器可以是与有待生产的配制品的尺寸相容的任何尺寸和形状。例如，可以使用可商购的混合装置，如行星式混合器、高剪切力混合器，或双锥掺混器。如果将要制备相对小量的配制品，简单的研钵和研棒就足以将这些成分混合。混合容器的类型对于药学领域的普通技术人员而言是明显的。在常规的造粒设备中被通过湿法成块形成的湿团块挤出通过一个多孔筛以产生圆柱状的细丝。这些筛目的端口确定了这些细丝的直径。在这个过程中可以使用一个端口，该端口在从大约0.2mm至大约3mm的范围内，包括其间全部的值以及范围。在利用这个方法的至少一个实施方案中，该端口在从大约0.4mm至大约2mm的范围内，包括其间全部的值以及范围。可以使用螺钉、双螺钉、“筛网和篮”种类、“滚筒挤出机”、“冲头挤出机”挤出机或任何其他药学上可接受的手段进行挤出作用以产生圆柱形的细丝。在使用该挤出/球化方法的某些实施方案中，使用了一种双螺钉同轴挤出机。该球化装置包括具有一个水平旋转板的中空圆柱。这些细丝被分成小段，在旋转板的上表面上将这些小段转换成球状或类似球状的颗粒，该旋转板的速度是从200rpm至2,000rpm，包括其间全部的值以及范围。这些颗粒可以用任何药学上可以接受的方法进行干燥，例如像在静止条件下用空气干燥。可以使用这些颗粒其本身或将它们包被以获得在片剂、胶囊、袋子或其他药学配制品中使用的颗粒。挤出/球化配制品(包括氢溴酸安非他酮)的一个预示性实例可以如下在这个实例中，该氢溴酸安非他酮可以按照从大约1％至大约80％重量/重量(包括其间全部的值以及范围)而存在。在这个实例中的某些实施方案中，该氢溴酸安非他酮以从大约1％至大约50％重量/重量的量而存在；在其他实施方案中从大约10％至大约30％重量/重量；而在由其他实施方案中是大约10％重量/重量。在这个实例中，该填充剂可以按照从大约0％至大约80％重量/重量(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。在这个实例的某些实施方案中，该填充剂以从大约10％至大约60％的量而存在；而在其他实施方案中是大约40％重量/重量。在这个实例中，该微晶纤维素可以按照从大约10％至大约90％重量/重量(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。在这个实例的某些实施方案中，该微晶纤维素以从大约10％至大约70％重量/重量的量而存在；在其他实施方案中是从20％至50％。在这个实例中，该粘合剂可以按照从大约0％至大约10％重量/重量(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。在这个实例中的某些实施方案中，该粘合剂以从大约1％至大约8％重量/重量的量而存在；而在其他实施方案中从大约2％至大约4％。在这个实例中，水可以按照从大约10％至大约80％重量/重量(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。在这个实例中的某些实施方案中，水以从大约15％至大约70％重量/重量的量而存在；而在其他实施方案中从大约20％至大约50％。可以在这个实例中使用的适宜的填充剂包括但不限于磷酸氢钙、磷酸三钙、碳酸钙、淀粉(如玉米、玉蜀黍、马铃薯和米淀粉)，改性淀粉(如羧甲基淀粉，等)，微晶纤维素、蔗糖、右旋糖、麦芽糊精类、乳糖、以及果糖。可以在这个实例中使用的适宜的润滑剂包括但不限于金属硬脂酸盐类(如硬脂酸钙、镁、或锌)、硬脂酸、氢化植物油类、滑石、淀粉、轻质矿物油、苯甲酸钠、氯化钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、甘油山嵛酸酯、以及聚乙二醇(如CARBOWAXTM4000以及6000)。在这个实例中，适宜的抗粘剂包括但不限于二氧化硅胶体。在这个实例中适宜的粘合剂包括但不限于乙基纤维素、一种聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸共聚物(例如VA64)羟乙基纤维素、低分子量羟丙基甲基纤维素(例如在大约20℃下粘度为1-50cps；在大约20℃下大约2-12cps；或在大约20℃下大约4-6cps)、羟丙基纤维素聚甲基丙烯酸酯类，以及它们的混合物。在这个预示性实例中通过挤出/球化作用形成的含有药物的微粒可以使用交联的两性聚合物通过以下步骤产生(a)将一种或多种交联的两性聚合物与氢溴酸安非他酮以及可任选的其他药学赋形剂进行混合以获得处于干粉形式的均匀混合物，向该混合物中加入适宜量的液体以获得糊状稠度；(b)将从步骤(a)中获得的混合物通过一个有孔的筛目挤出以获得具有所希望的长度和直径的圆柱状细丝；(c)将这些细丝进行球化以获得一种处于球状多颗粒形式的产品；(d)将该产品干燥；并且(e)将一种药物可任选地沉积在这些微粒的表面。在这个实例中提到的“交联的两性聚合物”是指以下聚合物，这些聚合物在水溶液的全部pH范围内显示出可膨胀性的特征，并且在具有不同极性特征的溶剂或溶剂混合物中也显示出可膨胀性的特征。这些聚合物可以是通过这些大分子筛目的渗透进行物理交联的，或者化学交联的，由此在这些大分子链中显示连接点。此类聚合物的非限制实例包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠以及葡聚糖。可任选的赋形剂包括分散剂、乳化剂、湿润剂、以及着色剂。在这个实例中，表达“匀匀的混合物”是指在配制品中混合物的组分通过一个混合方法被均匀地分散，该混合方法保证了各自组分的均匀分布。合理的混合时间可以在从大约1分钟至大约60分钟的范围内，包括其间全部的值以及范围，使用常规用于这些粉末的干混合的混合设备之一(例如“V”、固定体、旋转体、sigma混合机)。在这个实例中，术语“液体”是指能够润湿粉末混合物的正常药物用途的任何液体物质或多种液体的混合物(溶液或乳液)，像例如水、具有不同pH的水溶液、正常药物用途的有机溶剂(例如醇类、氯化溶剂类)、以及油类。在这个实例中在可以使用的油类和表面活性剂类中的是饱和或不饱和的天然油类(橄榄油、花生油、豆油、玉米油、椰子油、棕榈油、芝麻油、以及类似的油)；含有饱和的和/或不饱和的脂肪酸的半合成和合成的甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯以及它们的聚羟乙基化的衍生物(癸-辛甘油三酸酯[MYGLIOLTM、CAPTEXTM、LABRAFACTM、LIPOTM]，不同种类的饱和或不饱和的聚羟乙基化的甘油三酸酯类[LABRAFILTM、LABRAFACTMHydro、GELUCIRETM])；液体蜡类(肉豆蔻酸异丙酯、癸酸异丙酯、辛酸异丙酯、月桂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯)；脂肪酸酯类(油酸乙酯、油酸油烯酯)；硅酮油类；聚乙二醇类(PEG200、PEG400、PEG600、PEG1000，等等)；聚乙醇酸甘油酯类(例如LABRASOLTM)；聚乙二醇类(丙二醇、四甘醇、以及乙氧基二甘醇(TRANSCUTOLTM)、脂肪酸山梨聚糖酯类(例如)、脂肪酸聚氧乙烯山梨糖醇酯类(例如)、聚丙烯氧化物-聚乙烯氧化物(泊洛沙姆)共聚物、聚乙二醇酯类(PEG)-甘油()、PEG酯类以及长链的脂肪酸类或醇类(例如)、聚甘油酯类糖类、脂肪酸酯类(蔗糖酯类)、以及它们的混合物。此外，可以使用阴离子性表面活性剂(例如月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、油酸钠)或阳离子性表面活性剂(例如tricetol)，连同卵磷脂类、磷脂类以及它们的半合成或合成的衍生物。氢溴酸安非他酮和/或赋形剂也可以在此类液体中溶出、分散、和/或乳化。在由挤出/球化法从以上说明的预示性实例中形成的一个特别实施方案中，该润湿性液体包括一种油/表面活性剂体系，其中用一种水相可任选地乳化的氢溴酸安非他酮被溶出或分散。相对于在混合物的制备中所使用的固体，液体的量可以按重量计在从大约1％至大约80％的范围内，包括其间全部的值以及范围。作为这一实施方案的一个预示性实例，将按重量计以等于约1∶3比率的氢溴酸安非他酮与KOLLIDONTMCL的混合物进行共研磨，获得了处于粉末形式的混合物，该粉末具有大约100％的低于约50微米的粒度测量物。使用在溶液3％重量/重量中含有KOLLIDONTM25(聚乙烯吡咯烷酮，BASF)的液体脱矿质水将该混合物润湿。强制润湿块通过一个具有等于约1mm直径的孔的穿线机而完成挤出过程。在这个预示性实例中这些操作参数可以是如下粉末流速大约4.5kg/h；液体流速大约4.1kg/h；扭转应力大约27％；头部温度大约46℃；以及螺旋转动速度大约140rpm。然后，将这些挤出的细丝在速率被调整为等于约1,000rpm的滚圆机中处理大约2分钟。然后，将获得的微粒在流化床中干燥大约2小时，最高温度等于约59℃。在干燥结束时，将该产品排出并机械性筛选分离出在从大约0.7mm至大约1.2mm范围内的部分。通过挤出/球化法所形成的本发明的实施方案的包含药物的微粒的另一个预示性实例使用了一种带电荷的树脂，其步骤可以包括(a)将带电荷的树脂、氢溴酸安非他酮、及其他赋形剂加至混合容器中；(b)混合这些成分以获得一种均匀混合物；(c)加入一种造粒溶液-一种能够湿化干燥混合物的液体。包括了将干粉混合物转化成支持随后的挤出和球化作用(一步造粒法)的湿法造粒的液体。典型地，采用水或水溶液。醇类，典型地是乙醇和异丙醇，可以与该造粒的水包含在一起以增强该造粒法的可使用性。在本发明的另一个实施方案中，首先将该配制品的成分中的一种或多种成分在水中溶出，并且将此溶液用于产生该湿法造粒。可以最初将以很低的浓度存在的活性成分或赋形剂溶出或悬浮在造粒溶剂中以确保遍及该配置品的更均匀的分布。(d)将混合物粒化直至得到均匀的粒料；(e)将湿粒粒料通过筛网挤出以产生粒料条；(f)将粒料条球化以产生球状多颗粒；并且(g)收集并干燥这些球状多颗粒。在这个实例中提及“带电荷的树脂”是指一种具有可电离的官能团的、在本发明的实例逐渐有用的聚合物。这广泛地涵盖了当电离时能够产生阳离子或阴离子聚合物链的任何聚合物，并且该聚合物支持球化作用。典型地按该球状多颗粒的重量计从大约10％至大约70％是带电荷的树脂。这些带电荷的树脂的非限制性实例包括聚苯乙烯磺酸钠(例如AMBERLITEIRP-69TM)；考来烯胺树脂的盐酸盐USP(例如AMBERLITEIRP-276TM)；酸式甲基丙烯酸二乙烯基苯(例如AMBERLITEIRP-64TM)；聚羧甲乙烯类(例如CARBOPOLTM974P和CARBOPOLTM934P)、以及聚丙烯酸钠(例如AQUAKEEPTMJ-550)。为使该树脂维持所希望的电离程度，在造粒和球化过程中产生一种酸性或碱性环境的试剂可以被包含在该配制品中。在能产生此效果的化合物的组中的是酸类、碱类、以及以下酸或碱的盐类如己二酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵、氧化镁、氢氧化镁、酒石酸钠、以及氨丁三醇。可以将某些化合物加到该粒料中以提供带电荷的树脂、药物和赋形剂的合适程度的水合。这些水合试剂包括糖类如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、季戊四醇、葡萄糖以及右旋糖。聚合物如聚乙二醇连同表面活性剂以及其他有机的和无机的盐类也可以用于调制聚合物的水合。在另一个预示性实例中，含有氢溴酸安非他酮的多颗粒可以通过以下获得在这个预示性实例中，将大概5.75kg的以上配制品在行星式搅拌器中混合大约15分钟。将丁酸酯羟基苯甲醚溶解在大约60cc的乙醇中，并加入水以使最终溶液达至大约133cc的体积。在大约两个(2)分钟的时间内将此溶液加入到行星式搅拌器中。然后，将混合器与在大约15分钟的时间内加入的七等分的大约250cc的水进行粒化。由此形成的粒料通过1.0mm的筛网被挤出，并且由一步造粒法以大概1200rpm将每个等分部分球化大该10分钟。然后将所形成的球状多颗粒在大约50℃下干燥大约24小时。本发明的另一个实施方案包括含有处于“珍珠”形式的微粒的药物的生产。可以通过将氢溴酸安非他酮与一种或多种溶化形式的药物赋形剂相混合而制造珍珠；强制熔融物通过经受振动的喷嘴；允许所形成的这些珍珠落在与气体逆流的塔中；并且可以在塔的底部收集到这些固体珍珠。在这个实例中，氢溴酸安非他酮的量可以按重量计从大约5％至大约95％发生变化，包括其间全部的值以及范围；而在某些实施方案中按重量计从大约40％至大约60％，包括其间全部的值以及范围。在这个实例中能够将有待诱导的过冷产品结晶化的添加物可在选自以下物质脂肪醇类，如鲸蜡醇、硬脂醇，脂肪酸类，如硬脂酸、棕榈酸，甘油酯类，如棕榈酰硬脂酰甘油酯、硬脂酸甘油酯(例如PRECIROLTM)、山嵛酸甘油酯(例如COMPRITOLTM)，氢化油类如氢化蓖麻油(例如CUTINATMHR)，脂肪酸盐类如硬脂酸镁或硬脂酸钙，多元醇类如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇，蜡类如白蜡、巴西棕榈蜡、石蜡，高分子量的聚氧乙二醇类、以及酯化的聚氧乙烯类如PEG-32二硬脂酸酯、以及PEG-150二硬脂酸酯。在这个实例中，可以希望的是向这些结晶添加物加入聚合物，这些聚合物在熔融物中是可溶的或的分散的，并且这些聚合物在被使用时提供了一个控制的并且可调节的珍珠的溶出，这些聚合物的实例包括纤维素衍生物类(羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素)，丙烯酸树脂类(例如)，聚乙酸乙烯酯类(例如)，聚亚烷基(乙丙烯)，聚乳酸，马来酸酐、硅氧烷树脂类、以及它们的混合物。此外，可以加入无机的添加剂以加速活性物质的凝固，这些聚合物的实例包括硅石、无机氧化物如氧化钛或氧化铁、磷酸盐类、碳酸盐类、粘土类、以及滑石。此外，可以加入一个表面活性剂以改进活性物质在结晶作用添加剂中的分散，这些聚合物的实例包括山梨糖醇酯类、聚氧乙烯聚山梨醇酯类(例如)、以及乙二醇类如甘油或丙二醇。用于珍珠的制备的方法包括制备该氢溴酸安非他酮与一种或多种赋形剂的熔融物。该熔融物可以通过将这些不同的组分分开熔化，并接着将它们混合或通过将这些组分的混合物熔化来制备，可能该熔化过程的末期加入不溶解的化合物以获得一个均匀块。该熔融物中的组分的本质由本领域的普通技术人员进行选择，该本质被认为是这些组分的相容性的功能，多种组分的混合物的粘度、喷嘴直径、活性物质的亲水性、活性物质的表面张力、不溶解性添加剂的粒子大小、喷嘴的流速、塔的温度、其高度以及，最重要的是所希望的珍珠的大小、有待在此包括的氢溴酸安非他酮的比例以及所希望的活性物质的释放时间。除了挤出和球化作用外，用于制造含有药物的微粒的替代性操作可以包括湿法造粒法、溶剂造粒法、以及熔化造粒法。所有这些技术都涉及一种无活性的粘合剂的加入以便将较小的粒子聚集成较大的微粒。例如，湿法造粒法和溶剂造粒法包括一种液体粘合剂的加入，该液体粘合剂将这些活性材料与赋形剂聚集成粒料。在造粒之后，该液体可以通过一个分离的干燥步骤除去。熔化造粒法与湿法造粒法相类似，但使用了一种低熔点的固体材料作为粘合剂。在熔化造粒法中固体粘合剂被熔化并充当一种液体粘合剂，由此将粉末化的活性材料和赋形剂聚集成微粒。因此，当这些微粒冷却时可以将粘合剂掺入到微粒中。本发明的某些实施方案包括通过旋转熔化造粒法通过用于生产微粒的方法所制造的微粒，该方法包括将该氢溴酸安非他酮与一种粉末化的赋形剂材料在一定范围内混合，该赋形剂材料与氢溴酸安非他酮相比具有更高的熔点，其中在一个装置中两种粉末材料通过上升的气流均维持在流动状态，该装置具有一个快速旋转的水平盘，该水平盘位于具有一个底面的立式容器内，其中所述快速旋转的盘子位于该垂直容器的底面，其中所述气体处于以下温度，该温度足以使引起氢溴酸安非他酮至少部分熔化，由此使所述粉末化的材料聚集并形成颗粒。本发明的其他实施方案包括旋转熔化造粒法通过用于生产颗粒的方法所制造的微粒，该方法包括将粉末化的粘合剂材料与氢溴酸安非他酮相混合，其中在一个区域中该氢溴酸安非他酮与该粉末化的粘合材料相比较具有更高的熔点，在该区域中在一个仪器中两种粉末通过上升的气流均维持在流化状态，该仪器具有一个快速旋转的水平盘，该水平盘位于具有一个底面的立式容器内；并且其中所述快速选转的盘子位于该垂直容器的底面，其中所述气体处于以下温度，该温度足以引起该粉末化的粘合材料至少部分熔化，从而引起所述粉末化的材料聚集并形成颗粒。在旋转熔化造粒法中，这些进料粉末之一与其他粉末相比必须具有更低的熔点以充当粘合剂。将这些进料粉末引入至一个立式容器中，该立式容器在该容器的底部具有可旋转的水平盘。用经过滤的空气中的至少一个空气流将该粉末维持在流动的状态，该经过滤的空气从立式容器的底部循环遍及一个或多个入口。然后，将可旋转的水平盘旋转，同时将所提供用于流化该粉末的空气维持在以下温度，该温度足以软化或熔化该较低熔点的粉末。必须将该粘合剂加热至软化的温度可以通过在不同温度下观察针对不同粘合剂的颗粒的形成而进行经验性确定。目前相信低于该熔点或熔化范围从3℃至5℃的温度(包括其间全部的值以及范围)提供了足够的软化以引起颗粒形成。然后，该较低熔点的粉末充当一种粘合剂以促使粉末颗粒聚集成微粒。适宜在旋转熔化造粒法中使用的粉末具有以下直径大小，该直径大小在从大约5微米至大约150微米的范围中，包括其间全部的值以及范围的一个；而在某些实施方案中具有在从大约35微米至大约80微米范围的直径大小。这些组分将被暴露的温度取决于聚集该粉末所使用的粘合剂。通常，该粘合剂的熔点在大约30℃以上；而在某些实施方案中在大约100℃以下。在这些由旋转熔化造粒制造的微粒中所使用的粉末可以通过至少两种替代性造粒机制形成粒料。针对颗粒形成的第一机制使用一种较大颗粒的粘合剂和一个较小颗粒的粉末。然后，在旋转熔化法造粒过程中将温度升高仅达到一点，在该点粘合剂颗粒的外表面变粘的那一个点。当具有较小尺寸的第二粉末化的材料与该粘性表面接触时，它在粘合剂颗粒的表面上形成了一个微层。这种造粒机制产生了具有与所使用的最初的粘合剂颗粒相似的尺寸分布的微粒。替代性地，该旋转熔化造粒法可以在以下温度下进行，在该温度下该粘合剂充当在多个未熔化的颗粒之间桥连间隙(这是指附聚)的粘接剂。这种机制导致了掺入这些组分的微粒的形成。针对所使用的每种结合剂，该机制均可以基本上由进行旋转熔化造粒法的温度进行控制。本领域的普通技术人员应当理解所形成这些微粒可以通过电镜法进行观察以确定造粒过程发生的类型。如果希望一种特殊类型的微粒，则该方法的条件和起始材料可以发生变化以生产所希望的颗粒。在本发明的至少一个实施方案中，在旋转熔化造粒过程中，氢溴酸安非他酮被熔化以充当粘合剂。适宜的赋形剂的实例包括选自于以下的那些物质填充剂、润滑剂、助流剂、以及抗粘剂。适宜的填充剂包括但不限于磷酸氢钙、磷酸三钙、碳酸钙、淀粉(如玉米、玉蜀黍、马铃薯以及米淀粉)、改性淀粉(如羧甲基淀粉、等)、微晶纤维素、蔗糖、右旋糖、麦芽糊精类、乳糖、以及果糖。为了使这些颗粒凝聚成微粒所加入的粘合剂的量可以在从大约10％重量/重量至大约80％重量/重量之间，包括其间全部的值以及范围；而在某些实施方案中在旋转熔化造粒法中是在从大约30％重量/重量至大约70％重量/重量的粉末化材料的范围内。提供总量大约100％重量/重量的剩余的重量百分数可以是一种或多种适宜的粉末化的药学活性物。任选地，该旋转熔化造粒还可以含有从大约0％至大约60％重量/重量的一种或多种粉末化的赋形剂，包括其间全部的值以及范围，其中所有这些粉末化的材料的总重量等于约100％重量/重量。在本发明的这些实施方案中使用的粘合剂可以是具有粒子尺寸在大约5μm至大约150μm范围内(包括其间全部的值以及范围)的一种药学上可接受的干粉；而在某些实施方案中在从大约35μm至大约80μm的范围内。用于旋转熔化法成粒的适宜的粘合剂是低熔点的粉末化粘合剂，这种粘合剂的实例包括聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸、以及低熔点的蜡类。适宜的低熔点的蜡类包括但不限于硬脂酸甘油酯、氢化脂、肉豆蔻醇、肉豆蔻酸、硬脂醇、取代的甘油单酯类、取代的甘油二酯类、取代的甘油三酯类、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、日本蜡、乙酰化甘油单酯类以及它们的组合。这些粘合剂可以具有从大约30℃至大约100℃的熔点，包括其间全部的值以及范围；而在某些实施方案中从大约40℃至大约85℃。作为通过旋转熔化造粒法制造的这些实施方案的一个预示性实例，将大约320g氢溴酸安非他酮以及大约80gPEG8000干燥掺混并倾入作为旋转造粒机的Glatt1.1室装置，该装置具有一个纵向板。入口的空气温度设置在大约60℃并将产物室加热至大概50℃。将掺混物以大概120m3/hr进行流化，并且摩擦板设置在大约900rpm。将产物室的温度提高至大约60℃，并接着在大概20分钟的时间内逐渐降至大约20℃，在这一过程中完成球化作用。本发明的其他实施方案涉及具有一个片芯的微粒的形成，该片芯包括氢溴酸安非他酮和一种化合物，该化合物是甜味的并且具有一种负溶解热的溶液。归入此类的化合物的实例包括甘露醇和山梨糖醇。也可以使用例如加入了薄荷醇的糖类或人造增甜剂。也可以将一种粘合剂和/或其他赋形剂安置在该片芯中。所使用的增甜化合物的量可以取决于一些因素，包括得到的微粒的大小、得到的片剂的大小或体积、微粒包被的微粒的坚固性、片剂在口中崩解的速度、在微粒中或在片剂中或在这两者中由所使用的具体的增甜剂所赋予的甜度，所使用的药物的量，以及类似因素。例如，在咀嚼和/或压制过程中特别粗糙的微粒更不可能破裂。所以，可以减少为了防止不愉快味道的材料的释放而提供的材料的量。在其他情况下，可以使用相对更大量的增甜化合物。通常，所使用的增甜材料的量会按重量计在从大于0至大约80％的得到的微粒的范围内，包括其间全部的值以及范围。该增甜剂和氢溴酸安非他酮可以用任何数目的已知方法进行混合，例如像通过湿法造粒法、干法造粒法、附聚、或喷雾包被。例如，该增甜剂可以用作一种针对活性剂的吸附剂。替代地，每种颗粒可以简单混合在一起。一种或多种粘合剂、或其他辅助剂也可以在片剂的配制中使用。这些实施方案中的粘合剂包括，例如淀粉(例如，以从大约5％至大约10％的量，包括其间全部的值以及范围，作为一种水性糊剂)；预胶凝淀粉(例如，以从大约5％至大约10％的量，包括其间全部的值以及范围，干法加入到粉末中)；明胶(例如，以从大约2％至大约10％的量，包括其间全部的值以及范围，作为一种水性溶液，或在淀粉糊中大约2％)；聚乙烯吡咯烷酮(例如，以从大约2％至大约20％的量，包括其间全部的值以及范围，在一种水溶液或醇溶液中)；甲基纤维素(例如，以从大约2％至大约10％的量，包括其间全部的值以及范围，作为一种水性溶液)；羧甲基纤维素纳(例如，以从大约2％至大约10％的所的量，包括其间全部的值以及范围，作为一种水性溶液)；乙基纤维素(例如，以大约5％至大约10％的量，包括其间全部的值以及范围，作为一种醇或水醇溶液)；聚丙酰酰胺(聚合体JR)(例如，以从大约2％至大约8％的量，包括其间全部的值以及范围，作为一种水性溶液)；聚乙烯(Devlex)(例如，以从大约5％至大约10％的量，包括其间全部的值以及范围，作为一种醇或水醇溶液)；以及聚乙烯醇类(例如，以从大约5％至大约20％的量，包括其间全部的值以及范围，在水溶液中)。其他辅助剂还可以在形成本发明的目前的实施方案的微粒的片芯中使用，这些辅助剂的非限制性实例包括硫酸钙NF、磷酸二钙NF、三代的硫酸钙NF、淀粉、碳酸钙、微晶纤维素、改性淀粉、乳糖、蔗糖以及类似糖、STA-RXTM、AVICELTM、SOLKA-FLOCTMBW40、海藻酸、EXPLOTABTM、AUTOTABTM、瓜尔胶、高岭土VECGUMTM、以及膨润土。可使用这些高达20％重量/重量的辅助剂，并且在某些实施方案中这些辅助剂以从大约3％至大约5％重量/重量(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。作为这些具有一个包括氢溴酸安非他酮的片芯以及一种甜味的化合物的实施方案的一个预示性实例，氢溴酸安非他酮可以使用以下操作造粒聚乙烯吡咯烷酮K-30USP(大约240.0克)在搅拌下溶解在蒸馏水(大于1,890.0克)中。将甘露醇粉末USP(大约11,160克)和氢溴酸安非他酮(大约600.0克)置于Zanchetta50升的造粒机/处理机中。在这些粉末进行最初两分钟的干燥混合，同时切波器在开启状态并且将螺旋桨调整至大约200rpm之后，使用由空气驱动的喷雾系统将该聚乙烯吡咯烷酮K-30溶液缓慢地喷洒到混合粉末床中。造粒的总时间(包括溶液加入的时间)是大概8分钟。造粒终点是由视觉并由得到材料的一致性来确定的。然后，将这种材料排到托盘上，并在大约80℃下利用所供应的干空气干燥大约6小时的时间，到达不超过大约0.08％的水分含量。然后，将干燥的材料通过配备有U.S.#40(420微米)筛网的锤磨机(刀口向前)。本发明的其他实施方案涉及组合的造粒以及将氢溴酸安非他酮包被成微粒，在这些微粒中药物至少部分位于该微粒片芯中但能够立即释放。为了这样做，首先将该氢溴酸安非他酮与一种颗粒状崩解剂干燥混合；然后，在多种赋形剂的混合物的存在下将获得的粉末造粒，这些赋形剂包括至少一种能够将这些粒子粘合在一起以给出颗粒的粘合剂；然后，由此形成的颗粒通过用一种悬浮液进行喷洒而被包被，该悬浮液包括至少一种包衣剂以及一种膜崩解剂；并接着将获得的经包被的微粒干燥。实际造粒与包被步骤之间的差异是是相对理论性的，在此范围内即，即使在造粒步骤中使用的粘合剂的主要功能是将这些颗粒粘合在一起，尽管如此它已部分包被了所形成的颗粒。类似地，即使在实际包被步骤中所使用的包衣剂的主要功能是完成这些颗粒中每个的最终包被，然而它可能通过一个颗粒附聚的机理任意地粘合其他包被的颗粒。该粘合剂和包衣剂是选自包括纤维素聚合物类和丙烯酸酯聚合物类的组。然而，即使该粘合剂和包衣剂是选自于同组的化合物组，如之前所提及尽管如此它们在其功能上是彼此不同的。在这些可以进行有利选择的纤维素聚合物类中的是乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)以及羟丙基甲基纤维素(HPMC)，或它们的混合物。在这些可以进行有利选择的丙烯酸酯聚合物类中的是氨基-甲基丙烯酸酯共聚物(RL或RS)，该聚丙烯酸酯(NE)以及该甲基丙烯酸共聚物(L或S)。在至少一个实施方案中，该粘合剂与包衣剂具有相同的本质。为了进一步加速该氢溴酸安非他酮的释放，该包衣悬浮液还包括一种渗透剂，该渗透剂由于其固有的溶解特性，引起膜包衣的穿孔，由此允许该氢溴酸安非他酮被释放。渗透剂的非限制性实例包括聚乙烯吡咯酮以及其衍生物类、聚乙二醇、硅石、多元醇类以及低粘度的纤维素聚合物类。使用该类型的聚合物如粘度等于大约6厘泊的羟丙甲纤维素，例如作为低粘度的纤维素聚合物。在至少一个实施方案中，最初粉末的干燥混合以及造粒、包被和干燥的步骤是在流化床中进行。在这种情况下，在通过用包括至少该粘合剂的赋形剂混合物对所述粉末进行喷雾而造粒之前，首先将最初的粉末混合物流化，然后通过喷洒该包衣悬浮液而对获得的颗粒进行包被，最后将形成的包衣微粒在流化床中进行干燥。在至少一个实施方案中，在造粒步骤过程中所使用的多种赋形剂的混合物与在包衣步骤过程中所使用的包衣悬浮液形成了一种单一混合物。在这种情况下，通过变化不同的参数，如该混合物的喷洒速率以及所述混合物的雾化压力，可以将造粒步骤与喷洒步骤相区别。因此，在该造粒步骤过程中只使用多种赋形剂的混合物中的一些，而其他部分可以在包衣步骤中使用。因此，在造粒步骤过程中包衣悬浮液的喷洒速率高于在包衣步骤过程中，然而在造粒步骤过程中包衣悬浮液的雾化压力低于在包衣步骤过程中。在实践中，以实验室规模上在流化床装置中，例如像GlattGPCG1的类型，在造粒步骤过程中，包衣悬浮液的喷洒速率是从大约10克/分钟至大约25克/分钟，包括其间全部的值以及范围，并且雾化压力是从大约1巴至大约1.8巴，包括其间全部的值以及范围。在包被步骤过程中，包衣悬浮液的喷洒速率是从大约5克/分钟至大约15克/分钟，包括其间全部的值以及范围，而雾化压力是从大约1.5巴至大约2.5巴，包括其间全部的值以及范围。在至少一个实施方案中，在造粒步骤过程中喷洒了从大约10％至大约20％的多种赋形剂的混合物，包括其间全部的值以及范围，剩余物在包被步骤过程中进行喷洒。作为涉及这些将造粒与氢溴酸安非他酮的包衣结合至微粒中的实施方案的一个预示性实例，在这些微粒中药物至少部分位于该微粒的片芯中但能够立即释放，这些微粒可以根据以下方法制造首先通过将大约48g的乙基纤维素溶解在大约273g的乙醇中而制备一种造粒溶液。然后，通过将大约97g的乙基纤维素、大约28.5g的聚乙二醇6000、大约26g的交联羧甲基纤维素钠、大约10g的沉淀的硅石、以及大约27.5g的阿司帕坦在大约1900g的乙醇中混合直至获得一种均匀的悬浮液，制备了一种包衣悬浮液。然后，将由大约700g的氢溴酸安非他酮以及大约35g的Acdisol构成的粉末混合物流化。然后，通过以大约25g/分钟的喷洒速率以及大约0.8巴的悬浮液雾化压力喷洒造粒溶液大约15至大约20分钟，开始进行造粒。然后，通过以大约15至大约20g/分钟的喷洒速率以及大约1.5巴的悬浮液雾化压力喷洒造粒溶液达大约1小时30分钟，开始进行实际的包被。本发明的其他实施方案涉及包被该氢溴酸安非他酮材料，因此形成一种含有药物的微粒。为了完成这些的一种此类的方法涉及将一种有效成分的粉末混合物以及一种辅剂掺混并流化以获得单个的颗粒，在加温条件下将一种脂类骨架试剂分开液化，该骨架试剂包括山酸与醇的一种酯或者棕榈酸/硬脂酸与醇的一种酯，将流化的粉末混合物在加温条件下通过脂类骨架试剂喷洒在这些单个的颗粒上而进行包衣，降低组合的产品的温度以允许该脂类骨架试剂固化。这一过程不要求蒸发期或干燥期，因为它不要求一个湿途径或溶剂途径的造粒步骤，由此使其可能避免由于在最终产物中毒性残留物的存在而引起的任何风险。此外，不必要进行溶剂痕迹的定量确定，一种可非常昂贵的分析。根据本发明的这个实施方案的方法，可以改进喷洒条件以及由此的包衣特性，以便通过改变几个参数来改变氢溴酸安非他酮的释放曲线，这些参数的调整特征仍然是简单的。因此，可以增加喷洒空气的压力以促进这些颗粒周围的一种均匀的脂类骨架试剂膜的形成。有利地是，该脂类骨架试剂的喷洒速率可以同时减少。在这种情况下，获得了该氢溴酸安非他酮的释放曲线，即作为时间的函数的溶出百分数，对应于该药的缓慢释放该释放曲线可以是低的。相反，可以降低喷洒空气的压力以促使这些微粒互相的附聚。有利地是，该脂类骨架试剂的喷洒速率也可以同时降低。在这种情况下，对应于氢溴酸安非他酮的快速释放，所获得的这些颗粒的释放曲线可以是高的。事实上并且根据所采用的粉末量，该脂类骨架试剂的喷洒速率的值，当希望促进这些颗粒互相熔的结时，可以比希望促进这些颗粒周围的一层均匀膜的形成高从两倍到四倍。另一方面，雾化气压的值在希望促进这些颗粒互相的附聚时，可以比希望促进这些颗粒周围的一层均匀膜的形成时低从一倍到二倍。根据用于制造这些实施方案的方法，可能的是在贯穿包衣阶段，在已确定一种给定药物的释放曲线之后，改变喷洒空气压力的值以及喷洒速率的值，使其可能促进这些颗粒周围的一个均匀膜的形成或者促进这些颗粒的附聚。一旦确定了喷洒空气压力和喷洒速率的持续时间的顺序，就可以连续地并自动地进行包衣操作。根据制造这些实施方案的方法的另一种特征，该液化的骨架试剂和喷洒空气的混和物的温度比该脂类骨架试剂的熔化温度高出大约35℃至大约60℃。类似地，该液化空气的温度和粉末的温度近似等于该脂类骨架试剂的熔化温度加或减大约10℃。另外，为了获得单个颗粒的混和物，可以使用空气操作的流化床装置或涡轮机装置。另外，该脂类骨架试剂可以通过空气喷洒技术进行喷洒，也就是说在压缩空气存在的压力下的液体喷洒。根据至少一个实施方案，使用包括该药物和该辅助剂的粉末。换言之，在将粉末的组合成分混合并流化之后，将该脂类骨架试剂喷洒到所获得的这些单个颗粒上。为了避免所获得的包衣颗粒的粘附，不论是在处理所有颗粒的情况下还是在只处理部分颗粒的情况下，将这些颗粒的一个润滑阶段插入到包衣阶段与成为药学形式的阶段之间。另外，为了获得该药物组合物的更大的稳定性，也就是说为了将涉及到该氢溴酸安非他酮随时间的释放的改良最小化，在这个实例的某些实施方案中获得的这些颗粒或片剂可以在烘箱中经受一个成熟阶段，在从大约45℃至大约60℃的温度下达到至少达8小时；而在某些实施方案中在大约55℃。作为这些含药微粒的实施方案的一个预示性实例，这些实施方式通过包被该氢溴酸安非他酮材料而形成，该含有药物的微粒可以根据以下方法进行制造制备粉末的混合物，该混合物包括氢溴酸安非他酮；磷酸二钙脱水物；以及聚乙烯吡咯烷酮。通过包括以下阶段的一个过程制备了成批的颗粒将获得的粉末的混合物过筛；将所述粉末混合、加热同时借助一种空气操作的流化床，以便获得单个颗粒；在大约120C下将该脂类骨架试剂(甘油基山嵛酸酯，例如880ATO)分开进行液化；将该脂类骨架试剂喷洒在经加热的粉末混合物上，并且最后降低该温度以便允许该脂类骨架试剂固化。根据下表，进行这些阶段同时改变不同的参数，以促进这些颗粒周围的一层均匀膜的形成或促进这些颗粒的附聚针对包被该安非他酮材料、由此形成一种含有药物的微粒的本发明的另一个实施方案，涉及包被的可以随后掺入到片剂中的微晶体的形成。通过适合的聚合物的选择，这些微晶体可以具有多样的特征如胃抵抗性以及受控释放，这是因为以下事实，即在已成为处于一种多微粒片剂的形式之后，所述包被的或未包被的微晶体以及微粒这一事实保存着它们的最初特性，在这些最初特性中包括的是掩味、胃耐受性以及该氢溴酸安非他酮的控制释放。在这一实例的某些实施方案中，在常规的基于流化的包衣设备中可以针对该氢溴酸安非他酮的包被来选择以下的聚合物的非限制性列表乙基纤维素(EC)；羟丙纤维素(HPC)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；明胶；明胶/阿拉伯胶；明胶/阿拉伯胶/乙烯基甲基醚马来酸酐；明胶/阿拉伯胶/乙烯马来酸酐；羧甲基纤维素；聚乙烯醇；醋酞纤维素；硝酸纤维素、虫胶；蜡；聚甲基丙烯酸酯类如RS；RL以及二者的混合物，E和NE30D；KOLLICOATTMSR30D；以及它们的混合物。药物分层的微粒某些实施方案的药物分层的微粒可以通过用该安非他酮氢溴酸盐以及一种聚合物粘合剂将一个惰性颗粒或片芯(如无双的(non-pareil)球(例如糖球)包被而制得。在具有药物分层的微粒的某些实施方案中，这些惰性片芯包括不溶于水的材料如纤维素球或二氧化硅。在其他实施方案中，这些惰性片芯包括不溶于水的材料如淀粉、盐或糖球。这些惰性片芯可以具有以下直径，该直径在从大约100微米至大约2000微米的范围内，包括其间全部的值以及范围。例如，在某些实施方案中，这些惰性片芯的直径在从大约150微米至大约1500微米的范围内。在至少一个实施方案中，这些惰性片芯是糖球NF，含有不少于约62.5％并且不超过约91.5％的蔗糖，包括其间全部的值以及范围。在至少一个实施方案中，这些惰性片芯具有基本上一致的堆密度、低脆性、以及低的生灰尘特性。在至少一个实施方案中，用一种渗透子包衣来包被这些惰性片芯，该子包衣包括一种渗透剂以及一种聚合物粘合剂。另外，这些惰性片芯最初可以用一种密封衣进行包被以提供一个更连贯的片芯表面并将任何渗透作用最小化。在该药物、聚合物粘合剂、以及聚和物膜层的涂覆之前将该密封衣涂覆到片芯上。在至少一个实施方案中，该密封衣层基本上没有改进该安非他酮氢溴酸盐的释放。可以在密封衣中使用的适宜的密封剂的实例包括可渗透或可溶解的试剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、一种聚甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基乙基纤维素、黄原胶、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，在密封衣中使用的密封剂是羟丙基甲基纤维素。可以加入其他试剂以增强该密封剂的加工性能。此类试剂的实例包括滑石、胶体二氧化硅、聚乙烯醇、二氧化钛、微粒化的硅石、烟雾硅胶、单硬脂酸甘油脂、三硅酸镁、硬脂酸镁、以及它们的混合物。该密封衣层可以使用流化床涂布器(例如Wurstercoating)或者在锅包衣体系统中从溶液(例如水)中进行涂覆。此类密封衣包衣的实例是可商购的(例如WhiteY-1-7000和OY/B/28920White)。这些药物分层的实施方案的粘合剂用于将该安非他酮氢溴酸盐层粘附到该惰性片芯或该片芯的密封衣上。在某些实施方案中，该粘合剂是可溶于水的，具有足够高的粘附性，以便将该安非他酮氢溴酸盐层粘附到该惰性片芯上，并且具有适当的粘度以便在该惰性片芯与该安非他酮氢溴酸盐之间提供实质性的粘附。在其他实施方案中，该粘合剂是不溶于水的。在至少一个实施方案中，该粘合剂是乙基纤维素、一种聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸共聚物(如VA64)、羟乙基纤维素、低分子量的羟丙基甲基纤维素(例如在大约20℃下粘度是大约1至50cps；在大约20℃下大约2至12cps；或在大约20℃下大约4-6cps)、羟丙基纤维素聚甲基丙烯酸酯类、或它们的混合物。例如，在某些实施方案中，针对氢溴酸安非他酮的粘合剂的组合物表示为该片芯的总重量的百分比，是从大约1％至大约25％重量/重量，包括其间全部的值以及范围；在其他实施方案中从大约2％至大约10％重量/重量；而在又其他实施方案中从大约3％至大约5％重量/重量。溶剂可用于将该安非他酮氢溴酸盐涂覆到该惰性片芯上，该溶剂的实例包括低级醇类如乙醇、异丙醇、以及醇/水的混合物、丙酮以及氯化烃类。通过形成该粘合剂和该安非他酮氢溴酸盐的悬浮液或溶液，并接着使用本领域内已知的分层技术中任何一种(如流化床包衣或锅包衣法)将悬浮液或溶液在该惰性或子包衣的片芯上分层，可以制备这些药物分层的微粒。这可以在单包衣方法中发生影响或者该方法可以在多个层中进行，可任选地具有插入性的干燥/蒸发步骤。可以进行这种方法，以生产含有所希望的量的安非他酮氢溴酸盐的微粒并达到所希望的剂型以及当体内给药时该剂量的释放。在某些实施方案中，可以使用例如以下假设性实验中的操作来制造这些药物分层的微粒将氢溴酸安非他酮(大约2.8kg)以及羟丙基甲基纤维素(E5)(大约0.40kg)溶于水与异丙醇的混合物中。然后，可以在具有Wurster插入件的流化床处理器中将该活性药物溶液喷洒到糖球30/35(大约1.06kg)上。然后，将这些活性片芯微粒在流化床处理器中干燥，直至干燥失重低于约1％。然后，将这些安非他酮微粒通过一个16筛目的滤网和一个30筛目的滤网，并且可以收集小于16筛目而大于30筛目的微粒。微粒掩味包衣本发明的这些微粒各自可以用至少一种掩味包衣进行包被。该掩味包衣可以掩蔽这些微粒中的活性药物的味道。在至少一个实施方案中，该掩味包衣配制品含有聚物成分。考虑到符合本发明目的其他赋形剂也可以在该掩味包衣中使用。在至少一个实施方案中，该掩味包衣层包括一种聚合物，如乙基纤维素，可以将该聚合物用作一种干聚合物(例如)，在使用之前将其溶解在有机溶剂中、或用作一种水分散体。乙基纤维素的一个可商购的水分散体是可以通过将该乙基纤维素溶解在一种水不混溶的有机溶剂中，并接着在一种表面活性剂和一种稳定剂的存在下在水中将其乳化而制备在均化产生亚微米的小滴之后，该有机溶剂在真空中蒸发以形成一种假胶乳。在制造期过程中没有将该增塑剂掺入到该假胶乳中。因此，在用其作为一种包衣之前，将与一种适宜的增塑剂密切混合。乙基纤维素的另一种水分散体作为是可商购的。在制造加工过程中可以通过将增塑剂掺入到该分散体中来制备这种产品。可以将一种聚合物、增塑剂(例如癸二酸二丁酯)、以及稳定剂(例如油酸)的热熔融物制备成一种均匀的混合物，然后可以用一种碱性溶液就爱那个该混合物稀释以获得一种水分散体，可以将该水分散体直接涂覆到底物上。在其他实施方案中，聚甲基丙烯酸酯丙烯酸酯聚合物类可以用作掩味的聚合物。在至少一个实施方案中，该掩味包衣是一种以水分散体的形式使用的丙烯酸树脂漆(例如或)。在另外的实施方案中，该丙烯酸包衣包括两种丙烯酸树脂涂漆的混合物(例如分别为RL以及RS)。RL和RS是丙烯酸与甲基丙烯酸酯类的共聚物，具有低含量的季铵基团，铵基与剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在RL中是1∶20而在RS中是1∶40。平均分子量是150,000。代号RE(高渗透)和RS(低渗透)是指这些试剂的渗透特性。RE/RS混合物在水中和在消化液中是不溶解的。然而，从其中形成的包衣在水溶液或消化液中是可膨胀并可渗透的。某些实施方案的RE/RS分散体或溶液可以按任何所希望的比率混合在一起以最终获得一种具有所希望的药物溶出曲线的掩味包衣。在某些实施方案中，可以从以下物质中获得配制品，例如衍生自100％RE；50％RL与50％RS；以及10％RE与90％RS的包。在其他实施方案中，该掩味聚合物可以是一种阳离子性质的丙烯酸聚合物，该丙烯酸聚合物基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯以及中性的甲基丙烯酸酯类(例如E)。本发明的疏水性丙烯酸酯聚合物包衣可以进一步包括一种中性共聚物，该共聚物基于聚(甲基)丙烯酸酯类，如NE。NE30D涂漆膜在水中和消化液中是不溶解的，但却是可渗透并可膨胀的。在其他实施方案中，该掩味聚合物是聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)2∶1(EMM30D，BASF)的分散体。在其他实施方案中，该掩味聚合物可以是一个用聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠(如SR30D(BASF))稳定的聚乙酸乙烯酯。其他掩味聚合物包括羟丙纤维素(HPC)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羟乙基纤维素；明胶；明胶/阿拉伯胶；明胶/阿拉伯胶/乙烯基甲基醚马来酸酐；明胶/阿拉伯胶/乙烯马来酸酐；羧甲基纤维素；聚乙烯醇；硝基纤维素；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝-共聚物类；虫胶；蜡以及它们的混合物。该掩味包衣层可从一种或多种有机的或水溶液或悬浮液中涂敷到这些微粒中。在至少一个实施方案中，可以用于涂覆该掩味包衣的有机溶剂包括丙酮、低级醇类如乙醇、异丙醇以及醇/水的混合物、氯代烃类、以及类似物中的一种或多种。所使用的用一种掩味包衣对本发明的这些微粒进行包衣的装置包括在药物加工中常规使用的那些，如流化床包衣装置。涂覆到这些微粒上的包衣可包含出除了这些功能性聚合物之外的成分。一种或多种着色剂、香味剂、增甜剂液可以在掩味包衣中使用。在一些实施方案中，可以将一种成孔物包含在该掩味包衣中以影响氢溴酸安非他酮从该微粒中的释放速率。在其他实施方案中，成孔物不包含在掩味包衣中。这些成孔物可以是无机的或有机的，并且包括以下材料(如微粒材料)，这些材料可以在使用的环境中从该包衣中溶出、提取或沥滤。在暴露于使用环境的液体中时，这些成孔物可以例如被溶解，并且生成了用环境液体填充的通道和孔。例如，某些实施方案的成孔物可包括一种或多种溶于水的亲水性聚合物以改良该配制品的释放特征。用作成孔物的适宜的亲水性聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素、纤维素醚类以及这些聚合物的蛋白衍生材料，纤维素醚类，如羟烷基纤维素类和羧烷基纤维素类。还可以使用合成的水溶性聚合物，这些合成水溶性聚合物的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、水溶性聚葡萄糖、糖类和多糖类，如芽霉菌糖、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该亲水聚合物包括羟丙基甲基纤维素。可以在某些实施方案中使用的包含一个掩味包衣的成孔物的其他的非限制性实例包括碱金属盐类，如碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、以及它们的混合物。这些形成孔的固体也可以是在使用环境中可溶解的聚合物，如CARBOWAXTM和CARBOPOLTM。此外，这些成孔物包括二醇类、多元醇类、多羟基醇类、聚亚烷基二醇类、聚乙二醇类、聚(a-w)烷烯二醇类、以及它们的混合物。可用于本发明的某些是反感的配制品的其他成孔物包括淀粉、改性淀粉、以及淀粉衍生物类、树胶类，包括但不限于黄原胶、海藻酸、其他藻酸盐类、膨润土、硅酸镁铝、琼脂、瓜耳胶、槐树豆胶、阿拉伯树胶、瞑栌车前草、亚麻籽、秋葵胶质、阿拉伯半乳糖、果胶、黄蓍胶、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、糊精、等等、交联的聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂类、如聚甲基丙烯酸钾、角叉菜聚糖、κ-角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、刺梧桐树胶、生物合成的胶质、以及它们的混合物。其他成孔物包括在使用环境中用于制备微孔薄片的材料，如聚碳酸酯类，由碳酸的直链聚酯类构成，在这些直链聚酯中碳酸根基团在聚合物链中再次出现；微孔性材料如双酚、一种微孔性聚(氯乙烯)、微孔性聚酰胺类、微孔性人造纤维共聚物、微孔性苯乙烯-丙烯酸以及它的共聚物类、多孔聚砜类、卤代聚(亚乙烯)、聚氯醚类、乙缩醛聚合物类、由一种二羧酸或酸酐与一种亚烷基多元醇的酯化作用制备的聚酯类、聚(烯化硫)类、酚类化合物、聚酯类、不对称的多孔聚合物类、交联的烯烃聚合物类、亲水的微孔性均聚物、具有降低的堆密度的共聚物类或互聚物类，以及其他类似的材料，聚(尿烷)、交联的链延长的聚(尿烷)、聚(酰亚胺)类、聚(苯并咪唑)类、火棉胶、再生的蛋白质、半固态的交联的聚(乙烯吡咯烷酮)，以及它们的混合物。通常，包含在本发明的某些实施方案的掩味包衣中的成孔物的量相对于聚合物与成孔物的组合重量，可以是重量计从大约0.1％至大约80％，包括其间全部的值以及范围。成孔物的百分数当其与该掩味聚合物的干重相关时，可以对该包被的微粒的药物释放特性具有影响。在使用水溶性的成孔物如羟丙基甲基纤维素的至少一个实施方案中，可以存在从大约10∶1至大约1∶1(包括其间全部的值以及范围)的掩味聚合物∶成孔物干重的比率。在某些实施方案中，该掩味聚合物∶成孔物干重的比率是从大约8∶1至大约1.5∶1；而在其他实施方案中从大约6∶1至大约2∶1。在使用NE30D作为掩味聚合物并且使用一种羟丙基甲基纤维素(粘度大约5cps(在2％水溶液中))如E5、Pharmacoat606G作为水溶性成孔物的至少一个实施方案中，存在大约为2∶1的掩味聚合物∶成孔物的干重比率。可以在掩味包衣中使用的着色剂包括食品、药品和化妆品(FD&C)的颜色，药品和化妆品的颜色(D&C)或外用药品和化妆品的颜色(Ext.D&C)。这些着色剂是染料、色淀、以及某些自然的以及衍生的色料。有用的色淀包括在氢氧化铝或其他的适宜的载体上吸收的染料。能够在掩味包衣中使用的香味剂包括天然的以及合成的调味液。此类香味剂的说明性列表包括挥发油类、合成的香味油类、调味芳香剂类、油类、液体、油树脂类以及从植物、叶、花、果实、茎、以及它们的混合物中衍生的提取物。这些香味剂的非限制性的代表性列表包括柠檬油类、如柠檬、柑橘、葡萄、酸柚和葡萄柚，以及水果香精类，包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏、或其他水果香精。其他有用的香味剂包括醛类和酯类，如苯甲醛(樱桃、杏仁)；柠檬醛，即α-柠檬醛(柠檬、酸柚)；橙花醛，即β-柠檬醛(柠檬、酸柚)；正癸醛(柑橘、柠檬)；C-8醛(柑橘属水果)；C-9醛(柑橘属水果)；C-12醛(柑橘属水果)；甲苯基醛(樱桃、杏仁)；2，6-二甲基辛醛(绿色水果)；2-dodenal(柑橘类植物)；以及它们的混合物。可以在掩味包衣中使用的增甜剂包括葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖、以及它们的混合物(当不用作载体时)；糖精及其不同的盐，如钠盐；二肽增甜剂如天冬酰苯丙氨酸甲酯；双氢查耳酮化合物类、甘草酸；StevaRebaudiana(甜菊糖苷)；氯代衍生物类或蔗糖如三氯蔗糖；以及糖醇类如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、以及类似物。还考虑了氢化淀粉水解产物类以及合成的增甜剂如3，6-二氢-6-甲基-1-1-1，2，3-氧嗪-4-1-2，2-二氧化物，特别是钾盐(乙酰舒泛-K)，以及它们的钠盐和钙盐。这些增甜剂可以单独使用或将它们进行任何组合。该微粒掩味包衣还可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂如润滑剂、乳化剂、消泡剂、增塑剂、溶剂、以及类似物。可以包括润滑剂以有助于减少在制造过程中包衣微粒的摩擦。可以在本发明的掩味包衣中使用的润滑剂包括但不限于己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硅酸钙、硅酸镁、氢化植物油类、氯化钠、氢化的植物油(sterotex)、聚氧乙烯、单硬脂酸甘油脂、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、轻质矿物油、蜡质脂肪酸酯如甘油基山嵛酸酯(即COMPRITOLTM)、STEAR-O-WETTM、MYVATEXTMTL、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该润滑剂是选自于硬脂酸镁、滑石以及它们的混合物。这些润滑剂的组合也是可操作的。该润滑剂可以按该掩味包衣中聚合物干重的重量计以从大约1％至大约100％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，其中该掩味聚合物是NE30D或NE40D与一种亲水性成孔物一起，该润滑剂以按该聚合物干重的重量计从大约1％至大约30％的量而存在；在其他实施方案中从大约2％至大约20％；而在又其他实施方案中以按该微粒掩味包衣干重的重量计大约10％。在另一个实施方案中，其中该掩味聚合物是乙基纤维素(ETHOCELTMPR100、PR45、PR20、PR10、或PR7聚合物、或它们的一种混合物)，该润滑剂可以按该微粒掩味包衣干重的重量计以从大约10％至大约100的的量而存在；在另一个实施方案中从大约20％至大约80％；而在又其他实施方案中以按该微粒掩味包衣干重的重量计大约50％。在其他实施方案中，该掩味包衣不包括一种成孔物。可以将一种或多种乳化试剂(也称作乳化物或利泻剂)包含在微粒掩味包衣中，以便在该包衣的制造过程中促进实际的乳化作用，并且也在该产品的保质期过程中确保乳液的稳定性。用于某些实施方案的微粒掩味包衣配制品中的乳化剂包括但不限于自然发生的材料以及它们的半合成衍生物类，如多糖，连同甘油酯类，纤维素醚类，山梨糖酯类(例如，山梨糖醇单油酸酯或SPANTM80)，以及聚山梨酸酯类(例如TWEENTM80)。乳化剂制品的组合可操作的。在至少一个实施方案中，该乳化剂是TWEENTM80。这种或这些润滑剂可以按该微粒掩味共聚物干重的重量计以从大约0.01％至大约5％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该乳化剂以按该微粒掩味聚合物干重的重量计从大约0.05％至大约3％的量而存在；在其他实施方案中从大约0.08％至大约1.5％，而在又其他实施方案中为大约0.1％。可以将一种或多种消泡剂包含在该微粒掩味包衣中以减少在该包衣的制造过程中的起泡或发泡。用于该包衣组合物的消泡剂包括但不限于二甲基硅油、聚乙二醇、硅油、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该消泡剂是二甲基硅油C。该消泡剂可以按照从大约0.1％至大约10％的微粒掩味包衣重量(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该消泡剂以按该微粒掩味聚合物干重的重量计从大约0.2％至大约5％的量而存在；在其他实施方案中从大约0.3％至大约1％，而在又其他实施方案中大约0.6％。将一种或多种增塑剂包含在该微粒掩味包衣中以便在制造过程中提供增强的柔性和耐久性。可以在某些实施方案的微粒掩味包衣中使用的增塑剂包括乙酰单酸甘油酯类；柠檬酸乙酰基三丁酯、邻苯二甲酸丁基乙醇酸丁酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；邻苯二甲酸二甲酯；邻苯二甲酸乙基乙醇酸乙酯；甘油；丙二醇；三乙酸甘油酯；三丙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；邻苯二甲酸二丁酯；甘油单酸乙酯；柠檬酸乙酰基三乙酯、聚乙二醇类；蓖麻油；菜籽油、橄榄油、芝麻油、枸橼酸三乙酯；多元醇类、甘油、甘油山梨糖醇、乙酸酯类、三乙酸甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化的树脂酸酯、偏苯三酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲酸二正十三烷基酯、三-2-偏苯三酸乙基己酯、二-2-己二酸乙基己酯、二-2-癸二酸乙基己酯、二-2-壬二酸乙基己酯、癸二酸二丁酯、二乙基草酸、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、丁二酸二丁酯、二乙基丙二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、甘油三反油酸酯、以及它们的混合物。该润滑剂可以按重量计以从大约1％至大约80％的掩为聚合物干重(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该增塑剂以从大约5％至大约50％的掩味聚合物干重的量而存在，在其他实施方案中从大约10％至大约40％，而在由其他实施方案为大约20％。该掩味包衣可以按该微粒的重量计以从大约1％至大约90％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在，取决于聚合物的选择、聚合物与成孔物的比率、以及该微粒配制品的总表面积。由于必须达到一定厚度的掩味包衣以达到有效的掩为，在制造过程中所使用的掩味包衣的量与需求一个包衣的未包被微粒的批次的总表面积相关。该掩味聚合物表面积覆盖可以在从大约0.5mg/cm2至大约20mg/cm2的范围内，包括其间全部的值以及范围。例如，在某些实施方案中，该掩味聚合物的表面积覆盖是从大约0.6mg/cm2至大约10mg/cm2，而在其他实施方案中从大约1mg/cm2至大约5mg/cm2。在本发明的至少一个实施方案中，E用作该掩味聚合物，具有大约4mg/cm2的一个表面积覆盖。估计一个多颗粒批次的总表面积的一种方法是根据Blaine(ASTMDes.C205-55)的渗透性方法，该方法基于通过并联的毛细管的层流数学模型。在微粒的总表面积的精确确定缺乏时，将要涂敷的掩味聚合物的量可表示为未包被的微粒的百分数。例如，在某些实施方案中，该掩味包衣层按该微粒的重量计以从大约5％至大约60％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在；在其他实施方案中从大约10％至大约40％；而在又其他实施方案中从大约15％至大约35％。在至少一个实施方案中，该掩味包衣以按该微粒的重量计30％的量而存在。在某些实施方案中，这些微粒的直径(具有或没有掩味包衣)在从大约50μm至大约800μm的范围内，包括其间全部的值以及范围。例如，在某些实施方案中，这些微粒的直径在从大约100μm至大约600μm的范围内，而在又其他实施方案中从大约150μm至大约450μm。微粒控制释放包衣可以用至少一种控制释放包衣将本发明的微粒各自包被。如在此所使用，术语“微粒控制释放包衣”涉及将基本上围绕在各个微粒周围的控制释放包衣。该微粒控制释放包衣被设计成为达到安非他酮氢溴酸盐从该微粒中的控制释放。例如，该微粒控制释放包衣可以是一种肠溶包衣，在胃的pH中具有低溶解度，以降低胃腔中的药物释放或将其最小化，同时具有与pH依赖的溶解性以促进十二指肠中的药物释放。在另一个实施方案中，该控制释放包衣可以是一种延缓释放包衣，它提供了该安非他酮氢溴酸盐的延缓释放，具有一个预定的滞后时间内，该滞后时间不依赖于，或替代地依赖于该溶出介质的pH。例如，使用一种不依赖于pH的扩散聚合物，通过增加该微粒控制释放包衣的厚度，可以达到大约1小时、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约11小时、或大约12小时的滞后时间。替代地，控制释放聚合物可以是选自于在某个pH以上变得可溶的那种聚合物。降低从这种系统中的药物释放或将其最小化，直至超过针对该聚合物的选择的某个pH。用任一方法，在预定的滞后时间后，药物例如在大约1小时内释放用于一个立刻释放的脉冲，或替代地在一段延长的时间段内，例如从大约3至大约24小时。在其他实施方案中，该微粒控制释放包衣可以提供一个不依赖于pH的扩散阻挡，由此促进了一个持续释放曲线，其中在给药后从大约3小时至大约24小时发生该安非他酮氢溴酸盐的基本上完全的释放。在至少一个实施方案中，该微粒控制释放包衣在给药后大约24小时内提供该安非他酮氢溴酸盐从具有基本上全部释放的微粒中的一个延缓的或持续的释放。在某些实施方案中，该微粒控制释放包衣可以提供该安非他酮氢溴酸盐从该微粒中的基本上完全的释放，不要求任何成孔物的使用。在微粒控制释放包衣中不要求的非必需性成孔物包括亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素。该微粒控制释放包衣包括至少一种聚合物，该聚合物具有足以达到该安非他酮氢溴酸盐的控制释放的量。在本发明的至少一个实施方案中，该控制释放聚合物是一种丙烯酸脂聚合物。适宜的丙烯酸脂聚合物类包括但不限于丙烯酸与异丁烯酸的共聚物类、甲基丙烯酸甲酯共聚物类、甲基丙烯酸乙氧乙酯类、甲基丙烯酸酯类、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺)共聚物、聚(甲基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油酯聚合物类、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该控制释放包衣包括能聚合的季胺类化合物类，其中非限制性实例包括季铵化的氨基烷基酯类以及丙烯酸和甲基丙烯酸的氨基烷基铵类，例如β-甲基丙烯酸酯-氧乙烯-三甲基-硫酸钾铵、β-丙烯酰氧基-丙基-三甲基氯化铵、三甲氨基甲基-甲基丙烯酰胺硫酸钾酯、以及它们的混合物。该季铵原子还可以是一个杂环的部分，如在甲基丙烯酰氧基乙基甲基吗啉代氯化物中或对应的哌啶盐中，或它可以通过一个包含杂原子的基团(如一个聚乙二醇醚基团)与一个丙烯酸基团或一个甲基丙烯酸基团相连。进一步适宜的可聚合的季胺类化合物包括季铵化的乙烯基取代的氮杂环类如甲基乙烯基吡啶、季铵化的氨基羧酸的乙烯酯类、以及苯乙烯三烷基铵盐类。用于本发明的其他的可聚合的季胺类化合物包括丙烯酰基-以及甲基丙烯基氧乙烯三甲基氯化铵、以及甲基硫酸盐、苯甲基二甲基铵甲基-甲基丙烯酸酯氯化物、二乙基甲基铵甲基-丙烯酸酯、以及甲基丙烯酸酯甲基硫酸盐、正-三甲基铵丙基甲基丙烯酰胺氯化物、正-三甲基铵-2，2-二甲基丙基-1-甲基丙烯酸酯氯化物以及其混合物。在至少一个实施方案中，该控制释放包衣的聚合物是一种丙烯酸脂聚合物，该聚合物由一种或多种甲基丙烯酸铵酯共聚物构成。甲基丙烯酸铵酯共聚物(如RS以及RL)说明在NFXVII中，作为具有低含量的季铵基团的丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯的完全聚合化的共聚物。为了获得一条所希望的针对一种给定的治疗活性剂(如氢溴酸安非他酮)溶出曲线，在一些实施方案中有用的是掺入两种或多种具有不同物理特定的甲基丙烯酸铵酯共聚物。例如，已知的是通过改变这些季胺基团与这些中性的(甲基)丙烯酸酯的摩尔比，可以对得到的控制释放包衣的渗透特性进行改良。在本发明的某些其他的实施方案中，该丙烯酸类聚合物包衣进一步包括一个聚合物，该聚合物的渗透性是依赖于pH的，如从甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸甲酯合成的阴离子性聚合物(例如L以及S)。L在酸类和纯水溶液中是不可溶的，但在pH5.0以上渗透性增加。S是类似的，除了它在pH7以上渗透性是增加的。这些疏水性丙烯酸脂聚合物包衣还可以包括一种阳离子性质的聚合物，该聚合物是基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯类(例如E)。某些实施方案的疏水性丙烯酸酯聚合物包衣可进一步包括一种基于聚(甲基)丙烯酸酯的中性共聚物，如NE。在本发明的其他实施方案中，该控制释放聚合物是聚(丙烯酸乙脂，甲基丙烯酸甲酯)2∶1的分散体(例如EMM30D)。在其他实施方案中，该控制释放聚合物可以是一种用聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠稳定的聚乙酸乙烯酯，如SR30D。通过改变包括在包衣内的不同的丙烯酸树脂涂漆类的相对量可以改变溶出曲线。在某些实施方案中，还通过改变可聚合的通透性增强剂(例如这些季胺类化合物)与该中性的(甲基)丙烯酸酯类的摩尔比，可以改良得到的包衣的通透特性(并且因此该溶出曲线)。在本发明的至少一个实施方案中，该控制释放包衣是乙基纤维素，可以将它用为一种干聚合物(例如)，在使用之前溶解在有机溶剂中、或作为一个水分散体。乙基纤维素的一个可商购的水分散体是可以通过将该乙基纤维素溶解在一种水不混溶的有机溶剂中，并接着在一种表面活性剂和一种稳定剂的存在下在水中将其乳化而制备。在均化产生亚微米的小滴之后，该有机溶剂在真空中蒸发以形成一种假胶乳。在制造期过程中，没有将该增塑剂掺入进该假胶乳中。因此，在将其用作一种包衣时，在使用之前将与一种适宜的增塑剂密切混合。乙基纤维素的另一个水分散体是该产品可通过在制造法过程中将一种增塑剂掺入至该分散体中而进行制备。可以将一个聚合物、增塑剂(例如癸二酸二丁酯)、以及稳定剂(例如油酸)的热熔融物制备成一种均匀的混合物，然后用一种碱性溶液将该混合物稀释以获得一个水分散体，可以将该水分散体直接涂覆到底物上。可以在该微粒控制释放包衣中使用的聚合物的其他实例包括纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸三马来酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、虫胶；水凝胶以及形成凝胶的材料，如羧乙烯基聚合物类、海藻酸钠、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、淀粉、以及基于交联聚合物的纤维素，在这些交联聚合物中交联的程度低以促进水的吸收和该聚合物骨架的膨胀，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、甲壳质、支链淀粉、胶原、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、(可膨胀的亲水性聚合物)聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(分子量从大约5k至大约5000k)、聚乙烯吡咯酮(分子量从大约10k至大约360k)、阴离子性和阳离子性的水凝胶、玉米素、聚酰胺类、具有低醋酸盐残基的聚乙烯醇、琼脂与羧甲基纤维素的可膨胀的混合物、马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的共聚物，胶质(分子量从大约30k至大约300k)，多糖类如琼脂、阿拉伯胶、卡拉牙胶、黄蓍胶、藻朊、以及瓜耳胶，聚丙烯酰胺类如聚氧化乙烯类(分子量从大约100k至大约5000k)，丙烯酸酯聚合物类，聚葡萄糖的二酯类、交联的聚乙烯醇以及聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮的二酯类，亲水性聚合物类如多糖类、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚类、甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、纤维素乙酸酯、纤维素丁酸酯、纤维素丙酸酯、明胶、淀粉、麦芽糊精、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯类、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、自然的胶质、卵磷脂类、胶质、藻酸盐类、藻酸铵、海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾、藻酸丙二醇酯、琼脂、以及胶类如阿拉伯胶、卡拉牙胶、槐豆胶、黄蓍胶、鹿角菜胶、瓜耳胶、黄原胶、硬葡聚糖、以及它们的混合物和掺合物。在至少一个实施方案中该微粒控制释放包衣包括那些能加速在胃肠道内粘膜黏附的聚合物。可以用于粘膜黏附的聚合物的非限制性实例包括羧甲基纤维素、聚丙烯酸、CARBOPOLTM、POLYCARBOPHILTM、明胶、以及其他天然或合成的聚合物。在至少一个实施方案中，这些微粒被用一种控制释放的包衣进行包被，该包衣包括至少一种成膜聚合物(该混合物在消化道的液体中是不溶解的)按该控制释放包衣组合物的干物质的重量计从大约50％至大约90％的包括其间全部的值以及范围)(例如从大约50％至大约80％)的量而存在，并且包括至少一种非水溶性的纤维素衍生物(例如乙基纤维素、纤维素乙酸酯、或它们的混合物)；至少一种含氮的聚合物，按该受控释放包衣组合物的干物质的重量计以从大约2％至大约25％(包括其间全部的值以及范围)(例如从大约5％至大约15％)的量而存在，并且包括至少一个聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯化物(poly-N-vinylaride)、聚-N-乙烯-内酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、或它们的混合物；可任选的是一个增塑剂按该控制释放包衣的干物质的重量计以从大约2％至大约20％(包括其间全部的值以及范围)(例如从大约4％至大约15％)，并且包括以下化合物中的至少一个甘油酯类、磷酸盐、柠檬酸盐类、癸二酸盐类、鲸蜡醇酯类、蓖麻油、角质、或它们的混合物；至少一种表面活性剂和/或润滑剂，以按该控制释放包衣组合物的干物质的重量计从大约2％至大约20％(包括其间全部的值以及范围)(例如从大约4％至大约15％)，并且选自阴离子性表面活性剂，如碱金属或碱土金属的脂肪酸盐类(例如硬脂酸、油酸、以及它们的混合物)，和/或选自于非离子性表面活性剂，如山梨聚糖的聚氧乙烯化的酯、山梨聚糖的聚氧乙烯化的酯、蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物，和/或选自于润滑剂如硬脂酸盐类(例如硬脂酸钙、镁、铝、锌、以及它们的混合物)，硬脂酰醇富马酸盐类(例如硬脂酰醇富马酸钠、甘油山嵛酸酯、以及它们的混合物)；以及它们的混合物；其中该包被的微粒被设计在小肠中维持至少大约5小时的时间；在某些实施方案中至少大约7个小时；并且还有其他实施方案中从大约8小时至大约24小时的时间；以允许该氢溴酸安非他酮在小肠中在该段时间的至少一部分的吸收。在本发明本实施方案的一个预示性实例中，这些微粒在流化的珠涂布器中使用以下包衣溶液进行包被乙基纤维素大约44.7gPVP大约4.8g蓖麻油大约4.8g硬脂酸镁大约6.1g丙酮大约479g异丙醇(Isopranol)大约53g在本发明的其他实施方案中，该氢溴酸安非他酮从一种控制释放配制品中的释放可以被进一步影响，即通过将一种或多种成孔物加入到该控制释放包衣中调整至一个所希望的速率，其中这些成孔物可以是无机的或有机的，并且可以包括能够在使用的环境中从该控制释放包衣中溶解、提取或沥滤的材料。当暴露于使用环境的液体中时，这些成孔物例如溶解，并且形成了用周围液体填充所形成的通道和孔。例如，这些成孔物可以包括一种或多种水溶性亲水聚合物以改良该组成的释放特征。适宜的亲水性聚合物的非限制性实例包括羟丙基甲基纤维素、纤维素醚类以及这些聚合物的蛋白质衍生的材料、纤维素醚类(例如羟烷基纤维素以及羧烷基纤维素)、以及它们的混合物。也可以使用合成的水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、水溶性聚葡萄糖、糖类以及多糖类如芽霉菌糖、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，这种或这些亲水性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。成孔物的其他实例包括碱金属的盐类如碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、醋酸钠、柠檬酸钠、以及它们的混合物。这些成孔固体也可以是在使用环境中可溶解的聚合物，如以及类似物。可能的成孔物包括二醇类、多元醇类、多羟基醇类、聚亚烷基二醇类、聚乙二醇类、聚(a-w)烷基烯二醇类、以及它们的混合物。可以用于本发明的配制品的其他成孔物包括淀粉、变性淀粉、以及淀粉衍生物类、胶质类，包括但不限于黄原胶、海藻酸、其他海藻盐类、硅酸钡钛矿、硅酸镁铝、琼脂、瓜耳胶、豆角胶、阿拉伯胶、柑橘欧车前、亚麻籽、秋葵、阿拉伯半乳糖、胶质、黄蓍胶、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、糊精、等，交联的聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂，如聚甲基丙烯酸钾、角叉菜聚糖、κ-角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、卡拉牙胶、生物合成的胶质以及它们的混合物。其他成孔物包括在使用环境中制备微孔薄片有用的材料，如聚碳酸酯类，由碳酸的直链聚酯构成，在这些直链聚酯中碳酸根基团在该聚合物链中重复出现，微孔性材料如双酚、一种微孔性聚(氯乙烯)、微孔性聚酰胺类、微孔性人造纤维共聚物、微孔性苯乙烯-丙烯酸以及它的共聚物类、多孔聚砜类、卤代聚(亚乙烯)、聚氯醚类、乙缩醛聚合物类、由一种二羧酸或酸酐与一种亚烷基多元醇的酯化作用制备的聚酯类、聚(烯化硫)、酚类化合物、聚酯类、不对称的多孔聚合物类、交联的烯烃聚合物类、亲水的微孔性均聚物类、具有降低的堆密度的共聚物类或互聚物类，以及其他类似材料，聚(尿烷)、交联的链延长的聚(尿烷)、聚(酰亚胺)、聚(苯并咪唑)、火棉胶、再生的蛋白质、半固态的交联聚(乙烯吡咯烷酮)，以及它们的混合物。在其他实施方案中，一种表面活性剂或一种泡腾剂基底物可以包含在控制释放包衣中，它们可以降低并且在某些实施方案中克服表面张力效应。此外，某些实施方案的控制释放包衣可以包括一种或多种渗透性物质(即，通过提供对抗外部液体的渗透压梯度这种或这些渗透剂可以将该活性剂从该装置中进行渗透性递送)，膨胀剂(即，它们可以包括但不限于在水中具有不同膨胀速率的亲水的药学上可接受的化合物)，或其他药学上可接受的试剂(即，提供了足够的量以促进环境液体的进入而不引起不可渗透的包衣的破裂)。可以在某些实施方案的控制释放包衣中使用的表面活性剂可以为阴离子性的、阳离子性的、非离子性的、或两性的。此类表面活性剂的非限制性实例包括月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、山梨坦酯类、聚山梨醇酯类、普流罗尼类(pluronics)、月桂酸钾、以及它们的混合物。可以在某些实施方案的控制释放包衣中使用的泡腾剂骨架的非限制性实例包括碳酸甘氨酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、以及它们的混合物。可以在某些实施方案的控制释放包衣中使用的渗透性物质的非限制性实例包括氯化钠、氯化钙、乳酸钙、硫酸钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、尿素，本领域内已知的其他有机的和无机的化合物、以及它们的混合物。该膨胀剂可以包括但不限于至少一种药学上可接受的亲水性化合物，该亲水性化合物在大约25℃在水中具有以下的膨胀速率或膨胀量，即按重量计(wt/wt)大于或等于至少约10％，按重量计(wt/wt)大于或等于至少约15％、或按重量计(wt/wt)大于或等于至少约20％。可以在本发明的某些实施方案的控制释放包衣中使用的膨胀剂的非限制性实例包括交联的聚乙烯吡咯酮(例如聚烯吡酮(polyplasdone)、交联聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物)，交联的羧烷基纤维素类、交联的羧甲基纤维素类(例如交联的交联羧甲基纤维素钠)、具有高摩尔质量的亲水性聚合物类(即，它们可以是但不限于大于或等于100,000道尔顿)，它们可以包括但不限于一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化烯烃类(例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、以及它们的混合物)，羟烷基纤维素类(例如羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及它们的混合物)，羧烷基纤维素类(例如羧甲基纤维素)，改姓淀粉(例如羟乙酸钠)，淀粉或天然淀粉(例如，玉米、小麦、稻、马铃薯、以及它们的混合物)，纤维素(即它们可以是但不限于处于粉末形式或微晶形式)，海藻酸钠、波尔阿克里林钾、以及它们的对应的掺混物或混合物。在其他的实施方案中，该膨胀剂的非限制性实例包括下列亚类的化合物交联的聚乙烯吡咯烷酮(例如聚烯吡酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、或它们的混合物)，交联的羧烷基纤维素类(例如，交联的羧甲基纤维素类，如交联的交联羧甲基纤维素钠)，以及它们的混合物。在其他实施方案中，该膨胀剂可以是一种含氮的聚合物，这种聚合物的非限制性实例可以包括聚乙烯吡咯烷酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物。在本发明的某些实施方案的控制释放包衣中，该膨胀剂的浓度按该微粒的重量计从大约3％至大约40％，包括其间全部的值以及范围。例如，在某些实施方案中，在控制释放包衣中该膨胀剂的浓度是按该微粒的重量计从大约4％至30％，而在其他实施方案中从大约5％至大约25％。在某些实施方案中，符合本发明目的的一种或多种药学上可接受的赋形剂可以用于控制释放包衣，如润滑剂、乳化剂、消泡剂、和/或增塑剂。润滑剂可以包含在控制释放包衣中以便有助于在制造过程中降低包被微粒的摩擦。可以在本发明的某些实施方案的控制释放包衣中使用的润滑剂包括但不限于己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硅酸钙、硅酸镁、氢化植物油类、氯化钠、氢化植物油(sterotex)、聚氧乙烯、单硬脂酸甘油酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、轻质矿物油、蜡质脂肪酸酯类如基山嵛酸甘油酯(例如COMPRITOLTM)、STEAR-O-WETTM、以及MYVATEXTMTL。在至少一个实施方案中，该润滑剂是选自硬脂酸镁、滑石以及它们的混合物。这些润滑剂的组合是可操作的。该润滑剂各自可以按该释放包衣干重的重量计以从大约1％至大约100的(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，其中该控制释放的聚合物是NE30D或NE40D连同一种亲水性成孔物，该润滑剂以按该控制释放包衣干重的重量计从大约1％至大约30％的的量而存在；在其他实施方案中从大约2％至大约20％；而在又其他实施方案中以按该微粒控制释放包衣干重的重量计大约10％。在另一个实施方案中，其中该控制释放的聚合物是乙基纤维素(ETHOCELTMPR100、PR45、PR20、PR10、或PR7聚合物、或者它们的一种混合物)，该润滑剂可以按该微粒受控释放包衣干重的重量计以从大约10％至大约100％的量而存在；在另一个实施方案中从大约20％至大约80％；而在又其他实施方案中以按该微粒受控释放包衣干重的重量计大约50％。一种或多种乳化试剂(也被称作乳化物或利泻剂)可以包含在微粒控制释放包衣中以便在该包衣的制造过程中促进实际的乳化作用，并且在该产品的保质期中也确保乳液的稳定性。用于微粒受控释放包衣的乳化剂包括但不限于自然发生的材料以及它们的半合成衍生物类，如多糖，连同甘油酯类，纤维素醚类，山梨醇糖酯类(例如，山梨糖醇单油酸酯或者SPANTM80)，以及聚山梨醇酯类(例如TWEENTM80)。乳化剂的组合是可操作的。在至少一个实施方案中，该乳化剂是TWEENTM80。这种或这些润滑剂可以按该微粒控制释放包衣的重量计以从大约0.01％至大约5％(包括其间全部的值以及范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该乳化剂以按该微粒控制释放包衣干重的重量计从大约0.05％至大约3％的量而存在；在其他实施方案中从大约0.08％至大约1.5％，而在又其他实施方案中是大约0.1％。一种或多种消泡剂可以包含在微粒控制释放包衣中以便在该包衣的制造过程中降低起沫或发泡。用于该包衣组合物的消泡剂包括但不限于二甲基硅油、聚乙二醇、硅油以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该消泡剂是二甲基硅油C。该消泡剂可以按照从大约0.1％至大约10％的微粒控制释放包衣重量(包括其间所有的值和范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该消泡剂按该微粒控制释放包衣干重的重量计以从大约0.2％至大约5％的的量而存在，在其他实施方案中从大约0.3％至大约1％，而在又其他实施方案中大约0.6％。一种或多种增塑剂可以包含在微粒控制释放包衣中以便在用制造过程中针对常规的加工来改良包衣中使用的聚合物的特性和特征(例如在制造过程中提供增强的柔性和耐久性)。如在此所使用，术语“增塑剂”包括在本发明中使用的能够将一种聚合物或粘合剂增塑或软化的任何化合物。一旦包衣被制造，某些增塑剂可以发挥作用以便在使用的环境中增强该包衣的亲水性。在该包衣的生产过程中，该增塑剂能降低该聚合物或粘合剂的熔化温度或玻璃化转变温度(软化点温度)。加入一种增塑剂，如低分子量的PEG，通常加宽一种聚合物的平均分子量，该PEG包括在该聚合物中由此降低了它的玻璃化转变温度或软化点。增塑剂通常也还能够降低一种聚合物的粘度。可以在微粒控制释放包衣中使用的增塑剂的非限制性实例包括乙酰单酸甘油酯；柠檬酸乙酰基三丁酯，丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；邻苯二甲酸二甲酯；乙基邻苯二甲酰基甘醇酸乙酯；甘油；丙二醇；三乙酰甘油酯；三丙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；邻苯二甲酸二丁酯；乙酰单酸甘油乙酯(acetylmonoglyceride)；柠檬酸乙酰基三乙酯、聚乙二醇；蓖麻油；油菜籽油、橄榄油、芝麻油、柠檬酸三乙酯；多羟基醇、甘油、甘油山梨糖醇酯、醋酸酯、三乙酸甘油酯(gylceroltriacetate)、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二已酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸酯(epoxidizedtallate)、偏苯三(甲)酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯(di-n-undecylphthalate)、邻苯二甲酸二正十三烷基酯(di-n-tridecylphthalate)、三苯六酸三-2-乙基己酯(tri-2-ethylhexyltrimellitate)、己二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexyladipate)、癸二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexylsebacate)、壬二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexylazelate)、癸二酸二丁酯、乙二酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、甘油三丁酸酯，以及它们的混合物。该增塑剂可以按照从大约1％至大约80％的控制释放包衣干重(包括其间所有的值和范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该增塑剂以从大约5％至大约50％的控制释放包衣干重的量而存在，在其他实施方案中从大约10％至大约40％，而在又其他实施方案为大约20％。控制释放包衣可以按该微粒的重量计从大约1％至大约100％的(包括其间的所有值和范围)的量而存在，取决于聚合物的喧杂、聚合物与成孔物之比、以及该微粒配制品的总表面积，。由于必须达到一定厚度的控制释放包衣以达到所希望的释放曲线，在制造过程中所要求的聚合物包衣的量与要求一个包衣的未包被的微粒批次的总表面积相关。该控制释放聚合物总表面积的覆盖范围可以在从大约0.5mg/cm2至大约30mg/cm2的范围内，包括其间所有的值和范围。例如，在某些实施方案中，该控制释放聚合物的表面积覆盖是从大约0.6mg/cm2至大约20mg/cm2，而在其他实施方案中从大约1mg/cm2至大约5mg/cm2。在本发明的至少一个实施方案中，在大约10mg/cm2的表面积的覆盖上NE30D用作控制释放聚合物。估计一个多颗粒批次的总表面积的一种方法是根据Blaine(ASTMDes.C205-55)的渗透方法，该方法基于穿过并联的毛细血管的层流的数学模型。在微粒的总表面积的精确确定缺失时，有待涂覆的控制释放聚合物的量可以表示为该未包被的微粒的百分数。该控制释放聚合物可以按该包被微粒的重量计从大约1％至大约99％(包括其间所有的值和范围)的量而存在，取决于所希望的控制释放曲线。例如，在某些实施方案中，该聚合物以按该包被微粒的重量计从大约5％至大约80％的量而存在，而在其他实施方案中从大约10％至大约50％。在至少一个实施方案中，其中该控制释放聚合物是NE30D、NE40D、SR30D、或者它们的一种混合物，该聚合物以按该包被微粒的重量计从大约1％至大约50％的量而存在；在其他实施方案中从大约5％至大约30％；并且在其他实施方案中为约15％。在至少一个实施方案中，其中该控制释放聚合物是乙基纤维素，该聚合物以按该包被微粒的重量计从大约1％至大约99％的量而存在；在其他实施方案中从大约5％至大约50％；而在又其他实施方案中以按该包被微粒的重量计大约20％的量而存在。在至少一个实施方案中，其中该控制释放聚合物是ETHOCELTM(一种乙基纤维素级的PR100、PR45、PR20、PR10、PR7聚合物)或它的一种混合物，该聚合物以按该包被微粒的重量计从大约5％至大约30％的量而存在；在其他实施方案中从大约10％至大约25％；而在又其他实施方案中以按该包被微粒的重量计大约20％的量而存在。在某些实施方案中，这些微粒的直径(具有或没有控制释放包衣)可以在从大约50μm至大约800μm的范围内，包括其间所有的值和范围。例如，在某些实施方案中，这些微粒的直径在从大约100μm至大约600μm的范围内，而在其他实施方案中从大约150μm至大约450μm。在替代的方案中考虑到符合本发明目的的其他赋形剂可在本发明的微粒控制释放包衣中使用。在至少一个实施方案中，当表达成按这种干的控制释放包衣组合物的重量计的百分数时，该微粒控制释放包衣包括大约96％NE30D、大约1.9％的硬脂酸镁、大约1.9％滑石、大约0.04％80、以及大约0.19％二甲硅油C。在另一个实施方案中，当表达成按这种干的控制释放包衣组合物的重量计的百分数时该，该微粒控制释放包衣包括大约68％乙基纤维素、大约17％单硬脂酸甘油酯、以及大约15％乙酰基枸橼酸三丁酯。在某些实施方案中，可以根据在此所说明的方法中的任何一种来制得该微粒控制释放包衣。针对微粒控制释放包衣的制造过程可以为如下。将水分成大约15％和大约85％的两份。然后，将消泡剂和乳化剂加入到15％的水部分，并且以大约300rpm进行混合以形成A部分。在至少一个实施方案中，该消泡剂是二甲基硅C，并且该乳化剂是TWEEMTM80。然后，将第一润滑剂加入到85％的水部分并且以大约9500rpm进行混合以形成B部分。在至少一个实施方案中，该第一润滑剂是滑石。然后，部分A与部分B进行混合，缓慢加入一个第二润滑剂，并且以大约700rpm混合过夜。在至少一个实施方案中，该第二润滑剂是硬脂酸镁。最后，加入一个中性酯共聚物的水分散体并且以大约500rpm混合大约30分钟。在至少一个实施方案中，该中性酯共聚物的水分散体是NE30D。然后，可以将得到的控制释放包衣溶液以便用以下参数来包被这些微粒至大约35％的重量增加从大约10℃至大约60℃的入口温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约20℃至大约40℃，并且在至少一个实施方案中为从大约25℃至大约35℃；从大约10℃至大约60℃的出口温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约20℃至大约40℃，并且在至少一个实施方案中为从大约25℃至大约35℃；从大约10℃至大约60℃的产品温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约15℃至大约35℃，并且在至少一个实施方案中为从大约22℃至大约27℃；从大约10cm/h至大约180cm/h的空气流(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约40c.m/h至大约120c.m/h，并且在至少一个实施方案中为从大约60c.m/h至大约80c.m/h；以及从大约0.5巴至大约4.5巴的雾化压力(其间包括所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约1巴至大约3巴，并且在至少一个实施方案中为大约2巴。然后，可以将得到的控制释放包被微粒从包衣室中排出并用以下参数进行烘箱固化从大约20℃至大约65℃的固化温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约30℃至大约55℃，并且在至少一个实施方案中为大约40℃；以及从大约2小时至大约120小时的固化时间(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约10小时至大约40小时，并且在至少一个实施方案中为大约24小时。也可以使用产生符合本发明目的的微粒控制释放包衣的配制的任何其他技术。微粒剂型当由组合物制备的微粒用一种或多种控制释放聚合物进行包被时，产生了高用途的剂型，该组合物含有一种安非他酮氢溴酸盐、滚圆助剂、以及其他一种或多种赋形剂。然后，这些控制释放包衣微粒能够与一个赋形剂块和/或其他药用赋形剂相结合，并被压制成片剂。可以通过使用已知的压制技术来压制这些包被微粒以及适宜的赋形剂来制造常规的片剂。控制释放的包被多颗粒的溶出曲线实质上不受将这些微粒压制成片剂影响。得到的剂型享有与赋形剂块的使用有关的加工容易性以及与控制释放的包被微粒有关的释放特性。替代地，包被微粒可以被填充至胶囊中。根据本发明该的给药形式是适宜于口服给药的。在某些实施方案中，这些给药形式是片剂和胶囊。然而，本发明的组合物业还可以采用小丸、珠子或微型片剂的形式，然后它们可以被包装成胶囊或压制成一种单一固体剂型。如在此披露的其他固体口服剂型可以由熟练的行家制备，尽管此种其他的固体口服剂型在商业制造上可能会更加困难这一事实。本发明也考虑将进行了不同包被的微粒结合成一种剂型以提供多种不同的释放曲线。例如，在某些实施方案中，具有延缓释放曲线的微粒可以与其他具有持续释放曲线的微粒相结合以提供一种多组分的控制释放安非他酮配制品。此外，其他实施方案还包括一种或多种立即释放安非他酮的另外的组分。该立即释放的安非他酮组分可以采用未包被的安非他酮微粒或粉末的形式；用一种高度可溶的立即释放包衣进行包被的安非他酮微粒，如本领域技术人员已知的型包衣、或以上中任何的一个组合物。然后，这些多组分可以按所希望的比例掺混到一起并且放入胶囊中，或形成片剂。多组分的控制释放安非他酮配制品的实例说明于US6,905,708中。精确吮吸药液的技术本发明还考虑了一种口服递送系统，用于将含有氢溴酸安非他酮的微粒与一种液体混合递送。例如，提供了一种口服递送系统，该系统包括一个中空的药物配制品室。在至少一个实施方案中，该室具有一个第一末端和一个第二末端并且包含一种处于微粒形式的配制品。这种药物配制品包括氢溴酸安非他酮。该系统在该室的第一末端部分进一步包括一种液体通过的药物配制品定位件。该定位件阻止这些微粒从该第一末端释放，同时允许液体进入该室。在其他实施方案中，包含在该室中的微粒包括氢溴酸安非他酮和至少一种其他药物。本发明的某些实施方案进一步提供了用于将含有氢溴酸安非他酮配制品的微粒和一种液体口服混合递送的方法。该方法涉及将氢溴酸安非他酮配制品的微粒插入到药物递送装置的中空的药物递送室。该室具有一个第一末端和一个第二末端。该室的第一末端具有一个液体通过的药物配制品定位件。该药物递送装置具有一个第一和第二末端。该药物递送装置的第一末端被插入到一种液体中，而该第二末端被插入到病人的口中。然后，病人对该装置的第二末端施用吮吸以引起该液体与氢溴酸安非他酮配制品的微粒递送入病人的口中。如在此所使用的术语“药物配制品固位体”是指一个阀、栓或限制、或者阻止该药物配制品从该装置中通过的类似物。提及“液体通过的药物配制品定位件”是指一个阀、栓或限制或允许使液体的通过但不允许其他成分(如包含在该递送装置中的安非他酮配制品)的通过的类似物。当使用固体口服剂型(如胶囊或片剂)不方便或不安全时，即可使用本发明的本实施方案的分散装置。这些装置可特别用于老年的或儿科的病人群体，但它们对于那些具有吞咽胶囊或片剂困难的人也是有用的。在一个治疗方案过程中可以将一个单一递送装置或几个装置给予给病人。通常，在放入液体之前该装置处于已制备的形式。在至少一个实施方案中，该分散装置包括一个中空的药物配制品室，该室具有一个第一末端和一个第二末端。包含在该室内的是药物配制品和液体通过的药物配制品定位件。该液体通过的药物配制品定位件包括一个限制物和一个单向栓。该开口的直径小于该栓。在至少一个实施方案中，该限制物是通过将该室的一个末端蜷曲而制成的。该室的第二末端具有一个用于阻止该栓释放的药物配制品定位件。在至少一个实施方案中，该定位件是通过将该室的末端蜷曲而制成的。然后，将氢溴酸安非他酮的微粒放入该室中。使用之前将端盖放在在该室的第二末端上以阻止药物配制品的释放。在已制备好的形式中，该栓基本上封闭了该室的第一末端，由此阻止药物配制品从第一末端的损失。该装置可以从任何适宜的在物理上或化学上与该活性药物和将要混入其中的液体稀释剂相容的材料中形成。在某些实施方案中，针对形成装置(包括药物配制品室、伸长的管状构件、端帽和片剂)的代表性材料，包括但不限于纸、塑料如丙烯/苯乙烯聚合物类、聚丙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯以及类似物。这些装置可以具有从大约3mm至大约8mm(包括其间所有的值和范围)的内径以及从大约0.1mm至大约0.4mm(包括其间所有的值和范围)的壁的厚度。这些装置在长度上可以是从大约10cm至大约30cm，包括其间所有的值和范围。该液体通过的药物配制品定位件允许液体介质的自由流过，但是在递送之前阻止该药物配制品从该装置中通过。其中该定位件包括一个单向栓或阀，该栓或阀将在大气压下封闭该吸管。当施用吮吸时，液体将被从该栓周围吸出并且进入该药物配制品室。此外，该栓具有小于1的密度，这样当药物配制品被递送到口腔时它将上升到顶部。当不再施用吮吸时，该栓将停留在吮吸过程中它所达到的最高位置。该栓可以从闭室聚乙烯泡沫如中进行制备。单向栓的其他形式可以是弹性体材料的球、一个单向的机械球瓣以及类似物。通过经药物配制品室吮吸而用于将该药物配制品混悬的液体的实例包括任何可口的液体，如水、果汁、牛奶、苏打、咖啡、茶、等。必须注意的是要确保液体与药物配制品的相容性。在至少一个实施方案中，根据本发明的一种剂量吮吸递送装置可以如下制备。将具有大约0.21英寸内径以及大约8英寸长度的Jumbo大小的吸管在一端进行热封。将该密封部分地截掉，这样该“单向”栓不能脱离。该部分封闭端附上半个1尺寸的硬明胶胶囊。然后，将微粒放在该吸管的敞口端。将由闭室聚乙烯泡沫制得的“单向”栓(例如)修剪以紧贴地安装在该吸管的内部。然后，将该栓放在该吸管的内部，在这些微粒的顶部。在操作过程中，将吸管的栓端放入一杯水中，并且移动在吸管顶部的保护性胶囊。通过缓慢施用吮吸穿过该吸管的局部密封端，这些微粒被吸入口中并且很容易吞咽。渗透剂型渗透剂型、渗透递送装置、改良释放的渗透剂型、或渗透控制的延长释放系统在此是可以互换使用的术语，并且被定义为是指通过由以下压力强制地分配安非他酮氢溴酸盐的剂型，该压力由渗透或或通过渗透以及液体扩散到一种材料中而产生，该材料膨胀并强制该氢溴酸安非他酮盐从该渗透剂型中分散。渗透可以被定义为溶剂从一个具有低浓度溶质的室中流入一个具有高浓度溶质的室中。这两个室由允许溶剂(一种液体、水性介质，或生物学液体)的流动但不允许溶质流动的膜、壁、或包衣隔开。此类膜的非限制性例子包括一种半透膜、微孔膜、非对称的膜，该非对称的膜可以是可渗透的、半渗透的、有孔的、或闭孔的。这种膜可以通过渗透泵、扩散、或扩散与渗透泵的结合机制来递送氢溴酸安非他酮。这样，原则上，该安非他酮氢溴酸盐的渗透控制的释放涉及将一种水性介质渗透输送到该渗透剂型中，之后跟随该安非他酮氢溴酸盐的溶出，以及随后通过穿过半透膜中的至少一个通道该溶液来渗透泵送或者通过经由该半透膜的渗透与扩散的结合来输送该安非他酮氢溴酸盐的饱和溶液。本领域的普通技术人员熟知，所希望的体外释放率以及体内药物学参数可以被几个因素影响，例如像用于形成片芯的安非他酮氢溴酸盐的量、用于形成片芯的药学上可接受的赋形剂的量、用于形成片芯的药学上可接受的赋形剂的类型、用于形成片芯的任何其他材料的类型或量，例如像渗透性物质(术语渗透性物质、在渗透压方面有效的溶质、在渗透压方面有效的化合物以及渗透试剂在此可以互换使用)、渗透聚合物，以及它们的任何组合。释放曲线液可以受到用于形成覆盖片芯的半透性膜的材料的影响，或受到用于形成任何包衣(如一种控制释放包衣)的材料的影响。考虑到这些因素，所以渗透装置可以被设计为显示体外释放速率，使得在某些实施方案中，当通过例如使用USP1型装置(转篮法)在900ml水、0.1NHCl，0.1NHCl+0.1％西曲溴铵，USP缓冲液pH1.5，醋酸盐缓冲液pH4.5，磷酸盐缓冲液pH6.5、或磷酸盐缓冲液pH7.4在75rpm在37℃±0.5℃时所测量，大约2小时后按重量计大约0至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，大约4小时后按重量计大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，大约8小时后按重量计大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。可替代地，在USP-3介质(例如SGFpH1.2)、pH4.5的醋酸盐缓冲液、或者pH6.8的磷酸盐缓冲液中溶出可能受到影响。当使用一种溶出介质(如以上所鉴定或本领域内所已知的)进行测定时，渗透装置也可以被设计成达到在不超过大约2小时后大约40％的体外释放，在大约4小时之后大约40％到75％的释放，在大约8小时之后至少大约75％，以及在大约16小时之后至少大约85％。在本发明的某些实施方案中，提供了一种渗透剂型，该渗透剂型具有包含该安非他酮氢溴酸盐以及一种或多种赋形剂的片芯。在至少一个实施方案中，该渗透剂型包括一种渗透性物质。该渗透递送系统例如可以处于含有微粒的片剂或胶囊的形式。在某些实施方案中，该渗透剂型的片芯含有一种水可膨胀的聚合物，该水可膨胀的聚合物的非限制性实例包括羟丙纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、聚氧化烯烃、聚氧化乙烯、以及它们的混合物。粘合剂可以包含在该渗透剂型的某些实施方案的片芯中以增强片芯的机械强度。粘合剂的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷、羧乙基聚合物、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、一种低分子量的聚氧化乙烯聚合物、羟丙基甲基纤维素、糊精、麦芽糊精、明胶、聚乙烯醇、黄原胶、卡波姆类、角菜胶、淀粉衍生物类、以及它们的混合物。润滑剂可以包含在该渗透剂型的某些实施方案中以便在片剂制造的过程中提供在该固体和冲模壁之间的减少的摩擦。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石、矿物油、硬脂酰醇富马酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酸钙、以及它们的混合物。在其他实施方案中，符合本发明目的的额外地惰性赋形剂也可包含在该渗透剂型的片芯中以促进这种制备和/或如在此所说明改进患者对最终渗透剂型的可接受性。适宜的惰性赋形剂是熟练的行家所熟知的，并且可以在相关文献中找到，例如在药物赋形剂手册(Roweet.al.，4thEd.，PharmaceuticalPress，2003)。在至少一个实施方案中，一种改良释放的渗透剂型含有治疗有效量的氢溴酸安非他酮，该渗透剂型通过由扩散经半透膜和/或通过渗透泵送经该膜的至少一个通道强制地将氢溴酸安非他酮从片芯中分散而释放该氢溴酸安非他酮，(i)全部或部分地通过由渗透在片芯中产生的压力，即液体、溶剂、生物液体、或水性介质的正静水压将，和/或全部或部分通过一种可膨胀材料的膨胀，该膨胀强制该氢溴酸安非他酮从该剂型的片芯中分散，并且(ii)被配制成使得改剂型显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且大约16小时后，按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个实施方案中，该改良释放剂型包括一种渗透传送装置，该装置具有一个均匀的固体片芯的，该片芯基本上包括以治疗有效的量存在的安非他酮氢溴酸盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述片芯被一个半透膜包围，该半透膜允许水性液体穿过至少一个通道或通过渗透与扩散的结合来进入片芯中并将该安非他酮氢溴酸盐从该片芯递送到该剂型的外部，使得该剂型显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该氢溴酸安非他酮的体外释放速率是使得在大约2小时后不超过大约40％被释放，在大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后释放了至少约85％被释放。在至少一个实施方案中，该改良释放剂型包括一种多颗粒剂型，每个微粒均包括一个渗透递送装置，每个微粒包括一个均匀的固体片芯，该片芯基本上包括该安非他酮氢溴酸盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述每个颗粒的片芯被一个半透膜包围，该半透膜允许水性液液穿过由一种成孔剂在半透膜中的夹杂而在该膜中形成的多个孔或通过渗透与扩散的结合来进入到片芯中并将该安非他酮氢溴酸盐从该片芯递送到该剂型的外部，以便允许该片芯与该装置的外部的流通用于递送该安非他酮氢溴酸盐，并且被配制成使得该剂型包括治疗有效量的安非他酮氢溴酸盐并显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放速率是使得在大约2小时后不超过大约40％被释放，在大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，大约8小时后至少约75％被释放，并且大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个实施方案中，该改良释放剂型包括一种多颗粒剂型，每个微粒均包括一个渗透递送装置，每个微粒均包括一个均匀的固体片芯，该片芯基本上包括该安非他酮氢溴酸盐与至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物、一种渗透性物质和/或一种渗透聚合物，所述每个微粒的片芯被一个半透膜包围，该半透膜允许水性液体穿过由一种造孔剂在半透膜中的夹杂而在该膜中形成的多个孔或通过渗透与扩散的结合来进入该片芯中并将安非他酮氢溴酸盐递送到该剂型的外部，以便允许该片芯与该装置的外部的流通用于递送该安非他酮氢溴酸盐，并且被配制成使得该剂型包括治疗有效量的安非他酮氢溴酸盐并显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放速率是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，在大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个实施方案中，该改良释放剂型包括一种多颗粒剂型，每个微粒均包括一个均匀的固体片芯，该片芯基本上包括该安非他酮氢溴酸盐与至少一种药学上可接受的赋形剂、以及一种渗透性物质、和/或一种渗透聚合物、和/或一种吸收增强剂的混合物，所述微粒与至少一种药学上可接受的赋形剂一起压制成一种片剂，所述片剂被一个半透膜包围，该半透膜允许水性液体穿过该半透膜中的至少一个通道和/或通过穿过该半透膜的扩散来进入该片芯中并将该安非他酮氢溴酸盐从该片剂的内部递送到该片剂的外部，以便允许该片剂的内部与片剂的外部的流通用于递送该安非他酮氢溴酸盐，并且被配制成使得该剂型包括治疗有效量的安非他酮氢溴酸盐并显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过大约40％被释放，在大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个实施方案中，该改良释放剂型包括一种多颗粒剂型，每个微粒均包括用至少一个层进行包被的糖球或无双的珠(nonpareilbead)，该层基本上包括安非他酮氢溴酸盐与至少一种药学上可接受的赋形剂，所述至少一个层被一个半透膜包围，该半透膜允许水性液体穿过由一种造孔剂在该半透膜中的夹杂而在该膜中形成的多个孔和/或通过扩散来进入该层中并将安非他酮氢溴酸盐从该层递送出该剂型的外部，以便允许该片芯与该装置的外部的流通用于递送该安非他酮氢溴酸盐，并且被配制成使得该剂型包括治疗有效量的安非他酮氢溴酸盐并显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，在大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个实施方案中，该改良释放剂型包括一种多颗粒剂型，每个微粒均包括用至少一个层进行包被的糖球或无可比拟的珠(nonpareilbead)，该层基本输送包括该安非他酮氢溴酸盐与至少一种药学上可接受的赋形剂、一种渗透性物质和/或一种渗透聚合物的混合物，所述至少一个层被一个半透膜包围，该半透膜允许水性液体穿过由一种造孔剂在半透膜中的夹杂而在该膜中形成的多个孔和/或通过扩散来进入该层中并将该安非他酮氢溴酸盐从该层递送到该剂型的外部，以便允许该片芯与该装置的外部的流通用于递送该安非他酮氢溴酸盐，并且被配制成使得该剂型包括治疗有效量的安非他酮氢溴酸盐并显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，大约8小时后至少约75％被释放，并且大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个实施方案中，该改良释放剂型一种改良释放的渗透剂型，该渗透剂型包括一个均匀的固体片芯，该片芯包括治疗有效量的安非他酮氢溴酸盐与一种渗透性物质、和/或一种渗透聚合物、和/或一种吸收增强剂的混合物，所述片芯被一个无毒性的壁、薄膜或包衣所包围，例如象一个半透膜，它允许水性液体穿过半透膜中的至少一个通道和/或通过扩散穿过该膜进入该片芯中并将该安非他酮氢溴酸盐从该片芯递送到该剂型的外部，以便允许该片芯与该装置的外部的流通用于递送该安非他酮氢溴酸盐，并且被配制成使得该剂型显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，大约8小时后至少约75％被释放，并且大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个实施方案中，该改良释放剂型包括一个渗透递送装置，该渗透递送装置包括以治疗有效量存在的安非他酮氢溴酸盐，该安非他酮氢溴酸盐与一个可膨胀的材料组合物处于一个分层的、接触的排列中，以产生具有两个或多个层的固体片芯，所述片芯被一个无毒性的壁、薄膜或包衣所包围，例如像一个半透膜，它允许水性液体穿过该半透膜中的至少一个通道或通过由渗透和扩散穿过该膜来进入该片芯中并将安非他酮氢溴酸盐从该片芯递送到该剂型的外部，以便允许该片芯与该剂型的外部的流通用于递送该安非他酮氢溴酸盐，并且被配制成使得该剂型显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，在大约4小时后大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个实施方案中，该改良释放剂型包括一个渗透递送装置，该渗透递送装置包括一个片芯以及一层包围所述片芯的膜，所述片芯包括治疗有效量的安非他酮氢溴酸盐、以及可任选的至少一种强制该安非他酮氢溴酸盐从该装置中分散出的手段，所述膜包括至少一种强制安非他酮氢溴酸盐从该装置中排出的手段，所述装置被配制成使得当该装置处于一个水性介质中时，该安非他酮氢溴酸盐，以及可任选的至少一种强制该安非他酮氢溴酸盐从该装置中分散出的手段以及至少一种强制安非他酮氢溴酸盐从该装置中排出的手段协调发挥作用以显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，在大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个实施方案中，该改良释放剂型包括一个渗透递送装置，该渗透递送装置包括一个片芯以及一层包围所述片芯的膜，所述片芯包括治疗有效量的安非他酮氢溴酸盐、至少一种增加该膜内部的静水压的手段、以及可任选的至少一种强制该安非他酮氢溴酸盐从该装置中分散出的手段，所述膜包括至少一种强制该安非他酮氢溴酸盐从该装置中排出的手段，所述装置被配制成使得当该装置处于一个水性介质中时，该至少一种增加该薄膜内部的静水压的手段，以及可任选的至少一种强制该安非他酮氢溴酸盐从该装置中分散出的手段以及至少一种强制该安非他酮氢溴酸盐从该装置中排出的手段协调发挥作用以显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，在大约4小时后按重量计从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。本发明的某些实施方案目的在于每天一次的氢溴酸安非他酮的持续释放配制品，当这些配制品每日一次被给予给需要它们的受试者时，根据FDA的指南它们与WELLBUTRINTMER或ZYBANTM/WELLBUTRINTMSR是生物等效的，并且其中所包含的氢溴酸安非他酮暴露于像以下条件时比在WELLBUTRINTMER或ZYBANTM中所包含的一个等摩尔量的氢溴酸安非他酮更加稳定，例如当储存10天、13天、14天、20天、24天、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、或在加速的储存条件下(例如，40℃，75％相对湿度)更长时间。在至少一个实施方案中，本发明涵盖了与盐酸安非他酮配制品生物等价的174mg、348mg、以及522mg氢溴酸安非他酮配制品。至少一个实施方案的目的在于含有氢溴酸安非他酮的局部配制品，这些配制品可以局部进行给药，例如经粘膜或经皮肤。特别是，至少一个实施方案包括可局部给药的凝胶剂和贴剂类型的递送装置，它们可能含有另一种活性剂如尼古丁。至少一个实施方案目的在于可吸入肺的含有氢溴酸安非他酮的可递送组合物，这些组合物可以经肺递送给需要它们的受试者中。这些组合物可以根据本领域内已知的气溶胶技术来生产。至少一个实施方案目的在于可注射组合物，这些组合物包括有效量氢溴酸安非他酮以及一种药学上可接受的载体或赋形剂。至少一个实施方案目的在于治疗一种病症的方法，该方法包括将以上说明的渗透剂型中的任何一种每天一次给予至需要这种给药的患者中。至少一个实施方案目的在于将一种安非他酮氢溴酸盐给予至人体的胃肠道用于治疗或处理一种病症的方法，其中该方法包括(a)允许口服进人体一种改良释放剂型，该剂型包含一种丁安非他酮氢溴酸盐，该改良释放剂型包括一种渗透剂型的，并且(b)以治疗响应剂量从该渗透剂型中给予该安非他酮氢溴酸盐以产生对该病症的治疗或管理，使得该渗透剂型显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，在大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。至少一个实施方案目的在于用于将一种安非他酮氢溴酸盐给予至人体的胃肠道中用于治疗或处理一种病症的方法，其中该方法包括(a)允许口服进人体一种改良释放剂型，该剂型包括一个片芯以及一层围绕所述片芯的膜，所述片芯包括该安非他酮氢溴酸盐、以及可任选的一种强制该安非他酮氢溴酸盐从该装置中分散出的手段，所述膜包括至少一种强制该安非他酮氢溴酸盐从该剂型中排出的手段，并且(b)从以下剂型中给予该安非他酮氢溴酸盐，该剂型被配制为使得当该剂型是处于一种水性介质中时，该安非他酮氢溴酸盐，以及可任选的强制该安非他酮氢溴酸盐分散出的手段以及该至少一种迫使该安非他酮氢溴酸盐排出的手段协调发挥作用以显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，大约8小时后至少约75％被释放，并且大约16小时后至少约85％被释放。至少一个实施方案目的在于用于将一种安非他酮氢溴酸盐给予至人体的胃肠道中用于治疗或处理一种病症的方法，其中该方法包括(a)允许口服进人体一种改良释放剂型，该剂型包括一个片芯以及一层围绕所述片芯的膜，所述片芯包括该安非他酮氢溴酸盐、一种在该片芯内增加静水压的手段以及可任选的一种强制该安非他酮氢溴酸盐从该装置中分散出的手段，所述薄膜包括至少一种将该安非他酮氢溴酸盐从该剂型中排出的手段，并且(b)从以下剂型中给予该安非他酮氢溴酸盐，该剂型被配制为使得当该剂型是处于一种水性介质中时，该安非他酮氢溴酸盐，用于在该片芯内增加静水压的手段以及可任选的强制该安非他酮氢溴酸盐分散出的手段以及至少一种将该安非他酮氢溴酸盐排出的手段协调发挥作用以显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，在大约4小时后按重量计从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个其他实施方案中，该渗透剂型进一步包括一种立即释放包衣，用于将该安非他酮氢溴酸盐从该立即释放包衣中立即释放出。在包括该立即释放包衣的实施方案中，该渗透剂型显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，在大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少大约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个其他实施方案中，该渗透剂型进一步包括一种惰性的水溶性包衣，该包衣覆盖了该半透膜或包衣。该惰性的水溶性包衣在一个第一外部液体中可以是不渗透的，但可溶解于一个第二外部液体。在包括该惰性的水溶性包衣的实施方案中，该渗透剂型显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，在大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个其他实施方案中，该渗透剂型进一步包括一种渗透子包衣。在包括该渗透子包衣的实施方案中，该渗透剂型显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，在大约4小时后按重量计从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个其他实施方案中，该渗透剂型进一步包括一种控制释放包衣。该渗透剂型的控制释放包衣可以例如控制、延长和/或延缓该安非他酮氢溴酸盐的释放。在包括该控制释放包衣的某些实施方案中，该渗透剂型显示出一种体外释放速率，使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的氢溴酸安非他酮盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的氢溴酸安非他酮盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的氢溴酸安非他酮盐被释放。在至少一个这样的实施方案中，该安非他酮氢溴酸盐的体外释放曲线是使得在大约2小时后不超过约40％被释放，在大约4小时后从大约40％至大约75％被释放，在大约8小时后至少约75％被释放，并且在大约16小时后至少约85％被释放。在至少一个实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣包括一种材料，该材料在肠液中(具有高于胃液的pH的液体，基本上是pH中性或碱性液体)是可溶的或可蚀的，但大部分在胃液或酸性液体中是不溶解的。在至少一个实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣包括至少一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物以及至少一种水溶性聚合物。在至少一个实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物以及至少一种水溶性聚合物以及可任选的至少一种增塑剂。在至少一个实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物、至少一种水溶性聚合物以及至少一种用于将该安非他酮氢溴酸盐从该渗透剂型的片芯种排出的手段。在至少一个实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物，至少一种水溶性聚合物以及至少一个通道。在至少一个实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物、至少一种水溶性聚合物以及至少一种增塑剂。在至少一个实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物，至少一种水溶性聚合物，可任选的至少一种增塑剂、以及至少一种用于将该安非他酮氢溴酸盐从渗透剂型的片芯中排出的手段。在至少一个实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物，至少一种水溶性聚合物，可任选的至少一种增塑剂，以及至少一个通道。在至少一个实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣包含一个中性酯共聚物(没有任何官能基团)的水分散体；一个聚乙二醇，具有大于约55℃的熔点，一个或多个药学上可接受的赋形剂，以及可任选的至少一种用于将该安非他酮氢溴酸盐从该渗透剂型的片芯中排出的手段。该控制释放包衣在至少等于或大于该聚乙二醇的熔点的温度下进行固化。在至少一个其他的实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种肠溶聚合物。在某些实施方案中，该膜或壁对水性媒介的通过是可渗透性的，但对在片芯中存在的安非他酮氢溴酸盐的通过不是可渗透性的。该膜可以是，例如一种半透膜或一种非对称的膜，这种膜可以是渗透性的、半透性的、有孔的、或无孔的，并且可以通过渗透泵送，或扩散和渗透泵送的组合机制来递送该安非他酮氢溴酸盐。在该安非他酮氢溴酸盐的递送期过程中，此类膜的结构整体优选地保持基本上完整。提及“基本上完整”是指该膜的半透性特性在安非他酮氢溴酸盐的递送期过程中不会受到损害。某些实施方案的渗透剂型的半透膜包含至少一种在药学上可接受的赋形剂，至少一种聚合物、蜡、或它们的组合，尽管可以使用适当处理过的无机材料如陶瓷、金属或玻璃。当该半透膜包含至少一种聚合物时，该至少一种聚合物或多种聚合物的组合的分子量优选地是使得该聚合物或多种聚合物的组合在使用的温度下(即，体外和体内)是固体。在某些实施方案中，包含在该渗透剂型的半透膜中的至少一种聚合物可以是一种纤维素酯，例如像乙酸纤维素、乙酸乙酰乙酸纤维素、乙酸苯甲酸纤维素、乙酸丁基磺酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、纤维素乙酸丁酸硫酸酯、纤维素乙酸丁酸戊酸酯、纤维素乙酸癸酸酯、纤维素乙酸己酸酯、纤维素乙酸辛酸酯、纤维素乙酸羧基甲氧基丙酸酯、纤维素乙酸氯乙酸酯、纤维素乙酸二甲基氨基乙酸酯、纤维素乙酸二氨基乙酸甲酯、纤维素乙酸二甲基氨基磺酸酯、纤维素乙酸二棕榈酸酯、纤维素乙酸二丙基氨基磺酸酯、纤维素乙酸乙氧基乙酸酯、纤维素乙酸氨基甲酸乙酯、纤维素乙酸碳酸乙酯、纤维素乙酸乙二酸乙酯、纤维素乙酸糠酸酯、纤维素乙酸庚酸酯、纤维素乙酸庚烯酸酯、纤维素乙酸异丁酸酯、纤维素乙酸十二酸酯、纤维素乙酸甲基丙烯酸酯、纤维素乙酸甲氧基乙酸酯、纤维素乙酸氨基甲酸甲酯、纤维素乙酸磺酸甲酯、纤维素乙酸十四酸酯、纤维素乙酸辛酸酯、纤维素乙酸棕榈酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸丙酸酯、纤维素乙酸丙酸硫酸酯、纤维素乙酸丙酸戊酸酯、纤维素乙酸对甲苯磺酸酯、纤维素乙酸丁二酸酯、纤维素乙酸硫酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸三丙酸酯、纤维素乙酸戊酸酯、纤维素苯甲酸酯、纤维素丁酸萘酯、纤维素丁酸酯、纤维素氯苯甲酸酯、纤维素氰基乙酸酯、纤维素二辛酸酯、纤维素二辛酸酯、纤维素二戊酸酯、纤维素二戊酸酯、纤维素甲酸酯、纤维素甲基丙烯酸酯、纤维素甲氧基苯甲酸酯、纤维素硝酸酯、纤维素硝基苯甲酸酯、纤维素磷酸酯(钠盐)、纤维素次膦酸酯、纤维素亚磷酸酯、纤维素膦酸酯、纤维素丙酸酯、纤维素丙酸丁烯酸酯、纤维素丙酸异丁酸酯、纤维素丙酸丁二酸酯、纤维素硬脂酸酯、纤维素硫酸酯(钠盐)、纤维素三乙酸酯、纤维素三辛酸酯、纤维素三甲酸酯、纤维素三庚酸酯、纤维素三庚酸酯、纤维素三月桂酸酯、纤维素三肉豆蔻酸酯、纤维素三硝酸酯、纤维素三辛酸酯、纤维素三棕榈酸酯、纤维素三丙酸酯、纤维素三丁二酸酯、纤维素三戊酸酯、纤维素戊酸棕榈酸酯；一种纤维素醚，例如，2-氰基乙基纤维素、2-羟丁基甲基纤维素、2-羟乙基纤维素、2-羟乙基乙基纤维素、2-羟乙基甲基纤维素、2-羟丙基纤维素、2-羟丙基甲基纤维素、二甲氧基乙基纤维素乙酸酯、乙基2-羟乙基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素硫酸酯、乙基纤维素二甲基氨基磺酸酯、甲基纤维素、甲基纤维素乙酸酯、甲基氰基乙基纤维素、羧甲基2-羟乙基纤维素钠、羧甲基纤维素钠；一种聚砜，例如，聚醚砜；一种聚碳酸酯；一种聚氨酯；一种聚乙烯基乙酸酯；一种聚乙烯基醇；一种聚酯；一种聚烯例如聚乙烯、乙烯乙烯基醇共聚物、聚丙烯、聚(1，2-二甲基-1-丁烯基)、聚(1溴-1-丁烯基)、聚(1，丁烯)、聚(1氯-1-丁烯基)、聚(1癸基-1-丁烯基)、聚(1-己烯)、聚(1-异丙基-1-丁烯基)、聚(1-戊烯)、聚(3-乙烯基芘)、聚(4-甲氧基-1-丁烯基)、聚(乙烯-共-甲基苯乙烯)、聚氯化乙烯、聚(乙烯-共-四氟乙烯)、聚(乙烯-对苯二酸酯)、聚(十二氟丁氧基乙烯)、聚(六氟prolylene)、聚(己氧基乙烯)、聚(异丁烯)、聚(异丁烯-共-异丙稀)、聚(异丙稀)、聚丁二烯、聚[(五氟乙基)乙烯]、聚[(2-乙基己氧基)乙烯]、聚(丁基乙烯)、聚(叔丁基乙烯)、聚(环己基乙基-烯)、聚(环己基甲基乙烯)、聚(环戊基乙烯)、聚(癸基乙烯)、聚(十二烷基乙烯)、聚(新戊基乙烯)、聚(丙基乙烯)；一种聚苯乙烯，例如，聚(2，4-二甲基苯乙烯)、聚(3-甲基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯-stat-苯乙烯)、聚(4-甲基苯乙烯)、聚(异戊基苯乙烯)、聚(异丙基苯乙烯)、聚乙烯基酯、或聚乙烯基醚，例如，聚(苯甲酰基乙烯)、聚(丁氧基乙烯)、聚(氯丁二烯)、聚(环己氧基乙烯)、聚(癸氧基乙烯)、聚(二氯乙烯)、聚(二氟乙烯)、聚(乙烯基乙酸酯)、聚(乙烯基三甲基苯乙烯)；一种聚硅氧烷，例如，聚(二甲基硅氧烷)；一种据丙烯酸衍生物，例如，聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(炳烯酸)更高的烷基酯、聚(乙基甲基炳烯酸酯)、聚(十六烷基甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚-(丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸环十二烷酯)、聚(丙烯酸苄基酯)、聚(丙烯酸丁酯)、聚(丙烯酸仲丁酯)、聚(丙烯酸己酯)、聚(丙烯酸辛酯)、聚(丙烯酸癸酯)、聚(丙烯酸十二烷基酯)、聚(丙烯酸2-甲基丁酯)、聚(甲基丙烯酸金刚烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苄基酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸2-乙基己基酯)、聚(甲基丙烯酸辛酯)、丙烯酸类树脂；一种聚酰胺，例如，聚(亚氨基己二酰基亚氨基十二甲基烯)、聚(亚氨基己二酰基亚氨基六甲基烯)，聚醚，例如，聚(辛氧基乙烯)、聚(氧化苯基乙烯)、聚(氧化丙烯)、聚(戊氧基乙烯)、聚(酚氧基苯乙烯)、聚(仲丁氧基乙烯)、聚(叔丁氧基乙烯)；以及它们的组合。在至少一个实施方案中，包含在该渗透剂型的半透膜中的至少一种蜡可以是例如虫蜡和动物蜡，例如像中国虫蜡、蜂蜡、鲸蜡、脂肪和羊毛蜡；植物蜡，例如像竹叶蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、小冠椰子蜡、霍霍巴蜡、蜡果杨梅蜡、花旗松蜡、棉蜡、越橘蜡、浆果蜡、米糠蜡、蓖麻蜡、玉米蜡、氢化植物油(例如蓖麻、棕榈、棉籽、大豆)、高粱谷蜡、铁兰蜡、甘蔗蜡、卡兰达蜡、漂白蜡、西班牙草蜡、亚麻蜡、马达加斯加蜡、柑桔皮蜡、紫胶蜡、波罗麻蜡、以及米蜡；矿蜡，例如像褐煤蜡、泥煤蜡、石油蜡、石油地蜡、地蜡、微晶蜡和石蜡；合成的蜡，例如像聚乙烯蜡、费歇尔-托普希蜡、化学改性的烃蜡、十六烷基酯蜡；以及它们的组合。在至少一个实施方案中，该渗透剂型的半透膜可以包含至少一种聚合物、蜡、或它们组合物以及可任选的至少一种赋形剂的组合。在以下实施方案中，其中该安非他酮氢溴酸盐通过扩散和渗透泵送的结合机制以一种受控方式穿过该膜或壁进行释放，该膜或壁可以包含以上说明的聚合物类和/或蜡类或多种聚合物的组合中的至少一种，例如像纤维素酯类、甲基丙烯酸盐类的共聚物以及可任选的一种增塑剂。在制造针对渗透剂型的膜中所使用的聚(甲基丙烯酸酯)共聚物盐类可以是，例如在水和消化液中不溶解的，但在不同程度是可渗透的。此类共聚物的实例是聚(铵甲基丙烯酸酯)共聚物RL(RL)、聚(铵甲基丙烯酸酯)共聚物(类型A-USP/NF)、聚(氨基烷基甲基丙烯酸酯)共聚物RL-JSPI)，以及(丙烯酸乙酯)-(甲基丙烯酸甲酯)-[(三甲基铵)-甲基丙烯酸乙酯](1∶2∶0.2)共聚物，MW150,000。此类共聚物的其他实例包括RS100固体聚合物、溶剂中的RL12.5∶12.5％溶液、RL30D30％水分散体、以及其他等效的产品。还可以使用以下聚(铵甲基丙烯酸酯)共聚物铵甲基丙烯酸酯共聚物RS(RS)、聚(铵甲基丙烯酸酯)共聚物(类型B-USP/NF)、聚(氨基烷基甲基丙烯酸酯)共聚物(RSL-JSPI)，(丙烯酸乙酯)-(甲基丙烯酸甲酯)-[(三甲基铵)-甲基丙烯酸乙酯](1∶2∶0.1)共聚物，PM150,000。具体的聚合物包括RS100固体聚合物、溶剂中的RS12.5∶12.5％溶液、RS30D30％水分散体、以及其他等效的产品。RL是容易渗透水的，而RS是几乎不渗透水的。通过采用RL和RS两者的混合物，可以制备具有所希望的渗透程度以达到体外溶出速率以及体内药物动力学参数的膜。增塑剂的使用是任选的，但可以包含在某些实施方案的渗透剂型中以改良在这些包衣或渗透剂型的片芯中使用的聚合物的特性和特性，用于若有必要在该包衣和/或该渗透剂型的片芯的制造过程中方便加工。如在此所使用，术语“增塑剂”包含能够塑化或软化在本发明使用的聚合物或粘合剂的任何化合物。一旦该包衣或膜制造出来，某些增塑剂可以发挥作用以便在使用的环境下增加一种或多种包衣和/或该渗透剂型的片芯的亲水性。在该包衣的制造过程中，该增塑剂降低了该聚合物或粘合剂的熔化温度或玻璃化转变温度(软化点温度)。增塑剂如低分子量PEG，可以与一种聚合物包含在一起，并且降低其玻璃化转变温度或软化点。增塑剂还可以降低一种聚合物的粘度。该增塑剂可以赋予本发明的渗透装置一些特别有利的物理特性。在本发明的某些实施方案的渗透剂型中有用的增塑剂可以包含，例如，低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、小的有机分子、具有脂肪族的羟基的低分子量聚醇、酯类型的增塑剂、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、柠檬酸酯型增塑剂、甘油醋酸酯、丙二醇、丙三醇、乙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯代乙二醇、二乙二醇、三甘醇、四乙二醇、以及其他聚(乙二醇)化合物，单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙醇酸烯丙酯、以及它们的混合物。考虑并且在本发明范围内，可以在本配制品中使用多种增塑剂的组合。基于PEG的增塑剂是可商购的或可以通过多种方法进行制作，如在Poly(ethyleneglycol)ChemistryBiotechnicalandBiomedicalApplications(J.M.Harris，Ed.；PlenumPress，NY)中所披露。一旦该渗透剂型制造出，某些增塑剂可以发挥作用以便在使用的环境下(它可以在体内或活体)增加这种或这些包衣和/或该渗透剂型的片芯的亲水性。因此，某些增塑剂可以作为流量增强剂来发挥作用。纤维素酯类甲基丙烯酸酯盐类的共聚物渗透剂型的增塑剂的比率可以是，例如，按重量计大约1％至大约99％的纤维素酯按重量计大约0.5％至大约84％的甲基丙烯酸酯盐类的共聚物按重量计大约0.5％至大约15％的增塑剂，包括其间所有的值和范围。包含该壁的所有成分的总重量百分比是100％。除以上说明的渗透剂型的半透膜之外，还可以使用非对称的膜以包围一种渗透剂型的片芯，用于该安非他酮氢溴酸盐的控制释放，以提供以上说明的的体外释放速率以及在治疗上有利的体内药物动力学参数，用于治疗或处理一种病症。这些非对称的膜可以是可渗透的、半渗透的、有孔的、或无孔的，并且可以通过渗透泵送、扩散、或扩散与渗透泵送的结合机制来递送安非他酮氢溴酸盐。用于通过渗透或通过扩散和渗透泵送的组合来将一种活性药物穿过一种或多种非对称膜进行控制释放的非对称膜的制造及其用途是已知的。在该渗透剂型的某些实施方案中，该半透膜可进一步包含一种流量增强剂或沟流剂(channelingagent)。“流量增强剂”或“沟流剂”是以下的任何材料，它们发挥作用以增加被吸收至片芯中的液体的体积以使该渗透剂型能够通过渗透或通过渗透穿过半透膜中的至少一个通道并通过扩散穿过该半透膜而分散基本上所有的安非他酮氢溴酸盐。该流量增强剂溶出形成半透膜中的通道以便液体进入片芯并且在该片芯中与渗透性物质一起溶出安非他酮氢溴酸盐，如果它存在，但它是不允许安非他酮氢溴酸盐的排出。该流量增强剂可以是允许增加被吸收进入该片芯的液体体积但不允许安非他酮氢溴酸盐排出的任何水溶性材料或一种肠溶材料。此类材料可以是，例如氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇类、甲基丙烯酸共聚物类，以及它们的组合。一些增塑剂还可以作为流量增强剂通过增加该半透膜和/或该渗透剂型的片芯的亲水性来发挥作用。如果以一个足够的量使用流量增强剂剂或沟流剂，则流量增强剂或沟流剂还可以作为一种用于将该安非他酮氢溴酸盐从片芯中排出的手段来发挥作用。如在此使用的表达“通道”包括适宜于安非他酮氢溴酸盐从渗透剂型的片芯中的计量释放的手段和方法。用于排出安非他酮氢溴酸盐的手段包括至少一个通道，包括喷做嘴、洞、孔、气孔、多孔元件、空心纤维、毛细管、多孔面层(porousoverlay)、或提供安非他酮氢溴酸盐的渗透控制释放的多孔元件。排出的手段可以是直线的或弯曲的。排出的手段包括该半透膜或一种在使用环境中侵蚀或从壁中沥滤的材料的消弱面积以生产至少一种尺寸确定的通道。排出该安非他酮的手段可以包含任何可沥滤的材料，当从半透膜中沥滤出时，这些材料形成了适宜将该安非他酮氢溴酸盐从该渗透剂型的片芯排出的通道。此类可沥滤的材料可包括例如半透膜中的一种可沥滤的聚(乙醇)酸或聚(乳酸)酸共聚物，一种凝胶状的丝，聚(乙烯醇)，可沥滤的聚多糖类、盐类、氧化物类、山梨糖醇、蔗糖、或它们的混合物。用于排出的手段还可以包括一种流量增强剂或沟流剂，如果以足够的量存在。用于排出的手段具有控制释放的形状，如圆的、三角的、正方的和椭圆的，用于安非他酮氢溴酸盐从该剂型中的计量释放。用于该安非他酮氢溴酸盐排出的手段的性状像这样被确定大小以便允许该安非他酮氢溴酸盐通过用于排出的手段。该渗透剂型可以与一种或多种用于排出的手段以空间上分开的关系在该壁的一个单个表面或超过一个表面上进行构建。表达“液体环境”表示患者体中(包括胃肠道)的一种水性液体或生物液体。用于排出的手段可以例如在将该半透膜施用至该渗透剂量的片芯之后而通过机械手段来进行，例如像通过机械穿孔、激光穿孔，或通过在压片冲头(tabletpunch)的内部上使用尺寸适当的凸起而形成用于将该安非他酮氢溴酸盐排出的手段，例如像圆柱状的或截头圆锥体状的针，它们与用于形成该渗透剂型的冲头的上冲头的内表面整合在一起。替代地，在将该半透膜施用至该渗透剂型的片芯之前，用于将安非他酮氢溴酸盐排出的手段可以通过将一种可沥滤的材料或成孔剂掺入到半透膜中来形成。用于将安非他酮氢溴酸盐排出的手段可以包含以上说明的不同排出手段的组合。该渗透剂型可以包括超过一种的用于将安非他酮氢溴酸盐排出的手段，包括二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多排出手段，并且可以在该渗透剂型的任何地方形成。披露了用于排出的手段的不同位置。用于将安非他酮氢溴酸盐排出的方法的类型、数目和一个或多个维度是使得该剂型显示出在此处说明的所希望的体外释放速率，并且可以通过例行试验由药物递送领域的普通技术人员进行确定。排出的手段以及用于形成排出手段的设备是已知的。该渗透装置可以进一步包括一种围绕在以下半透膜周围的控制释放包衣，该半透膜包括一种肠溶性或延迟释放的包衣，这种包衣在肠液中(具有比胃液更高的pH的液体，基本上是pH中性或碱性的液体)是可溶的或可侵蚀的，但是大多数部分在胃液或酸液体中是不溶解的。已知具有这些不同溶解度特性的很多种其他聚合物材料。此类其他的聚合物材料包括例如，醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、聚(乙烯基乙酸)邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、L-30-D(MA-EA，1∶1)、L-100-55(MA-EA，1∶1)、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(hyciroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate)(HPMCAS)，(PVAP)，(CAP)，(HPMCAS)以及它们的组合。该肠溶包衣还可以包含溶出助剂、稳定性改良剂，以及生物吸收增强剂。在至少一个实施方案中，某些渗透剂型的控制释放包衣包括多种材料，如羟丙基纤维素、微晶纤维素(例如MCC、AVICELTM)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)(60∶40)共聚物(EVAC)、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、MMA、在N，N′-双(甲基丙烯酰基氧代乙氧基羰基氨基)-偶氮苯的存在下所合成的HEMA∶MMA∶MA的三聚物、偶氮聚合物类、肠溶包被的计时释放系统果胶酸钙(calciumpectinate)、或它们的混合物。可以在某些实施方案的渗透剂型的控制释放包衣中使用的聚合物可以是例如肠溶材料，这种材料抵抗胃液的作用避免通过半渗透性壁渗透，同时将该剂型的片芯中的一种或多种材料溶解于肠道中时，因此允许开始将该安非他酮氢溴酸盐通过在渗透剂型中进行渗透泵送而在片芯中的递送。适合这种要求的材料可以是例如一种聚(乙烯吡咯烷酮)-乙烯基乙酸酯共聚物(例如VA64)，它与硬脂酸镁以及其他类似的赋形剂进行混合。这种包衣还可以包括聚维酮(例如K30)、以及羟丙基甲基纤维素(例如E-15)。这些材料可以根据所希望的溶液粘度在具有不同浓度的聚合物的溶液中进行制备。例如，在20℃下K30的10％P/V水溶液具有大约5.5cps至大约8.5cps的粘度，而在20℃下E-15的2％P/V水溶液具有大约13cps至大约18cps粘度。某些实施方案的的渗透剂型的控制释放包衣可以包含一种或多种材料，这些材料在胃中以及在片剂存在于胃中的时间内不溶出、分解或改变它们结构的完整性，例如，a)从以下组中选出的一种角蛋白、角蛋白妥鲁香脂、水杨酸苯酯(苯基-水杨酸酯)、水杨酸酯苯甲酸β-萘酯以及乙酰单宁酸(acetotannin)、水杨酸苯酯和秘鲁香脂、水杨酸苯酯和妥鲁香脂、水杨酸苯酯和乳香胶、水杨酸苯酯和硬脂酸，以及水杨酸苯酯和虫胶；b)从以下组中选出的一种缩甲醛蛋白质、缩甲醛凝胶以及缩甲醛交联的凝胶和离子交换树脂；c)从以下组中选出的一种肉豆蔻酸-氢化蓖麻油-胆固醇、硬脂酸-羊脂、硬脂酸-妥鲁香脂，以及硬脂酸-蓖麻油；d)从以下组中选出的一种虫胶、加氨的虫胶、加氨的虫胶-水杨酸苯酯、虫胶-羊毛脂、虫胶-乙酰基乙醇、虫胶-硬脂酸-妥鲁香脂，以及硬脂酸-硬脂酸正丁酯；e)从以下组中选出的一种松香酸、甲基松香酸(abictate)、安息香、妥鲁香脂、山达脂、乳香脂和妥鲁香脂、以及乳香脂和妥鲁香脂，以及乳香脂和乙酰基乙醇；f)丙烯酸树脂由阴离子聚合物从甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯、共聚的丙烯酸树脂和甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸烷基酯、烷基丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物、丙烯酸树脂例如分子量150,000的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、分子量135,000甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯50∶50共聚物、分子量135,000甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-30∶70-共聚物、分子量750,000甲基丙烯酸-二甲基氨基乙基-甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯、分子量1,000,000甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、以及分子量550,000丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯；以及g)一种肠溶性组合物，从以下组中选出的纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素联乙醯邻苯二甲酸酯、纤维素三乙酰邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯钠、纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素酯-醚邻苯二甲酸酯、羟丙纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯碱盐、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯碱土金属盐、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯钙盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯铵盐、纤维素乙酸六氢邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二烷基酯、其中烷基包含从1到7的直链和支链烷基基团，邻苯二甲酸芳基酯类，以及其他本领域任何人或普通技术人员已知的材料。它们的组合是可行的。因此，在至少一个其他的实施方案中，某些实施方案的渗透剂型的控制释放包衣包含一种不溶于水的水可渗透的成膜聚合物，水溶性聚合物，以及可任选的一种增塑剂和/或一种成孔剂。用于该控制释放包衣的制造的不溶于水的、水可渗透的成膜聚合物可以是纤维素醚类，例如像选自PR100等级乙基纤维素、PR20等级乙基纤维素、纤维素酯类、聚乙烯醇、以及它们的任何组合的组的乙基纤维素。用于该控制释放包衣的水溶性聚合物可以是例如，聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、以及它们的任何组合。熟练的行家应当理解，在此说明的针对该安非他酮氢溴酸盐的所希望的体外释放速率可以通过控制被涂覆至渗透剂型的片芯上的包衣的渗透性和/或量。该控制释放包衣的渗透性可以通过改变不溶于水的、水可渗透的成膜聚合物∶水溶性聚合物∶任选的增塑剂和/或涂覆至该渗透剂型的片芯上的包衣的量的比率进行改变。通常用具有更高量的不溶于水的、水可渗透的成膜聚合物获得更加延长的释放。将其他赋形剂加入到该渗透剂型的片芯中还可以改变控制释放包衣的渗透性。例如，如果该渗透剂型的片芯包含一种可膨胀的聚合物，则可以增加控制释放包衣中的增塑剂的量以使该包衣更加可塑，因为由该可膨胀的聚合物施加在一个欠稳定的包衣上的压力可以使包衣破裂。此外，还可改变不溶于水的水可渗透的成膜聚合物与水溶性聚合物的比例，取决于是否希望更快的或更慢的体外溶出。在至少一个其他的实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣包含一种中性酯共聚物(没有任何官能团)的水分散体；一种聚乙二醇，具有大于约55℃的熔点，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且在至少等于或大于该聚乙二醇熔点的温度下固化。此类包衣配制品的制造和用途是已知的。简胭脂，包含该包衣的中性酯共聚物(没有任何官能团)的实例可以是NE30D、NE40D、或它们的混合物。这种包衣可以包含亲水性试剂以便当与胃肠液接触时促进该包衣变湿。此类亲水性试剂包含例如，亲水的水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)以及它们的组合物。该聚乙二醇可以是例如，选自以下物质的组聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、聚羟亚烃188、聚羟亚烃338、聚羟亚烃407、聚氧化乙烯类、聚氧乙烯烷基醚类，以及聚氧乙烯硬脂酸酯类，以及它们的组合物。这种渗透剂型的控制释放包衣可以进一步包含一种成孔剂。在至少一个实施方案中，该成孔剂充分不溶于该水分散体中，并且在使用的环境中是充分可溶的。用于生产此类包衣的方法是已知的。本发明的某些实施方案中的某些渗透剂型的某些实施方案的控制释放包衣包含足以达到该安非他酮氢溴酸盐的控制释放的量的至少一种聚合物。可以用于这些实施方案的控制释放包衣的这些聚合物的实例包含纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸三马来酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、铵甲基丙烯酸酯的共聚物(例如在RS和RL)、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯的共聚物(例如S和L)、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯、虫胶；水凝胶和形成胶体材料，例如聚羧乙烯、海藻酸钠、羧甲醚纤维素钠、羧甲醚纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉、以及基于交联聚合物的纤维素其中为了便于吸收水和聚合物骨架的膨胀，交联度低、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联的淀粉、微晶纤维素、甲壳质、氨丙烯基-甲基丙烯酸酯共聚物(RS-PM)、支链淀粉、胶原、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、(膨胀的亲水聚合物)聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(分子量从大约5K至大约5000K)、聚乙烯吡咯酮(分子量从大约10K至大约360K)、阴离子和阳离子的水凝胶、具有一个低的乙酸酯残留的聚乙烯醇、琼脂和羧甲基纤维素的一种膨胀的混合物、马来酸酐和苯乙烯的共聚合物，乙烯、丙烯或异丁烯、胶质(分子量从大约30K至大约300K)，多糖类例如琼脂、阿拉伯胶、梧桐胶、黄蓍胶、藻胶和瓜耳胶，聚丙烯酰胺、聚氧化乙烯(分子量从大约100K至大约5000K)、丙烯酸酯聚合物，聚葡萄糖二酯、交联的聚乙烯醇以及聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠(例如)；亲水聚合物例如多糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、聚氧化乙烯(例如POLYOX)、甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素(ethylhydroxyethylcellulose)、纤维素乙酸酯、纤维素丁酸酯、纤维素丙酸酯、明胶、胶原、淀粉、麦芽糊精、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、丙三醇脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸(例如)，其他丙烯酸衍生物，山梨坦酯、天然橡胶、卵磷脂、果胶、藻酸酯、藻酸铵、藻酸钠、藻酸钙、藻酸钾、藻酸丙二醇酯、琼脂以及橡胶例如阿拉伯胶、梧桐胶、槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜、瓜耳胶、黄原胶、小片芯菌葡萄聚糖以及混合物以及它们的掺和物。在本发明的渗透剂型的至少一个实施方案中，该聚合物是一种丙烯酸酯分散体如NE30D、NE40D、SR30D、或它们的一种混合物。该聚合物可以按该控制释放包衣重的重量计以从大约20％至大约90％(包括其间所有的值和范围)的量而存在，取决于所希望的控制释放曲线。例如，在某些渗透剂型的实施方案中，该聚合物以从大约50％至大约95％的控制释放包衣重量的量而存在，在其他的实施方案中是从大约60％至大约90％，而在又其他实施方案中是大约75％。本发明的渗透剂型的实施方案的控制释放包衣还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂如润滑剂、乳化剂、消泡剂、增塑剂、溶剂以及类似物。可以将润滑剂包含在本发明的渗透剂型的某些实施方案的控制释放包衣中以便在制造过程中有助于降低包被微粒的摩擦。可以在控制释放包衣中使用的润滑剂包含但是不限于己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硅酸钙、硅酸镁、氢化植物油类、氯化钠、氢化植物油、聚氧乙烯、单硬脂酸甘油酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、轻质矿物油、蜡质脂肪酸酯类如山嵛酸甘油酯(即COMPRITOLTM)、STEAR-O-WETTM、以及MYVATEXTMTL。这些润滑剂的组合是可操作的。在至少一个实施方案中，该润滑剂是选自硬脂酸镁、滑石以及它们的混合物。一种或多种润滑剂可以各自以从大约0.1％至大约80％的控制释放包衣重量(包括其间所有的值和范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该润滑剂以从大约0.5％至大约20％的控制释放包衣重量的量而存在，在其他实施方案中是从大约0.8％至大约10％，而在又其他实施方案中是大约1.5％。一种或多种乳化剂(也被称为乳化物或利泄剂)可以被包含在本发明的某些实施方案的渗透剂型的控制释放包衣中以便在该包衣的制造过程中促进实际乳化作用，并且还在该产品的保质期过程中增加或确保乳液的稳定性。用于渗透剂型的控制释放包衣组合物的乳化剂包括但不限于天然存在的材料以及它们半合成的衍生物类，如多糖类，连同甘油酯类，纤维素醚类、山梨坦酯类(例如山梨糖醇单油酸酯或SPANTM80)、以及聚山梨酸酯类(例如TWEENTM80)。多种乳化剂的组合是可操作的。一种或多种润滑剂可以按照从大约0.01％到至大约0.25％的控制释放包衣重量(包括其间所有的值和范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该乳化剂以从大约0.01％至大约0.15％的控制释放包衣重量的量而存在，在其他实施方案中是从大约0.01％至大约0.07％，而在又其他实施方案中是大约0.03％。一种或多种消泡剂可以被包含在本发明的某些实施方案的控制释放包衣的渗透剂型中包含以便在该包衣的制造过程中降低起沫或起泡。用于该渗透剂型的控制释放包衣组合物的消泡剂包括但不限于二甲基硅油、聚乙二醇、硅油、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该消泡剂是二甲基硅油C。该消泡剂可以按照从大约0.01％至大约10％的控制释放包衣重量(包括其间所有的值和范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该消泡剂可以按照从大约0.05％至大约1％的控制释放包衣重量的量而存在，在其他实施方案中是从大约0.1％至大约0.3％，而在又其他实施方案中是大约0.15％。考虑了在某些实施方案中，符合本发明目的的其他赋形剂液可以用在该渗透剂型的控制释放包衣中。在至少一个实施方案中，该渗透剂型的控制释放包衣按控制释放包衣组合物的重量计包含大约75％NE30D、大约1.5％硬脂酸镁、大约1.5％滑石、大约0.03％TWEENTM80、大约0.15％二甲基硅油C、以及大约21.82％水。某些实施方案的渗透剂型可以根据在此所说明的方法中的任何一种来制得。在本发明的渗透剂型的某些实施方案中的一个预计性实例中，针对该渗透剂型的控制释放包衣的制造方法可以假设如下水被分成大约15％和大约85％两部分。然后，将消泡剂和乳化剂加入到15％水部分中，并且以大约300rpm进行混合以形成A部分。在至少一个实施方案中，该消泡剂是二甲基硅C，并且该乳化剂是TWEENTM80。然后，将一种第一个润滑剂加入到85％水部分中，并且以大约9500rpm进行混合以形成B部分。在至少一个实施方案中，该第一润滑剂是滑石。然后，部分A与部分B进行混合，缓慢加入一种第二润滑剂，并且以大约700rpm混合过夜。在至少一个实施方案中，该第二润滑剂是硬脂酸镁。最后，加入一个中性酯共聚物的水分散体，并且以大约500rpm混合大约30分钟。在至少一个实施方案中，该中性酯共聚物的水分散体是NE30D。然后，可以使用得到的包衣溶液以便使用以下参数来包被这些渗透的子包衣微粒达到大约35％的重量增加从大约10℃至大约60℃的入口温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约20℃至大约40℃，并且在至少一个实施方案中为从大约25℃至大约35℃；从大约10℃至大约60℃的出口温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为为从大约20℃至大约40℃，并且在至少一个实施方案中为从大约25℃至大约35℃；从大约10℃至大约60℃的产品温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约15℃至大约35℃，并且在至少一个实施方案中为从大约22℃至大约27℃；从大约10cm/h至大约180cm/h的空气流(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约40c.m/h至大约120c.m/h，并且在至少一个实施方案中为从大约60c.m/h至大约80c.m/h；以及从大约0.5巴至大约4.5巴的雾化压力(其间包括所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约1巴至大约3巴，并且在至少一个实施方案中为大约2巴。然后，可以将得到的包衣微粒从包衣室中排出，并用以下参数进行过度固化(overcure)从大约20℃至大约65℃的固化温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约30℃至大约55℃，并且在至少一个实施方案中为大约40℃；以及从大约2小时至大约120小时的固化时间(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约10小时至大约40小时，并且在至少一个实施方案中为大约24小时。还可以使用符合本发明目的的产生该渗透剂型的控制释放包衣的包衣配制品的任何其他技术。在至少一个其他的实施方案中，该渗透剂型在该半透膜与该控制释放包衣之间包含一个水溶性或快速溶出的包衣。快速溶出的包衣可以溶解在口腔和或GI道上部中，如胃、十二指肠、空肠或小肠上部。适宜于制造水溶性包衣的材料是已知的。在某些实施方案中，该快速溶出的包衣可以溶解在唾液、胃液或酸液中。适宜制做水溶性包衣或层的材料包含例如，水溶性多糖树胶类如，角叉菜聚糖、墨角藻聚糖、印度胶、黄蓍胶、阿拉伯半乳聚糖、果糖、以及黄原胶；水溶性多糖树胶的盐类如，海藻酸钠、黄蓍质钠，以及茄替胶钠(sodiumgumghattate)；水溶性羟烷基纤维素，其中烷基成员是直链或支链的1到7碳原子例如像羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、以及羟丙基纤维素；合成的水溶性的基于薄片形成物的纤维素例如像甲基纤维素、以及它的羟烷基甲基纤维素纤维素衍生物类，如选自下组的一个成员羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及羟丁基甲基纤维素；交联羧甲基纤维素钠；其他纤维素聚合物类如羧甲基纤维素钠；以及它们的混合物。可用于此目的的其他形成薄片的材料包括例如聚(乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚氧化乙烯，明胶与聚乙烯-吡咯烷酮的掺混物、明胶、葡萄糖、糖类、聚维酮、共聚乙烯吡咯酮、聚(乙烯吡咯烷酮)-聚(乙酸乙烯基酯)共聚物、以及它们的混合物。该水溶性包衣可以包含其他药物赋形剂，在某些实施方案中这些赋形剂可以改变该水溶性包衣表现的方式。普通技术人员应当认识到以上提到的材料包括成膜聚合物。覆盖着该半透膜壁并且封闭着本发明的渗透剂型的通道的惰性水溶性包衣(由合成的或自然地材料组成)，通过选择性溶出或侵蚀可以允许将该通道打开，因此允许渗透递送的过程开始。这种水溶性包衣对于一种第一外部液体可以是不渗透的，而在一种第二个外部液体中是可溶的。这种特性可有助于达到一种受控的并且选择性的安非他酮氢溴酸盐从该渗透剂型中的释放以达到所希望的体外释放速率。在以下实施方案中，其中该渗透剂型的片芯不包含一种渗透性物质，该渗透剂型可以包含一种渗透子包衣，这种子包衣可以包围该渗透剂型的片芯。该渗透子包衣包含至少一种渗透剂以及至少一种亲水性聚合物。这些实施方案的渗透包衣提供了该安非他酮氢溴酸盐与该渗透剂型的基本分离称为到基本上分离的室/层。这种分离通过降低在该安非他酮氢溴酸盐与该渗透性物质之间、和/或在该安非他酮氢溴酸盐与该控制释放包衣的成分之间可能不利的相互作用，可以潜在地增加该安非他酮氢溴酸盐的稳定性。例如，该渗透性物质在本质上可以是亲水性的，并且可以吸引能导致该安非他酮盐的降解的水。由于这些实施方案的渗透剂可以基本上从该安非他酮盐中分离，所以该安非他酮盐可以更不倾向于由该渗透性物质从吸收的水中降解。该控制释放包衣包含至少一种控制释放的聚合物以及可任选的一种增塑剂。可以将该渗透剂型的包衣片芯填充至腔囊中，或可替代地使用适宜的赋形剂将其压制成片剂。在这些实施方案中，该渗透剂型可以利用扩散和渗透来控制药物释放，并且可以被结合到持续释放和/或延缓释放的剂型中。此外，在某些实施方案中，该渗透压梯度和该安非他酮盐的释放速率可以通过在渗透子包衣中改变该渗透剂的水平和/或该亲水性聚合物的水平进行控制，不需要围绕在该渗透子包衣周围的封闭衣。在本发明的某些实施方案的一个渗透子包衣中使用的亲水性聚合物作为针对该渗透剂的载体来发挥作用。在某些实施方案中，该渗透子包衣中的亲水性聚合物基本上不影响药物释放。在至少一个实施方案中，在该渗透子包衣中使用的亲水性聚合物组不充当针对该安非他酮氢溴酸盐的释放的一个扩散阻挡。在至少一个实施方案中，该渗透剂的释放曲线与该安非他酮氢溴酸盐的释放曲线基本上相同。用于本发明的某些实施方案的一种渗透亚包底衣的此类亲水性聚合物作为举例包括聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、低分子量的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该渗透子包衣的亲水性聚合物是一种低分子量并且低粘度的亲水性聚合物。非常多种的低分子量并且低粘度的亲水性聚合物可以在渗透子包衣中使用。可以在该渗透子包衣中使用的HPMC聚合物类的实例包括606、606G、603、E3、E5、E6、以及它们的混合物。该渗透子包衣的亲水性聚合物可以按该渗透子包衣组合物的重量计以从大约1％至大约30％(包括其间所有的值和范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该亲水性聚合物以按该渗透包衣组合物的重量计从大约1％至大约20％的量而存在，在其他实施方案中从大约3％至大约10％，而在又其他实施方案中是大约7％。在至少一个实施方案中，该渗透包衣包含按渗透包衣组合物的重量计大约7％606、大约1％氯化钠、以及大约92％水。用于生产该渗透子包衣的一种方法可以是如下。该至少一种渗透剂(例如氯化钠)在水中溶出。然后，将渗透剂与水的溶液加热到大约60℃。然后，将该亲水性聚合物逐渐加入到该溶液中。可以使用磁力搅拌器以辅助该亲水性聚合物混合到该渗透剂与水的溶液中。然后得到的渗透子包衣溶液可以用来在流化床颗粒机(如由Glatt(Germany)或Aeromatic(Switzerland)制造的颗粒机)中包被该渗透剂型的片芯达到所希望的重量增加。从大约10℃至大约70℃的入口温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约30℃至大约55℃，并且在至少一个实施方案中为从大约40℃至大约45℃；从大约10℃至大约70℃的出口温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为为从大约20℃至大约45℃，并且在至少一个实施方案中为从大约30℃至大约35℃；从大约10℃至大约70℃的产品温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约20℃至大约45℃，并且在至少一个实施方案中为从大约30℃至大约35℃；从大约10cm/h至大约180cm/h的空气流(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约40c.m/h至大约120c.m/h，并且在至少一个实施方案中为从大约60c.m/h至大约80c.m/h；以及从大约0.5巴至大约4.5巴的雾化压力(其间包括所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约1巴至大约3巴，并且在至少一个实施方案中为大约2巴；从大约10℃至大约70℃的固化温度(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约20℃至大约50℃，并且在至少一个实施方案中为大约30℃至大约40℃；以及从大约5分钟至大约720分钟的固化时间(包括其间所有的值和范围)，在某些实施方案中为从大约10分钟至大约120分钟，并且在至少一个实施方案中为大约30分钟。还可以使用符合本发明目的的形产生该渗透包衣的包衣配制品的任何其他技术。可以将片芯中的成分、半透膜性膜和/或水溶性膜和/或至少一种控制释放包衣和/或渗透子包衣连同所涂覆的不同膜或包衣的量的比例改变以控制该安非他酮盐的递送(主要通过穿过该半透膜的表面的扩散或主要通过穿过该半透膜中的至少一个通道的渗透泵送，以及它们的组合)，使得该剂型可以显示出一种改良释放、控制释放、持续释放、延长释放、延长时间释放、双相释放、延缓释放的曲线或多条释放曲线的组合，由此该安非他酮盐的体外释放速率是使得在大约2小时后按重量计从大约0％至大约20％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约4小时后按重量计从大约15％至大约45％的安非他酮氢溴酸盐被释放，在大约8小时后按重量计从大约40％至大约90％的安非他酮氢溴酸盐被释放，并且在大约16小时后按重量计超过约80％的安非他酮氢溴酸盐被释放。在以下实施方案中，其中该安非他酮盐的存在模式包含多数的孔，所采用的达到所希望的体外溶出速率的成造剂的量是可以由在药物递送领域的普通技术人员很容易确定。在该渗透剂型的至少一个实施方案中，该片芯包括处于从大约40％至大约99％的片芯干重(包括其间所有的值和范围)的量的氢溴酸安非他酮。例如在某些实施方案中，该片芯包括处于大约40％、大约45％、大约50％、大约55％、大约60％、大约65％、大约70％、大约75％、大约80％、大约85％、大约90％、大约95％、或大约99％的片芯干重的量的氢溴酸安非他酮。在某些实施方案中，该渗透剂型的片芯包含至少一种用于增加该膜或包衣内的静水压的手段。该膜或包衣可以是一个半透膜、一个控制释放包衣、一种水溶性包衣、一种渗透子包衣，或它们的任何组合。比周围液体的有效渗透压相比，该渗透剂型的片芯在使用的环境下具有更大的有效渗透压，使得存在网状推动力用于使水进入该片芯。该至少一种用于增加该膜或包衣内的静水压的手段可以是增加该渗透剂型的片芯的渗透压的任何材料。该至少一种用于增加该膜或包衣内的静水压的手段可以是例如，该安非他酮氢溴酸盐、一种渗透性物质，可以与水和/或一种水性生物液体相互作用、膨胀并在其结构内保留水分的任何材料，例如像一种渗透聚合物，以及它们的任何组合。该渗透性物质可以是可溶的或可膨胀的。在渗透方面有效的溶质的实例是无机盐类和有机盐类和糖类。该安非他酮盐可以自己成为一种渗透剂或可以与一种或多种渗透性物质结合，例如像，硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、碳酸钙、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钾、乳酸钙、d-甘露醇、尿素、肌醇、丁二酸镁、酒石酸、水溶性酸、醇、表面活性剂，以及碳水化合物例如棉白糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、藻糖、海藻酸钠、海藻酸钾、角叉菜胶、墨角藻聚糖(fucoridan)帚叉藻聚糖、昆布多糖、沙菜(hypnea)、阿拉伯胶、印度胶、卡拉牙胶、豆角胶、果胶、淀粉以及它们的混合物。在某些实施方案中，该片芯包括处于大约15％、大约20％、大约25％、大约30％、大约35％、大约40％、大约45％、大约50％、大约55％、大约60％、大约65％、大约70％、大约75％、大约80％、大约85％、大约90％、或大约95％的片芯干重的量的渗透性物质。用于本发明的某些实施方案中的渗透性物质可以是针对将水从使用的外部环境输送到该渗透剂型中的渗透压梯度的任何试剂。渗透性物质也被称为在渗透方面方面有效的化合物，渗透溶质，以及渗透性液体吸收剂。用于本发明的某些实施方案中的渗透性物质在水性液体和生物液体中是可溶的，如离子化的化合物、内在极性的化合物、无机酸类、有机酸类、碱类和盐类。在至少一个实施方案中，该渗透性物质是一种固体，并且溶出以便与吸收到渗透剂型中的液体形成一种溶液。可以使用很多种渗透剂以提供用于将该安非他酮盐从该渗透剂型的片芯中驱动的渗透压梯度。用作渗透性物质的无机盐类的实例包括氯化锂、硫酸锂、磷酸锂、氯化镁、硫酸镁、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、磷酸二氢钾、氯化钠、硫酸钠、磷酸钠、亚硫酸钠、硝酸钠、亚硝酸钠，以及它们的混合物。用作渗透剂的有机盐类的实例包括柠檬酸钠、酒石酸氢钾、酒石酸氢钾、酒石酸氢钠，和它们的混合物。用作渗透性物质的可电离的酸类的实例包含酒石酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、富马酸、羟基丙二酸、衣康酸、己二酸、琥珀酸、中康酸，以及它们的混合物。用作为渗透性物质的其他化合物的实例包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、乳酸钙、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、山梨糖醇，以及碳水化合物类如棉白糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物，一种果糖葡萄糖的掺混物以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，该渗透性物质选自氯化钠、溴化钠、硫酸氢钠、酒石酸氢钾、柠檬酸、甘露醇、蔗糖，以及它们的混合物。这些渗透性物质的组合是可允许的。该渗透性物质可以按照从大约0.1％至大约50％的剂型重量(包括其间所有的值和范围)的量而存在。例如，在某些实施方案中，该渗透性物质以从大约1％至大约40％的剂型重量的量而存在，而在其他实施方案中是从大约1％至大约20％。在某些实施方案中，用于增加静水压的至少一种手段可以除了一种渗透性物质之外，还可以包括可以与水和/或一种水性生物液体相互作用、膨胀并在其结构中保留水的任何材料。在某些事实方案中，其中该至少一种用于增加静水压的手段是一种渗透聚合物，这种聚合物可以稍微交联的或不交联的。有待用作渗透聚合物的不交联的聚合物，当与水和/或水性生物液体接触时，优选地不在水中溶出，由此维持了它们的物理完整性。这样的聚合物可以是，例如从组聚丙烯酸衍生物中(例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(丙烯酸)更高的烷基酯、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸十六烷基酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸环十二烷基酯)、聚(丙烯酸苄基酯)、聚(丙烯酸丁酯)、聚(丙烯酸仲丁酯)、聚(丙烯酸己酯)、聚(丙烯酸辛酯)、聚(丙烯酸癸酯)、聚(丙烯酸十二酯)、聚(丙烯酸2-甲基丁酯)、聚(甲基丙烯酸金刚烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苄基酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸2乙基己基酯)、聚(甲基丙烯酸辛酯)、丙烯酸树脂)、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸羟基乙基酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯氧化物)、聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮，天然产生的树脂例如多糖(例如葡聚糖、水溶性橡胶、淀粉、化学改性的淀粉)，纤维素衍生物(例如纤维素酯、纤维素醚、化学改性的纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠以及甲基纤维素)、淀粉、CARBOPOLTM、酸性羧基聚合物、CYANAMERTM、聚丙烯酰胺、交联的水中可膨胀的茚-马来酸酐聚合物、GOOD-RITETM、聚丙烯酸、聚氧化乙烯、淀粉接枝共聚物、AQUA-KEEPSTM、丙烯酸酯聚合物、二酯交联的聚葡萄糖，以及任何它们的组合。在某些实施方案中，该渗透剂型的片芯进一步包含用于强制地将该安非他酮盐从该片芯中分散到该剂型的外部的手段。该至少一种用于强制地分散该安非他酮盐的方法可以是可以在水中和/或水性生物液体中碰撞并且可以在其结构内保留显著部分的水的任何材料，并且不会在水和/或水性生物液体中溶出，一种用于产生气体的手段，一种在渗透方面有效的溶质或它们的任何组合，它们可以任选地被一层膜或包衣包围，取决于所的特殊手段。该膜或包衣可以是例如一种膜或包衣，它对于该安非他酮盐的通道、气体以及化合物是实质上不透过的，而对于水和/或水性生物液体的通道是可渗透的。这种包衣或膜包括例如，一种半透膜、微孔膜、非对称的膜、其中非对称的膜可以是可渗透的、半渗透的、多孔的、或闭孔的。在至少一个实施方案中，该至少一种用于强制地将该安非他酮盐从该渗透剂型的片芯中分散的手段包括一种用于产生气体的手段，这种用于产生气体的手段被例如一种半透膜包围。在操作中，当产生气体的手段吸收水和/或水性生物液体时，这种用于产生气体的手段发生反应并产生气体，因此扩大并扩展了该至少一种用于将安非他酮盐单向地或多向地分散的手段。用于产生一种气体的手段包括以下任何一种化合物或多种化合物，它们可以产生泡腾现象，例如像至少一种固体酸性化合物以及至少一种固体碱性化合物，它们在一种液体的存在下可以发生反应以形成一种气体的例如像二氧化碳。酸性化合物类的实例包括有机酸类如苹果酸、富马酸、酒石酸、衣康酸、马来酸、柠檬酸、己二酸的、琥珀酸和甲基富马酸，以及无机酸类如氨基磺酸、磷酸，还有酸性盐类如柠檬酸一钠、酒石酸氢钾、以及酒石酸氢钾。碱性化合物类包括例如，金属碳酸盐类以及碳酸氢盐类，如碱金属碳酸盐类和碳酸氢盐类。能够按照以下任何便利的比例所使用的酸性和碱性的材料从大约1至大约200份的至少一种酸化合物比至少一种碱性化合物、或者从大约1至大约200份的至少一种碱性化合物比至少一种酸性化合物。用于产生气体的手段是已知的。在至少一个实施方案中，至少一种用于强制地将该安非他酮盐从该渗透剂型的片芯中分散的手段包含可以在水和/或水性生物液体中膨胀并且在其结构中保留显著部分的水、并且不会溶于水和/或水性生物液体中的任何材料，例如像一种水凝胶。水凝胶类包含例如，轻微交联的亲水性聚合物类，这种聚合物在液体的存在下膨胀到一个高度而不会溶出，经常显示5倍至50倍的体积增加。水凝胶类的非限制性实例包含聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(异丁烯酰胺)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、阴离子和阳离子的水凝胶、聚合电解质络合物，一种水溶的、水中可膨胀的共聚物(这种共聚物是通过在一种共聚物、水中可膨胀的聚合物或N-乙烯基内酰胺中形成马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯丁烯或异丁烯的精细分开的共聚物的一种分散体而产生的(每摩尔马来酸酐用从大约0.001至大约0.5摩尔的一种多不饱和的交联剂进行交联)，半固体交联的聚(乙烯基吡咯烷酮)、二酯交联的聚葡萄糖水凝胶、杂环N-乙烯基单体的阴离子水凝胶、离子化亲水凝胶、以及它们的混合物。一些渗透聚合物与水凝胶是可互换的。此类手段可以任选地由一种膜或包衣覆盖，这种膜或包衣对于该安非他酮盐、以及化合物的通过是不渗透的，而对水和/或水性生物学液体的通过道是可渗透的。这种衣或膜包括例如，一种半透膜、微孔膜、非对称的膜、其中非对称的膜可以是可渗透的、半渗透的、多孔的、或闭孔的。在至少一个其他的实施方案中，该至少一种用于强制地将将安非他酮盐从该渗透剂型的片芯中分散的手段包含至少一种在渗透方面有效的被一个膜或包衣包围的溶质，这种膜或包衣对于该安非他酮氢溴酸盐、以及化合物的通过是不渗透的，而对水和/或水性生物液体的通过是可渗透的，使得该在渗透方面有效的溶质贯穿该膜或层显示出一种渗透压梯度。这种包衣或膜包括例如，一种半透膜、微孔膜、非对称的膜、其中非对称的膜可以是可渗透的、半渗透的、多孔的、或闭孔的。这些在渗透方面有效的溶质包括例如，以上说明的这些渗透剂。在渗透剂型的实施方案中，其中用于强制地将该安非他酮氢溴酸盐分散的手段被一种膜或包衣包围，可以将至少一种增塑剂加到该膜组合物中以赋予该膜或包衣传递柔性和拉伸性。在以下实施方案中，其中用于强制地将该安非他酮氢溴酸盐分散的手段包含用于产生一种气体的手段，该膜或包衣优选是有弹性的，以便在该安非他酮氢溴酸盐的递送期的过程中阻止该膜或包衣破裂，。制造这种膜或包衣的方法是已知的。可以用在这些实施方案中的增塑剂包含，例如环的以及非环状的增塑剂、邻苯二甲酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、已二酸酯、酒石酸酯、癸二酸酯、琥珀酸酯、羟乙酸酯、丙三醇、苯甲酸脂、肉豆蔻酸酯、磺胺类卤代苯、聚(亚烷基二醇)、聚(烯烃基二醇)、亚烷基二醇的聚酯、邻苯二甲酸二烷基酯、邻苯二甲酸二环烷基酯、邻苯二甲酸二芳基酯以及混合的邻苯二甲酸烷基-芳基酯，例如，邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯、邻苯二甲酸二2-乙基己基酯、邻苯二甲酸二异丙酯、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二仲辛酯；烷基以及芳基磷酸酯，例如，磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯以及磷酸三苯酯；烷基柠檬酸盐以及柠檬酸酯例如柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯以及柠檬酸乙酰基三乙酯；已二酸烷基酯，例如己二酸二辛酯、己二酸二乙酯以及己二酸二2-甲氧基乙基酯；酒石酸二烷基酯，例如，酒石酸二乙酯以及酒石酸二丁酯；癸二酸烷基酯例如，癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯以及癸二酸二壬酯；丁二酸烷基酯，例如，丁二酸二乙酯以及丁二酸二丁酯；乙醇酸烷基酯、甘油酸烷基酯、乙二醇酯以及甘油酯例如，二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、甘油单乳酸二乙酸酯、乙醇酸甲基邻苯二甲酰乙酯、乙醇酸丁基邻苯二甲酰基丁酯、乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、三甘醇二乙酸酯、三甘醇二丁酸酯、三甘醇二丙酸酯以及它们的混合物。其他增塑剂包括樟脑、N-乙基(邻-以及对-甲苯)磺酰胺、氯化联苯、二苯甲酮、N-环己基-对-甲苯磺酰胺，取代的环氧化物以及它们的混合物。可以对该至少一种用于强制地将该安非他酮盐从该渗透剂型的某些实施方案的片芯中分散的手段进行定位，使得它大概位于该渗透剂型的片芯内并且被包含该安非他酮盐的一个层包围。替代地，该渗透剂型的片芯包含至少两个层，其中第一层包含该安非他酮盐、渗透性物质和/或渗透聚合物以及可任选的至少一种药学上可接受的靠近一种第二层的赋形剂，该第二层包含用于强制地将该安非他酮盐分散的手段。替代地，该渗透剂型的片芯包含一种多层结构，其中包含该安非他酮盐的层夹在用于强制地从该安非他酮氢溴酸盐从该渗透剂型中分散的手段的两层之间。组合本发明还考虑该安非他酮盐与至少一种其他药物的组合。例如，提供一个组合物，该组合物包括具有氢溴酸安非他酮的一种第一成分，以及具有至少一种其他药物的一种第二成分，其中这两种成分各自以在治疗一种病症中有效的量而存在。本发明进一步提供了用于处理一个病症的方法，包括给予病人有效量的具有氢溴酸安非他酮的一种第一成分，连同有效量的至少一种其他药物。熟练的行家应当知道或可以通过已知的方法确定哪些药物结合是可接受的。可以选为该第二药物的药物的类型作为举例包括其他镇静剂类、抗焦虑剂类、甾体和非甾体抗炎药类，SSRI类、5-羟色胺受体激动剂类、抗偏头疼剂类、镇痛剂类、催吐剂类、用于治疗滥用(如尼古丁)的药物、食欲调节剂类、抗病毒剂类、血管扩张剂类、以及镇痛剂类。例如，另一种药物可以是选自以下的一种抗抑郁剂单胺氧化酶(MAO)抑制剂、三环类抗抑郁剂、5-羟色胺再摄取抑制剂，选择性的去肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、氨基酮类、5-羟色胺拮抗剂类、多巴胺再摄取抑制剂类、双重再摄取抑制剂类、去肾上腺素增强剂类、5-羟色胺活性增强剂类、多巴胺活性增强剂类，以及它们的组合。可以与氢溴酸安非他酮盐结合使用的其他药物的实例包括西酞普兰、依他普仑、文拉法辛、氯扎平、甲哌酮、安哌齐特、伊潘立酮、利哌利酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮、阿立哌唑、瑞波西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、加巴喷丁、丙戊酸、阿米替林、洛非帕明、氟伏沙明、丙米嗪、米氮平、萘法唑酮、去甲替林、SAM-E、丁螺环酮、以及它们的组合。在至少一个实施方案中，提供了氢溴酸安非他酮与西酞普兰的组合。在至少一个其他的实施方案中，提供了氢溴酸安非他酮与依他普仑的组合。在至少一个其他的实施方案中，提供了氢溴酸安非他酮与文拉法辛的组合。在至少一个其他的实施方案中，提供了氢溴酸安非他酮与喹硫平的组合。在某些实施方案中，可以通过提供含有至少一种其他药物的外层(overcoat)来制备组合产品。例如，某些实施方案可以包括一个包含氢溴酸安非他酮的片芯，其中该片芯基本上被一种控制释放包衣包围，该控制释放包衣依次基本上被含有至少一种其他药物的外层包围。在某些实施方案中，该外层提供了另一种药物的立即释放。除了另一种药物，该外层可以包括至少一种低粘度的亲水性聚合物。该低粘度的亲水性聚合物提供了另一种药物从外层中的立即释放。在某些实施方案中，在该外层中使用的低粘度的亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。该外层还可包含一种润滑剂如滑石。例如，此类实施方案可以在一个药物释放第一期中提供至少一种药物从外层中的立即释放，并接着在一个药物释放的第二期中随后将氢溴酸安非他酮从该控制释放包衣的片芯中的控制释放。此外，本发明的微粒的组合各自与不同功能的包衣一起组合在一个剂型中。例如，通过将具有未包被的、掩味的或肠溶包衣的微粒的第一组与具有延缓释放或持续释放的包衣微粒的第二组相结合，可以达到一个脉冲式药物释放曲线或长期治疗曲线。(例如见US5,260,068、US6,270,805、US6,926,909、US2002/0098232、US2004/0197405、US6,635,284、或US6,228,398)。在其他的实施方案中，该组合可以包括至少2种不同的微粒。例如，该组合可以包括提供氢溴酸安非他酮的控制释放的一组微粒以及提供另一种药物的立即释放的第二组微粒。可以将这些微粒结合在一种胶囊配制品中。尽管在此仅讨论了本发明的不同特点和组分的特定组合，但对于本领域的普通技术人员而言应当明显然的是披露的这些特证和成分的所希望的子集和/或这些特征和成分的替代性组合可以如如希望进行利用。如从以下说明的非限制性实例中看到，本发明的包衣是非常多用的。例如，滞后时间的长度和时间可以由水合作用的速率以及该控制释放包衣的厚度来控制。有可能调节水合作用的速率以及该控制释放包衣的渗透性，使得可以达到所希望的控制释放曲线。不存在通常优选的控制释放包衣的厚度，因为这将取决于所希望的控制释放曲线。与该控制释放包衣的厚度相结合的其他参数包括改变该控制释放包衣组合物的成份中的一种或多种的浓度，改变固化该包衣片微粒的固化温度以及时间长度，并且在某些实施方案中，改变渗透剂的水平。熟练的行家应当知道针对所希望的控制释放曲线改变哪些参数或参数的结合。稳定性研究在赋形剂的存在下并且以片剂的形式(例如延长释放的片剂)单独对活性药物成分(API)进行的降解研究中，该安非他酮氢溴酸盐和含有该安非他酮氢溴酸盐的组合物的增强的稳定性是明显的，特别是当与该安非他酮盐酸盐和含有该安非他酮盐酸盐的组合物分别进行比较时。在以下实例中以及在美国专利号7,241,805中(它们的内容通过引用结合在此)对这些结果进行了极其详细的说明。几种安非他酮盐(包含氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐以及柠檬酸的盐类)的稳定性的比较是通过将这些盐放置在一个保持在大约40℃以及大约75％相对湿度的稳定性室(stabilitychamber)内可开可关的小瓶中持续各个不同的时间段(例如10天、13天、14天、20天、24天、或32天)而进行的。在稳定性室中在特定的时间期间之后，基于主要降解产物的形成来对这些盐类的稳定性进行评估，如通过HPLC分析以及API效能％(或测定)所确定。还研究了加入溶剂(如水、乙醇和丙醇)的效果。这些结果出乎意料地显示在各个不同的时间段之后安非他酮的氢溴酸盐平均显示了最少量的降解产物，特别是当与该盐酸盐进行比较时。因此，该安非他酮氢溴酸盐显示出比该盐酸盐更大的稳定性。进一步的稳定实验是在强制降解的研究中通过直接比较氢溴酸安非他酮与盐酸安非他酮而进行的。这些研究是在一个保持在大约40℃以及大约75％相对湿度下的稳定性室中关闭的瓶子中进行的。在限定的时间，针对降解产物的存在和％效能(％测定)来分析瓶子中的材料。出乎意料地发现，对于该安非他酮氢溴酸盐当与该盐酸安非他酮相比杂质的量通常更低，并且％效能通常更高。还可以在药物配制品中所使用的标准赋形剂的存在下对氢溴酸安非他酮和盐酸安非他酮API进行强制降解研究。在大约55℃、在大约55℃以及100％相对湿度，以及在大约105℃下处理之后大约24小时和48小时观察主要降解产物的量。再一次出乎意料地发现，在这些条件下该安非他酮氢溴酸盐显示出最低量的降解(如通过安非他酮降解杂质的形成所确定)。还对氢溴酸安非他酮和盐酸安非他酮的片剂配制品的稳定性进行了比较。对于两种盐，具有一个控制释放包衣(例如或“EC”包衣)的单一包衣片剂，连同一个双包衣的片剂(具有一个控制释放包衣以及一个潮湿阻挡包衣)均进行了评估。将这些片剂逐个置于一个打开的盘子上，并且在一个稳定性室中暴露于大约40℃和大约75％相对湿度的加速条件下。13天和20天之后，将这些样品进行测定并进行杂质分析。对于单包衣的盐酸安非他酮片剂，主要降解杂质3-CBZ和852U77分别为大约0.12％和大约0.38％，然而对于氢溴酸安非他酮片剂，这些值分别为大约0.07％和大约0.49％。对于两种产品，其他降解杂质和未知物总量非常相似，然而，对于该氢溴酸盐产品的测定值比该盐酸盐更高。测定中的差异以及杂质水平在双重包衣片产物中更加显著。对于同样的研究时间，盐酸安非他酮的测定更低(大约95.5％，与氢溴酸安非他酮的大约98.6％相比)，并且降解的水平和未知物的总量更高(3-CBZ大约0.28％；852U77大约1.23％；827U76大约0.10％；以及总计大约1.73％)相比之下氢溴酸安非他酮(3-CBZ大约0.12％，852U77大约0.41％，827U76大约0.05％；以及总计大约0.75％)。在此进行的稳定性研究已经展示出氢溴酸安非他酮的出于意料的增强的稳定性，特别是当与盐酸安非他酮进行比较时。这种增强的稳定性在单独的API形式中、加入赋形剂的API形式、以及延长释放以及增强吸收的片剂中都是可见的。当与盐酸安非他酮配制品进行比较时，包括氢溴酸安非他酮的药物配制品的增强的稳定性将提供增强的保质期以及在更高温度和湿度水平下经受储存的能力。多晶形式人们熟知有机分子可以结晶成固体形式。此外，此外，相同的有机化合物可以在固体形式采取不同的结晶排列，取决于晶体产物形成所在的条件。这种现象通常被称为多晶型现象。进行了一项研究来探究氢溴酸安非他酮的多晶形式。在这一研究中获得的产物的结晶形式通过粉末X-射线衍射(PXRD)来确定。使用RIGAKUminiflex仪器(发射CuK∝，发生器30KV，滤波器Ni)获得PXRD数据。这些结果说明于例如美国专利号7,241,805中，其内容通过引用结合在此。安非他酮诱导的癫痫发作EEG研究(使用植入的电极来检测清醒大鼠的脑电图活动)分析了等摩尔剂量的盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮在腹膜内给药之后对中枢神经系统的影响。这些结果(在以下更详细说明)显示，与氢溴酸安非他酮相比，盐酸安非他酮对于诱导抽搐连同降低抽搐发作的严重性具有更低的效能。相对于盐酸安非他酮，该安非他酮氢溴酸盐形式在更少的动物中诱导更少的抽搐。在又另外的比较中，观察到由氢溴酸安非他酮所观察到的癫痫发作的严重性比在给予盐酸安非他酮的动物中癫痫发作的严重性显著地更小。在对大鼠的研究中所给予的氢溴酸安非他酮的最大剂量是100mg/kg，而在对小鼠的研究中是150mg/kg。150mg/kg的剂量等于约37.5mg/kg的溴化物或约48.3mg/kg的溴化钠。溴化物的这些治疗水平(其中安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性被降低)出人意料地低于可以从研究针对任何可观察的治疗益处所需的溴化物的最小剂量的已知的药理学数据中预期的水平。如早期注意到，治疗小鼠中戊四氮诱导的癫痫发作所需的溴化物的水平已知是910mg/kg[M.S.Grewaletal.，JournalofPharmacologyAndExperimentalTherapeutics，Vol.112，Issue1，109-115，1954]。本发明的某些实施方案涉及安非他酮组合物，这些组合物包括安全的和药学上有效的量的盐酸安非他酮；其中所述组合物与一种含有一个等摩尔量的盐酸安非他酮的、在其他方面相似或相同的组合物相比，出乎意料地提供了与氢溴酸安非他酮的给药相关联的癫痫发作的更少的发病率和/或癫痫发作的更小的严重性。额外的实施方案在此说明并且由本说明书所允许的本发明的另外的实施方案包括以下这些实施方案某些实施方案包括氢溴酸安非他酮和3′-氯-2-溴-苯丙酮。3′-氯-2-溴-苯丙酮是与氢溴酸安非他酮的制备相关的一种杂质。在某些实施方案中，3′-氯-2-溴-苯丙酮以不具遗传毒性的量存在；或在药物产品中以导致不超过(“NMT”)大约1.5μg/天的每日暴露的量存在。某些实施方案包括小于约1.5μg的3′-氯-2-溴-苯丙酮。例如在某些实施方案中，3′-氯-2-溴-苯丙酮杂质以小于约1.5μg、1.4μg、1.3μg、1.2μg、1.1μg、1.0μg、0.9μg、0.8μg、0.7μg、0.6μg、0.5μg、0.4μg、0.3μg、0.2μg、0.1μg、0.09μg、0.08μg、0.07μg、0.06μg、0.05μg、0.04μg、0.03μg、0.02μg、或0.01μg的量存在，包括其间所有的值和子范围。在至少一个实施方案中，3′-氯-2-溴-苯丙酮杂质是以不可检测的量存在，其中检测限度是1.0μg或1ppm。在某些实施方案中，在药物产品中3-氯苯甲酸降解产物被限制到大约0.7％或更小。在至少一个实施方案中，在组合物中将3-氯苯甲酸降解产物限制到大约0.5％或更小。在至少一个另外的实施方案中，在组合物中3-氯苯甲酸降解产物被限制到大约0.3％或更小。在某些实施方案中，药物产品中的含水量被限制到不超过约2.0％。在某些实施方案中，当用KarlFischer装置和UPS方法1储存在一个关闭的容器中时，在大约1分钟的储存时间之后，含水量被限制到不超过约2.0％。例如，在某些实施方案中，当用KarlFischer装置和UPS方法1储存在一个关闭的容器中时，在大约1分钟的储存时间之后含水量是小于约2.0％、1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、或0.1％，包括其间所有的值和子范围。在另一个实施方案中，存在一种片剂，该片剂包括(i)一个片芯以及(ii)一种控制释放包衣，所述片芯包括(a)氢溴酸安非他酮；(b)粘合剂(例如，聚乙烯醇)；(c)以及润滑剂(例如山嵛酸甘油酯-888)；所述控制释放包衣(例如“SMARTCOAT”)包括(d)不溶于水的水可渗透的成膜聚合物(例如乙基纤维素PR100级)；(e)增塑剂(例如聚乙二醇4000、癸二酸二丁酯、或它们的一种混合物)；(f)水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮-USP)；其中在该控制释放包衣中(d)∶(e)∶(f)的比率＝从大约3∶1∶4至大约5∶1∶2；或从大约7∶2∶6至大约19∶5∶18；或大约13∶4∶12；或大约13∶6∶16；该片剂任选地进一步包括一种潮湿阻挡包衣；所述任选的潮湿阻挡包衣包括(g)肠溶性聚合物(例如一种丙烯酸类聚合物，如甲基丙烯酸共聚物C类-L30D-55)；(h)渗透促进剂(例如二氧化硅-244FP)；以及(i)增塑剂(任选的)-(例如柠檬酸三乙酯与聚乙二醇4000的混合物-4000)。在另一个实施方案中存在一种包括522mg氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一条体内血浆曲线，该曲线选自从大约2小时至大约7小时的平均Tmax；从大约113ng/ml至大约239ng/ml的平均Cmax；从大约18ng/ml至大约44ng/ml的平均Cmin；以及从大约1236ng-hr/ml至大约2224ng-hr/ml的平均AUC0-t。在另一个实施方案中存在一种包括348mg氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一条体内血浆曲线，该曲线选自从大约2小时至大约7小时的平均Tmax；从大约96ng/ml至大约172ng/ml的平均Cmax；从大约17ng/ml至大约36ng/ml的平均Cmin；以及从大约1,063ng-hr/ml至大约1,755ng-hr/ml的平均AUC0-t。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了从大约2小时至大约7小时的平均Tmax。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一个平均Tmax，该平均Tmax与一种包括盐酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物的平均Tmax基本上等效。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一个平均Tmax，该平均Tmax是一种包括盐酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物的平均Tmax的大约80％至大约125％。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一个平均Cmax，该平均Cmax与一种包括盐酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物的平均Cmax基本上等效。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一个平均Cmax，该平均Cmax是一种包括盐酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物的平均Cmax的大约80％至大约125％。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一个平均Cmin，该平均Cmin与一种包括盐酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物的平均Cmin基本上等效。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一个平均Cmin，该平均Cmin是一种包括盐酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物的平均Cmin的大约80％至大约125％。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一个平均AUC0-t，该平均AUC0-t与一种包括盐酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物的平均AUC0-t基本上等效。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一个平均AUC0-t，该平均AUC0-t是一种包括盐酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物的平均AUC0-t的大约80％至大约125％。在另一个实施方案中存在一种改良释放的药物组合物，该组合物包括一个片芯，包括治疗有效量的氢溴酸安非他酮；以及一个控制释放的聚合物包衣，包括一种不溶于水的聚合物以及一种水溶性聚合物；其中所述包衣包围所述片芯的至少一部分；并且其中在从大约0小时至大约16小时的时间点、在至少5％乙醇的存在下、使用USPApparatusI在75rpm以及在37±0.5°下所释放的氢溴酸安非他酮的量值小于在0.1NHCl中在相同的时间点使用USPApparatusI在75rpm以及在37±0.5℃下所释放的氢溴酸安非他酮的量值。在另一个实施方案中存在一种改良释放的药物组合物，该组合物包括一个片芯，包括治疗有效量的氢溴酸安非他酮；以及一个控制释放的聚合物包衣，包括一种不溶于水的聚合物以及一种水溶性聚合物；其中所述包衣包围所述片芯的至少一部分；并且其中在从大约0小时至大约16小时的时间点、在至少5％乙醇的存在下、使用USPApparatusI在75rpm以及在37±0.5℃下所释放的氢溴酸安非他酮的量值小于在0.1NHCl中在相同的时间点使用USPApparatusI在75rpm以及在37±0.5℃下所释放的氢溴酸安非他酮的量值的大约125％。在另一个实施方案中存在一种改良释放的药物组合物，该组合物包括一个片芯，包括治疗有效量的氢溴酸安非他酮；以及一个控制释放的聚合物包衣，包括一种不溶于水的聚合物以及一种水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包围所述片芯；并且其中在0.1NHCl和40％EtOH的存在下不发生剂量倾释。在另一个实施方案中存在一种降低剂量倾释的方法，该方法包括给予受试者一种改良释放的药物组合物，该组合物包括一个片芯，包括一个治疗有效量的氢溴酸安非他酮；以及一个控制释放的聚合物包衣，包括一种不溶于水的聚合物以及一种水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包围所述片芯。在另一个实施方案中存在一种包括522mg氢溴酸安非他酮的药物组合物，所述组合物提供了一种体内血浆曲线，该曲线选自从大约2小时至大约7小时的平均Tmax；从大约115ng/ml至大约235ng/ml的平均Cmax；从大约20ng/ml至大约40ng/ml的平均Cmin；以及从大约1,240ng-hr/ml至大约2,220ng-hr/ml的平均AUC0-24hr。在另一个实施方案中存在一种包括522mg氢溴酸安非他酮的药物组合物，所述组合物提供了一种体内血浆曲线，该曲线选自大约4小时的平均Tmax；小于约200ng/ml的平均Cmax；以及超过约2000ng-hr/ml的平均AUC0-24hr。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一个平均Tmax，该平均Tmax与一种包括盐酸安非他酮(而不是氢溴酸安非他酮)的相同的每日一次改良释放的药物组合物的平均Tmax基本上等效。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮、每日一次改良释放的药物组合物，所述组合物提供了一个平均Tmax，该平均Tmax是一种包括盐酸安非他酮(而不是氢溴酸安非他酮)的相同的每日一次改良释放的药物组合物的平均Tmax的大约80％至大约125％。在另一个实施方案中存在一种改良释放的片剂，该片剂包括(i)一个片芯，包括(a)治疗有效量的氢溴酸安非他酮；(b)一种粘合剂；以及(c)一种润滑剂；以及(ii)至少部分地包围所述片芯的一种受控释放的聚合物的包衣；其中所述改良释放片剂提供了在大约24小时的时间内所述氢溴酸安非他酮从所述改良释放片剂的控制释放；并且其中当各自在大约25℃以及大约60％的相对湿度下储存至少大约12个月时，所述改良释放片剂当与一种包括一个等摩尔量的盐酸安非他酮而不是氢溴酸安非他酮、在其他方面类似或相同的的改良释放片剂进行比较时已改进了稳定性。在另一个实施方案中存在一种适宜于口服给药的改良释放的氢溴酸安非他酮片剂，该片剂包括(i)一个片芯，包括(a)治疗有效量的氢溴酸安非他酮；(b)一种粘合剂；以及(c)一种润滑剂；(ii)至少部分地包围所述片芯的一种控制释放的聚合物的包衣；以及(iii)一种降解产物，该产物选自3-氯苯甲酸、827U76、20U78、852U77、以及它们的混合物；其中当与一种含有一个等摩尔量的盐酸安非他酮而不是氢溴酸安非他酮、在其他方面类似或相同的的改良释放片剂相比较时，所述改良释放的氢溴酸安非他酮片剂包含更少的所述降解产物；当该改良释放的氢溴酸安非他酮片剂与含有盐酸安非他酮、在其他方面类似或相同的改良释放片剂在片剂配制后各自在25℃和60％相对湿度储存至少约12个月时。在另一个实施方案中存在一种改良释放的片剂，该片剂包括治疗有效量的氢溴酸安非他酮；其中在配制所述改良释放片剂后大约12个月，在900ml0.1NHCI中使用旋转速度为75rpm的USP1型装置，在大约37±0.5℃，从大约0％至40％的所述氢溴酸安非他酮在2小时后被释放；从大约40％至大约75％的氢溴酸安非他酮在4小时后被释放；不少于约75％的所述氢溴酸安非他酮在8小时后被释放；并且不少于约85％的所述氢溴酸安非他酮在16小时后被释放。在另一个实施方案中存在一种改良释放的药物组合物，该组合物包括(i)一个片芯，包括治疗有效量的氢溴酸安非他酮；以及(ii)一个控制释放的聚合物包衣，包括一种不溶于水的聚合物以及一种水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包围所述片芯；并且其中所述组合物抵抗醇诱导的剂量倾释。在另一个实施方案中存在一种改良释放的药物组合物，该组合物包括(i)一个片芯，包括一个治疗有效量的氢溴酸安非他酮；以及(ii)一个控制释放的聚合物包衣，包括一种不溶于水的聚合物以及一种水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包围所述片芯；并且其中在含有醇的溶出介质中的、氢溴酸安非他酮的释放速率比在不含有醇的溶出介质中氢溴酸安非他酮的释放速率更慢。在另一个实施方案中存在一种改良释放的药物组合物，该组合物包括(i)一个片芯，包括一个治疗有效量的氢溴酸安非他酮的；以及(ii)一个控制释放的聚合物包衣，包括一种不溶于水的聚合物以及一种水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包围所述片芯；并且其中在从大约0小时至大约16小时的时间点、在包含大约40％EtOH以及60％0.1NHCl的溶出介质中、使用USPApparatusType1在75rpm下所释放的氢溴酸安非他酮的量值不超过在包含大约100％的0.1NHCl的溶出介质中在相同的时间点使用USPApparatusType1在75rpm下所释放的氢溴酸安非他酮的量值。在另一个实施方案中存在一种改良释放的药物组合物，该组合物包括(i)一个片芯，包括治疗有效量的氢溴酸安非他酮的；以及(ii)一个控制释放的聚合物包衣，包括一种不溶于水的聚合物以及一种水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包围所述片芯；并且其中在从大约0分钟至大约120分钟的时间点、在包含大约40％EtOH以及60％0.1NHCl的溶出介质中、使用USPApparatusType1在75rpm下所释放的氢溴酸安非他酮的量值不超过在包含大约100％的0.1NHCl的溶出介质中在相同的时间点使用USPApparatusType1在75rpm下所释放的氢溴酸安非他酮的量值。在另一个实施方案中存在一种抵抗氢溴酸安非他酮的醇诱导的剂量倾释的方法，该方法包括给予受试者一种改良释放的药物组合物，所述组合物包括(i)一个片芯，包括一个治疗有效量的氢溴酸安非他酮；以及(ii)一个控制释放的聚合物包衣，包括一种不溶于水的聚合物以及一种水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包围所述片芯。在另一个实施方案中存在治疗处于氢溴酸安非他酮的醇诱导的剂量倾释的风险并且需要安非他酮治疗的患者的方法，该方法包括给予受试者一种改良释放的药物组合物，所述组合物包括(i)一个片芯，包括治疗有效量的氢溴酸安非他酮；以及(ii)一个控制释放的聚合物包衣，包括一种不溶于水的聚合物以及一种水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包围所述片芯。在另一个实施方案中存在一种包含氢溴酸安非他酮和3′-氯-2-溴-苯丙酮的组合物。在另一个实施方案中存在一种包含氢溴酸安非他酮和小于约1.5μg的3′-氯-2-溴-苯丙酮的组合物。在另一个实施方案中存在一种包含氢溴酸安非他酮和小于约1.0μg的3′-氯-2-溴-苯丙酮的组合物。在另一个实施方案中存在一种包含氢溴酸安非他酮的控制释放组合物，其中当用KarlFischer装置、UPS方法1储存在一个关闭的容器中时，在大约1分钟的储存时间之后，在所述组合物中含水量不超过约2.0％。在另一个实施方案中存在一种包含氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物，其中氢溴酸安非他酮的量值是选自174mg、348mg、以及522mg。在另一个实施方案中存在一种包含氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂的改良释放片剂，其中氢溴酸安非他酮的量值是选自174mg、348mg、以及522mg。在另一个实施方案中存在一种包含氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂的改良释放片剂，其中氢溴酸安非他酮的量值是选自174mg、348mg、以及522mg；并且其中该氢溴酸安非他酮被包含在该片剂的一个片芯内，该片剂进一步包括在该片芯外的一个控制释放包衣。在另一个实施方案中存在一种包含至少氢溴酸安非他酮的组合物，所述氢溴酸安非他酮处于以下表中A、B、和C之一所指明的浓度，且与以下表中A、B、和C中所列出的一种或多种额外的成分相混合在另一个实施方案中存在一种包含至少约522mg氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。在这个实施方案的其他方面该组合物是处于片剂形式。在这个实施方案的其他方面该组合物是一种改良释放的配制品。在这个实施方案的其他方面该组合物是在片剂形式中并且该氢溴酸安非他酮被包含在该片剂的一个片芯之内，该片剂进一步包括在该片芯外的一个包衣。在这个实施方案的其他方面该包衣是一种改良释放的包衣。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物；其中对一只第一大鼠给予一个量值的该盐酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性相比之下小于对一只第二大鼠给予一个等摩尔量的氢溴酸安非他所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性；并且其中该安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性是使用一种经海马植入的深部电极通过一种脑电图分析来测量的。在另外的实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂的改良释放片剂；其中对一只第一大鼠给予一个量值的该盐酸安非他酮所产生的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性相比之下小于对一只第二大鼠给予一个等摩尔量的氢溴酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性；并且其中该安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性是使用一种经海马植入的深部电极通过一种脑电图分析来测量的。在另一个实施方案中存在一种包括氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物；其中对一只第一大鼠给予大约100mg/kg的该盐酸安非他酮所产生的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性相比之下小于对一只第二大鼠给予一个等摩尔量的氢溴酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性；并且其中该安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性是使用一种经海马植入的深部电极通过一种脑电图分析来测量的。在另外一个实施方案中存在治疗处于安非他酮诱导的癫痫发作的风险中、需要安非他酮治疗的患者的方法，该方法包括对所述受试者以一个足以治疗所述受试者的量值给予一种包括氢溴酸安非他酮的组合物。在另外一个实施方案中存在治疗处于安非他酮诱导的癫痫发作的风险中、需要安非他酮治疗的患者的方法，该方法包括对所述受试者以一个足以治疗所述受试者的量值给予一种包括氢溴酸安非他酮的组合物；其中该组合物包括选自174mg、348mg、以及522mg的一个量值的氢溴酸安非他酮。在另外一个实施方案中存在治疗处于安非他酮诱导的癫痫发作的风险中、需要安非他酮治疗的患者的方法，该方法包括对所述受试者以一个足以治疗所述受试者的量值给予一种包括氢溴酸安非他酮的组合物，其中该组合物包括选自174mg、348mg、以及522mg的一个量值的氢溴酸安非他酮；其中该组合物是处于一种改良释放片剂的形式中；其中该片剂包括一种控制释放包衣；并且其中该给药包括口服给药。在另一个实施方案中存在降低安非他酮诱导的癫痫发作的发病率的方法，该方法包括对需要安非他酮给药的受试者给予药学上有效量的氢溴酸安非他酮；其中由氢溴酸安非他酮的给药所产生的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性小于由一个等摩尔量的盐酸安非他酮的给药所产生的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性。在另一个实施方案中存在降低安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性的方法，该方法包括对需要安非他酮给药的受试者给予药学上有效量的氢溴酸安非他酮；其中对一只第一大鼠给予大约100mg/kg的该盐酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性相比之下小于对一只第二大鼠给予一个等摩尔量的氢溴酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性，并且其中在该第一只和第二只大鼠中安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性是使用一种经海马植入的深部电极通过脑电图分析进行测量的。在评价安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性的另外的实施方案中，对该受试者的表型判定进行评价。例如，轻度癫痫发作的特征可以是头部的轻微跳动(jerking)，中度癫痫发作的特征可以是头部的某种程度的跳动，并且严重的癫痫发作的特征可以是头部的强力跳动。在另一个实施方案中存在通过一种溴化物盐与一种安非他酮盐的共同给药来降低安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性的方法，其中该氢溴酸盐是以小于大约3.5mg/kg的量值给予的。在这个实施方案的其他方面，按照以下量值给予该溴化物盐从大约1.0至大约3.5mg/kg，包括1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.75mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.67mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3.0mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg，以及其间所有的值和范围。在这个实施方案的其他方面，该溴化物盐是一种溴化钠盐。在这个实施方案的其他方面，该安非他酮盐是一种盐酸盐。在至少一个实施方案中存在一种包含氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物；其中对一只第一大鼠给予一个量值(例如大约100mg/kg)的盐酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性相比之下小于对一只第二大鼠给予一个等摩尔量的氢溴酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性；其中给予该第一只大鼠的氢溴酸安非他酮是来自除了该组合物之外的一个来源(即给予该第一只大鼠的氢溴酸安非他酮不是从该组合物提取出的)；其中给予该第一只大鼠的氢溴酸安非他酮可以处于与该组合物中的氢溴酸安非他酮相同的形式；并且其中该安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性是使用一种经海马植入的深部电极通过一种脑电图分析来测量的。以下这些实例是非限制性的，并且代表本发明的某些实施方案的各个不同的方面。实例实例1安非他酮氢溴酸盐的制备安非他酮氢溴酸盐根据方案1所示的方法进行制备方案1(a)溴化反应和缩合反应起始原料3-氯-苯丙酮在二氯甲烷中通过在控制条件下滴加溴进行溴化。一旦反应完成母液就建立起来并且然后通过将溴化衍生物溶液移动到叔-丁胺中进行第二反应。第二取代反应(叔-丁胺氨基基团取代了溴原子)形成最终的安非他酮分子。处理后的母液，获得安非他酮的甲苯溶液。该溶剂进行浓缩并且安非他酮溶解到异丙醇中。从异丙醇溶液中，氢溴酸盐用溴化氢气体进行沉淀。沉淀完成，将该产物离心，用异丙醇洗涤并且在真空下进行干燥。一旦干燥器排出时，它排出到双聚乙烯的袋子的牛皮鼓(Kraftdrum)中。在最后完成步骤，对以上中间物进行筛选来获得最终释放，最终释放是在双倍聚乙烯的袋子中的牛皮鼓中进行堆集。使用一个Fisons元素分析仪EA1108进行氢溴酸安非他酮元素分析。结果与安非他酮的分子式一致。实例2氢溴酸安非他酮的延长释放(XL)片剂这个实例的主要目的是描述氢溴酸安非他酮XL的形成(174以及348mg)。在该实例中描述了所有造粒、压片和涂覆步骤。为了确定哪种配制品能够产生希望的结果，体外试验在片芯、乙基纤维素包衣片芯以及最终的包衣片中进行。从它们的结构式，可以观察到盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮的不同是盐。这当然导致一个摩尔分子量不同。然而，考虑到现在的研究中的这些不同，进行修正以获得在体外与盐酸安非他酮溶出研究相关的结果。先前观察到当150mg盐酸安非他酮在进行其安非他酮释放的测定时，释放的基础值是130mg。然而，当150mg氢溴酸安非他酮进行测定时，释放的基础值仅仅是112mg。因此，为了将基础值从112mg增加到130mg，氢溴酸安非他酮的量必须增加，这就是目的。研究显示174mg氢溴酸安非他酮产生一个130mg的基础释放值，并且因此这是174mg相对于150mg氢溴酸安非他酮使用的原因。氢溴酸安非他酮XL-造粒的过程用于氢溴酸安非他酮XL片剂制造的生产方法总结显示在图1中。在氢溴酸安非他酮EA片剂的立即释放片芯的造粒中使用以下材料氢溴酸安非他酮、聚乙烯醇(PVA)、以及净化水。一旦造粒，加入润滑剂(888)来完成配制品。每个实验分成5部分。在每个配制品中API百分比是93.75％；在每个配制品中PVA百分比是3.125％。每个实验中每部分的分解的概述说明于表1。使用磁力搅拌器将PVA溶解在纯净水中，并且制成一个澄清无色的溶液。使用NIRO流化床将氢溴酸安非他酮微粒与PVA溶液在一个已知的湿法成块处理中造粒。图2显示了造粒操作的概述。将氢溴酸安非他酮负载到流化床中并且开始造粒。作为指导所使用的说明列在表2中。在每次使用湿度分析仪进行造粒后进行确定干燥失重。取1g样品并负载到湿度分析仪中。样品在105℃的温度下运行5分钟。一旦完成每批次的部分造粒，将这5个部分结合到一起。使用14号筛目(1.4mm)进行手动筛选，并且任何过大的颗粒穿过具有2mm筛网的Comil。888用作配制品中的润滑剂。将筛选的氢溴酸安非他酮颗粒以及888负载到V-掺和器中并掺混5分钟。888占配制品的3.125％。最终的微粒批次尺寸说民在表3中。氢溴酸安非他酮XL-压片处理使用β压片机来压制氢溴酸安非他酮片剂。取决于片剂的剂量，174mg或348mg，使用不同工具的设置。使用7mm冲头来压制174mg片剂，并使用9mm和10mm冲头来压制348mg片剂。每轮操作前将工具磨光。对于174mg剂量的片剂，片剂的重量确定是185.6mg，对于348mg剂量片剂是371.2mg。对片剂重量进行这些调整，以便补偿使用氢溴酸安非他酮替换盐酸安非他酮这个事实。单个片剂的重量具有±5％的控制界限，并且平均片剂的重量具有±3％的控制界限(使用十个片剂)。使用硬度测试器确定需要将在直径上片剂分离(抗碎强度)成相等的两半的负荷。预定的范围设定针对硬度的规格，对于174mg以及348mg片剂它均是6.0-12.0SC。用重量等于6.5g的片剂在脆碎性试验中以25rpm4分钟来确定脆性。片剂在实验之前和之后进行去尘。小于0.8％的重量损失被用作标准，以接受或拒绝一个批次。表4概述了压片机设备的规格。遍及所有的批次，所有的规格保持在指定的范围内和设置上。表5概述了遍及所有批次的压制，保持恒定的规格。如图2所示的流程图说明了导致并且包含压片方法的步骤。图3显示了压片操作的概述。氢溴酸安非他酮XL一包衣方法用于氢溴酸安非他酮XL片剂包衣的包衣方法的概述示于图4中。第一层包衣是控制释放的乙基纤维素(例如)包衣，之后跟随充当防湿层的最终包衣。对于氢溴酸安非他酮XL片剂的乙基纤维素包衣和最终包衣，使用15英寸的O’HaraLabcoatII系统。还使用了一个附加的喷雾嘴以及一个螺旋桨混合器。开发了一些乙基纤维素包衣溶液并且用来包被氢溴酸安非他酮片剂。将乙基纤维素包衣层置于包含表6中列出的配制品之一的片剂上。在配制品1中，将95％乙醇和99％的IPA在不锈钢容器中混合在一起。搅拌时，加入PEG4000并溶解。一旦溶解，加入乙基纤维素(例如)并继续搅拌30分钟。然后，将聚维酮加入到溶液中并且混合一夜的时间(15-20小时)。在配制品2中，将PEG4000与癸二酸二丁酯置于一个烧杯中并进行搅拌直到它溶出。因此加入95％乙醇以允许PEG4000完全溶出。在一个分离的不锈钢容器中，将剩余的95％乙醇置入并且，同时搅拌，加入乙基纤维素并继续搅拌30分钟。然后，将聚维酮加入到溶液中并且混合一夜的时间(15-20小时)。在配制品3中，将95％乙醇置入一个不锈钢容器中。搅拌时，加入PEG4000并溶解。一旦溶解，加入乙基纤维素并继续搅拌30分钟。然后，将聚维酮加入到溶液中并且混合一夜的时间(15-20小时)。开发了两种最终包衣溶液并且在用乙基纤维素首先进行包被之后，用来包被氢溴酸安非他酮片剂。使用表7中所示的以下配制品之一以便用最终包衣对这些片剂进行包被。在配制品A中，将纯净水置入一个玻璃烧杯中并且加入Chroma-ToneDEB5156-CLE搅拌15分钟。使用前使通过一个网筛(60号)。接着，将加入到烧杯中并再搅拌15分钟。在配制品B中，将部分1的纯净水置入一个玻璃烧杯中并将PEG4000加入其中并且允许搅拌直到它完全溶解(5分钟)。然后加入柠檬酸三乙酯并再继续搅拌5分钟。一旦溶解，将该溶液加入到悬浮液中并且继续搅拌45分钟。使用前使通过一个网筛(60号)。在一个分离的烧杯中，部分2的纯净水加入到244FP中并且进行混合直到完全溶解(10分钟)。最后将悬浮液加入到悬浮液中并且继续再搅拌10分钟。表8概述了乙基纤维素的包衣方法中所监测到的规格以及它们的范围。表9概述了在最终的包衣方法中所监测到得规格以及它们的范围。氢溴酸安非他酮片芯的体外研究对氢溴酸安非他酮的片芯、乙基纤维素的包被片芯的不同重量增加以及最终包被片剂的不同重量增加进行溶出研究。USP-1方法用来进行这些研究。使用900mL0.1NHCl在75rpm的速度下进行溶出测试。在16小时过程中每小时采集样品。通过累积的API溶出百分数对样品时间点作图得到溶出曲线。遍及所有的实验都维持漏槽条件。在几项试验中，使用USP-3方法来进行溶出研究。这些溶出试验用以下分解步骤进行总计16小时使用900mL、pH1.2的模拟胃液(SGF)以及0.5％月桂基硫酸钠(SLS)2小时，之后在900mL、pH4.5的醋酸盐缓冲液中2小时，之后在900mL、pH6.8的磷酸盐缓冲液模拟肠液(SIF)中12小时。将这些结果与体内数据以及盐酸安非他酮数据进行作图，以便用于进行比较。BUP-HBr-XL-009-5批次的研究使用NIRO流化床对该配制品进行造粒。造粒完成之后，将该批次过筛，并接着在压制之前加入该润滑剂(888)。使用具有9mm和10mm标准的、圆形的、凹形工具的β压片机将最终的掺混和物压制成348mg片剂。表10说明了在348mg片剂的造粒中每种材料的量。进行一次第一压片运行以生产具有不同硬度值的片剂，以便(如果存在的话)在溶出上确定硬度效应(图5)。在348mg片芯上进行溶出以确定它们的释放(图6)。造粒结果表明平均的造粒时间是2.0小时，并且平均的LOD％是0.345％。表11和12概述了理论和实际的参数值，在压制过程中分别使用9mm和10mm的工具来监测这些参数。为了确定针对这项研究的片剂硬度，压制了不同硬度值的片剂并且对它们进行溶出来观察差异。压制具有4kp、6-7kp以及9-10kp硬度的片剂并且每条溶出曲线均显示在图5中。观察到在这三种不同的硬度范围之间不存在明显的差异。348mg(图6)和174mg片芯(图7)的溶出曲线显示在1小时内这些片芯释放大概100％的API。还进行了10mm、348mg片芯的溶出，以看到这些片剂由于它们更大的表面积当与9mm片芯相比时是否释放更快(图7)。当将这些9mm和10mm片芯的溶出结果进行比较时(图8)，这些10mm片芯显示与这些9mm片芯没有差异。因此，在这项研究中不再制造或使用这些10mm片芯。BUP-HBr-XL-021-5批次的研究使用NIRO流化床将该配制品造粒。使用具有7mm标准的、圆形的、凹形、不锈钢的工具的Beta压片机将最终掺混物压制成174mg片剂。表13说明了在174mg片剂的造粒中每种材料的量。应当注意到这些348和174mg片剂具有同样的组成物以及每种材料的量；仅有的变化是片剂重量，在压制阶段对片剂重量进行调节。在174mg片芯上进行溶出以便看到它们的释放(图9)。造粒结果显示造粒时间是2小时6分钟并且平均LOD％是0.26％。表14概述了在压制过程中使用7mm工具进行监测的参数的测理和实际的参数值，。174mg的溶出曲线(图9)显示出在1小时内这些片芯释放大约100％的API。BUP-HBr-XL-348mg-013-5批次研究使用348mg片剂，使用O’HaraLabcoatII包被设备将一种乙基纤维素(例如或“EC”)包衣之后跟随一种最终包衣喷洒到这些片剂上。乙基纤维素包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量以及在溶液中这些固体的百分数都列于表15中。这些参数如下喷洒速率13g/min；盘速率12.0rpm；入口空气50℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。包被具有32mg的重量增加的片剂用了2小时25分钟。在28mg、30mg、32mg、和34mg重量增加方面采集片剂重量并记录将其在表16中。该溶出曲线(图10)显示具有34mg重量增加的乙基纤维素包衣的片剂当与其他片剂相比时释放氢溴酸安非他酮最慢，并且具有28mg重量增加的片剂当与其他片剂相比时释放氢溴酸安非他酮最快。最终包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量、以及固体贡献的量(单位是克)以及这些固体在溶液中的百分数都列于表17中。参数如下喷洒速率6g/min；盘速率12.0rpm；入口空气40℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。在这个试验之后，Chroma-Tone由于其所造成的配制品问题不再进行使用。首先，由于其刚性它限制了该配制品的组合物，因为PEG和柠檬酸三乙酯的比例不能发生改变。第二，该溶液起泡并凝固，这依次引起用于使该包衣溶液从初始状态发生改变的加工，这样它不会重凝固。然而，Chroma-Tone仍然可以被认为是针对该配制品的一个选择，但是需要使用和制成不同的等级和混合物以适应氢溴酸安非他酮XL片剂。花费31分钟将7mg重量增加的最终包衣溶液加入到这些片剂中。在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加方面采集片剂重量并将其记录在表18中。该溶出曲线(图11)显示具有7mg重量增加的最终包衣的片剂当与其他两种重量增加(5mg和6mg)相比时释放是最慢的。BUP-HBr-XL-348mg-018-5批次研究使用348mg片剂，使用O’HaraLabcoatII包被设备将一种乙基纤维素包衣之后跟随一种最终包衣喷洒到这些片剂上。该乙基纤维素(例如)包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量以及在溶液中这些固体的百分数都列于表19中。这些参数如下喷洒速率13g/min；盘速率12.0rpm；入口空气50℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。这项试验的包衣过程花费2小时13分钟以获得32mg的重量增加。在26mg、38mg、30mg、和32mg重量增加方面采集片剂重量并将其记录在表20中。图12显示具有30mg和32mg重量增加的乙基纤维素包衣溶液的片剂以几乎相同的速率释放。在最初5小时的溶出中，这些具有32mg重量增加的片剂比具有30mg重量增加的片剂释放更慢。6小时之后，这些具有32mg重量增加的片剂比那些具有30mg重量增加的片剂稍微更快释放。f2类似因子确认这两种重量增加的释放速率是类似的(91.32％)。最终包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量、固体贡献的量(单位是克)以及在该溶液中这些固体的百分数都列于表21中。这些参数如下喷洒速率6g/min；盘速率12.0rpm；入口空气40℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。花费41分钟将7mg重量增加的最终包衣溶液加到这些片剂中。在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加方面采集片剂重量并将其记录在表22中。图13表示具有7mg重量增加的最终包衣溶液的片剂的释放出曲线。BUP-HBr-XL-174mg-022-5批次研究使用174mg片剂，使用O’HaraLabcoatII包被设备将一种乙基纤维素包衣之后跟随一种最终包衣喷洒到这些片剂上。该乙基纤维素(例如)包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量以及在该溶液中这些固体的百分数都列于表23中。这些参数如下喷洒速率13g/min；盘速率12.0rpm；入口空气50℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。花费4小时30分钟将30mg重量增加的乙基纤维素包衣溶液加到向这些片剂中。采集具有20mg、22mg、24mg、26mg、28mg、29mg，、以及30mg重量增加的片剂重量并将其记录在表24中。图14显示每种具有不同重量增加的乙基纤维素包衣的样品(22mg、24mg、28mg和30mg重量增加)的所溶出的％。从该图中明显看出具有30mg重量增加的乙基纤维素包衣的片剂比其他重量增加更慢释放。当将具有30mg和28mg重量增加的片剂的释放速率进行比较时，在释放中仅注意到轻微的差异。f2相似因子确认了这两种释放的相似性(92.34％)。最终包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量、固体贡献的量(单位是克)以及在该溶液中这些固体的百分数都列于表25中。这些参数如下喷洒速率6g/min；盘速率12.0rpm；入口空气40℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。花费1小时26分钟将7mg重量增加的最终包衣溶液加到这些片剂中。在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加方面采集片剂重量并将其记录在表26中。该溶出曲线(图15)显示具有7mg重量增加的最终包衣的片剂与这些5mg和6mg重量增加相比释放最慢。BUP-HBr-XL-348mg-023-5批次进行研究使用348mg片剂，使用O’HaraLabcoatII包被设备将一种乙基纤维素包衣喷洒到这些片剂上。该乙基纤维素(例如)包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量以及在该溶液中这些固体的百分数都列于表27中。这些参数如下喷洒速率13g/min；盘速率12.0rpm；入口空气50℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。花费2小时16分钟将32mg重量增加的乙基纤维素包衣溶液加到这些片剂中。采集具有26mg、28mg、30mg，和32mg重量增加的片剂重量并将其记录在表28中。该溶出曲线(图16)显示具有32mg重量增加的乙基纤维素包衣的片剂当与具有26mg、28mg和30mg重量增加的乙基纤维素包衣的片剂相比时，以最慢的速度释放。BUP-HBr-XL-348mg-025-5批次研究使用348mg片剂，使用O’HaraLabcoatII包被设备将一种乙基纤维素包衣之后跟随一种最终包衣喷洒到这些片剂上。该乙基纤维素(例如或EC)包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量以及在该溶液中这些固体的百分数都列于表29中。这些参数如下喷洒速率13g/min；盘速率12.0rpm；入口空气50℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。花费2小时13分钟将32mg重量增加的乙基纤维素包衣溶液加到这些片剂中。采集具有26mg、28mg、30mg，和32mg重量增加的片剂重量并将其记录在表30中。该溶出曲线(图17)显示具有32mg重量增加的乙基纤维素包衣的片剂当与那些具有26mg重量增加的片剂相比，在开始释放更慢释放并接着在7小时之后更快释放。当将具有32mg重量增加的乙基纤维素包衣的片剂与那些具有30mg重量增加的乙基纤维素包衣的片剂相比时，这些具有32mg重量增加的片剂更慢释放直到10小时。f2类似因子显示具有30mg和32mg重量增加的片剂的释放事实上是相似的(93.72％)。该最终包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量、固体贡献的量(单位是克)以及在该溶液中这些固体的百分数都列于表31中。这些参数如下喷洒速率6g/min；盘速率12.0rpm；入口空气40℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。这一批次的包衣溶液可以通过改变来自于该溶液中每种固体成分的固体百分数来改变。固体贡献的百分数从65％降到56.5％。和柠檬酸三乙酯的百分数分贝从25％，6.65％和3.39％增加到30％，9％和4.5％。花费40分钟将7mg重量的最终包衣溶液加到这些片剂中加入。在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加方面采集片剂重量并将其记录于表32中。该溶出曲线(图18)显示在所测试的三种样品中具有7mg重量增加的片剂释放最慢。然而，f2计算显示具有6mg重量增加的片剂与那些具有7mg重量增加的最终包衣的片剂释放相似(93.33％)。BUP-HBr-XL-348mg-026-5批次研究使用348mg片剂，使用O’HaraLabcoatII包被设备将一种乙基纤维素包衣喷洒到这些片剂上。该乙基纤维素(例如或EC)包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量以及在该溶液中这些固体的百分数都列于表33中。这些参数如下喷洒速率13g/min；盘速率12.0rpm；入口空气50℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。花费2小时11分钟将32mg重量增加的乙基纤维素包衣溶液加到这些片剂中。采集具有26mg、28mg、30mg、和32mg重量增加的片剂重量并将其记录在表34中。该溶出曲线(图19)显示具有32mg重量增加的乙基纤维素包衣的片剂当与其他三个具有更低重量增加的乙基纤维素包衣(26mg、28mg和30mg)相比释放最慢。BUP-HBr-XL-174mg-027-5批次的研究使用174mg片剂，使用O’HaraLabcoatII包被设备将一种乙基纤维素包衣之后跟随一种最终包衣喷洒到这些片剂上。该乙基纤维素(例如或EC)包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量以及在该溶液中这些固体的百分数都列于表35中。这些参数如下喷洒速率13g/min；盘速率12.0rpm；入口空气50℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。花费3小时29分钟将32mg重量增加的乙基纤维素包衣溶液加到这些片剂中。采集具有22mg、24mg、和26mg重量增加的片剂重量并将其记录在表36中。该溶出曲线(图20)显示在所测试的三个实验样品中具有26mg重量增加的乙基纤维素包衣溶液的片剂释放最慢。该最终包衣中所使用的材料，它们对总溶液的百分数贡献，在该批次中每种的量以及在该溶液中这些固体的百分数都列于表37中。这些参数如下喷洒速率6g/min；盘速率12.0rpm；入口空气40℃；产物温度35℃±5℃；以及供给空气流200CFW。花费1小时17分钟将7mg重量的最终包衣溶液加到这些片剂中。在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加方面采集片剂重量并将其记录在表38中。该溶出曲线(图21)显示具有7mg重量增加的最终包衣溶液的片剂最初释放慢于具有4mg、5mg、和6mg重量增加的片剂。然而，在大概12小时，所有4个样品释放相似。实例3对小鼠中皮质EEG上惊厥和非惊厥剂量的盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮的评估最初，在CD-1小鼠中进行一项行为研究以对比盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮，评价促惊厥(proconvulsant)的活性。这些研究表明小鼠中癫痫发作的活性用盐酸安非他酮比用氢溴酸安非他酮更严重。然而，这些研究局限于在安非他酮的这两种盐形式之间的可观察的行为差异，并且不测量不可观察的差异(例如脑电图的活性)。因此，采用EEG来研究这些药物的诱导癫痫发作的效应并且对一个范围剂量的盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮的EEG效应进行定量。该研究评价了遍及100-150mg/kg范围的五个剂量的盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮的皮质小鼠脑电图(EEG)的效应。通过在小鼠中进行EEG监测对等摩尔剂量的盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮的效应进行了比较。试验系统将30只健康雌性小鼠(CD-1品系，具有25-29g体重)适应最少4天时间并被用于这项研究。每只动物在分配到多个组之后通过在尾巴背表面做标记来进行识别。环境条件包括22±3℃的温度、以及12小时光/暗循环的人工照明。根据RCSl的当前SOPS进行例行活动如清洁、摄食、以及给水。所用的稀释液是0.9％的氯化钠溶液。储存温度是在大约25℃。将适当量的安非他酮盐(盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮)加到0.9％的氯化钠溶液中以给出所希望的浓度。试验项目给药使用带有1ml注射器和26g针头的一次性注射器对该试验项目进行腹膜内给药。给药途径是腹膜内。对动物给药一次(除了那些接受100mg/kg每种盐的动物)，在下一周用更高的剂量(115mg/kg)对它们重新测试。最初以150mg/kg并列比较对盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮进行测试。随后以125mg/kg、100mg/kg、并接着(每个n＝2)以135mg/kg和115mg/kg对它们进行测试。试验方案用异氟烷将驯化的小鼠麻醉，将其放置在一个立体定位架中，并且通过一种反馈控制的针对小鼠设计的恒温毯(HarvardApparatus)维持正常体温(36-37℃)。在异氟烷的麻醉下，在颅骨和所暴露的颅骨上做一个正中线技术切口。进行了三个局部的颅骨切除术一个覆盖在每个颞叶上而第三个穿过覆盖在额皮质上的区域。在每个点附着小鼠尺寸的颅EEG(E363/20，带有固定螺钉和插口的电极，PlasticsOneInc)。用牙钻固粉将该电极组件附着于颅上，并接着中断麻醉，并且在复原后将动物放置在记录室中30-60分钟。然后，用Grass型Comet便携式40通道DigitalEEG&ReviewSystem(带有的Twin数字EEG串联连续的数字视频)将电极连接到一个带有SL6C6通道旋转转向器(swivelcommutator)的多通道363连接器光缆系统上，并且基线EEG记录开始。在基线视频-EEG记录10分钟之后，用盐酸安非他酮或氢溴酸安非他酮注射小鼠(100、115、125、135、或150mg/kg，腹膜内)。平行操作小鼠，使得在一只氢溴酸盐小鼠的几分钟之内注射一只盐酸盐小鼠，并且同时做记录。记录视频-EEG持续一(1)小时的时间。然后，将小鼠放回笼子，并接着在24h将其安乐死，并且收集脑。分析在该1h记录时间内针对每只小鼠确定IV型多棘波高频率(＞1Hz)高幅值(＞2X基线)的持续时间。结果通常，用每种盐在5分钟的注射内150mg/kg触发了有力的癫痫发作样的行为。在早期记录时间(最初的15-20分钟)这是最显著地，但是在遍及记录的小时中也持续阵法性事件。然而，对于研究对1、2、以及3来说，该氢溴酸盐处理的小鼠的惊厥行为比该盐酸处理的小鼠持续时间更长(在一些情况下达到高出30min)。例如，该第二只盐酸盐处理的小鼠在注射后大约30分钟内停止了任何癫痫发作样的行为活性，而在60分钟时我们仍然该在氢溴酸盐处理的小鼠中观察到背拱(rearing)以及跌倒、前爪运动和翻转。EEG在150mg/kg(每种盐n＝4)基本上没有检测到癫痫发作EEG。在注射后最初5分钟内检测到非常短暂(2-3s)的突然发作，这与癫痫发作样行为的起始一致。在那个时间之后在给予每种盐的任何小鼠中均未检测到其他EEG癫痫发作，尽管仍进行“行为性”癫痫发作(例如惊厥)。1组HClEEG-没有癫痫发作EEG；HBr-单个的、非常短暂的癫痫发作2组HClEEG-两次非常短暂的EEG突然发作；HBr，没有癫痫发作EEG3组HClEEG-短暂的癫痫突然发作；HBr，短暂的癫痫突然发作EEG在125mg/kg(每种盐n＝4)记录了一些显著的癫痫发作EEG。在这种情况下，在盐酸安非他酮动物中存在更多的癫痫发作突然发作的倾向。其定量显示如下。P值t-检验0.093P值t-检验0.045在给予任一种盐(100mg/kg(n＝2)；135mg/kg(n＝2)；或115mg/kg(n＝2))的任何小鼠中未捕获到具有任何显著性的IV型癫痫突然发作。在以一个剂量125mg/kg所引出的癫痫发作EEG突然发作的数目方面这两种盐之间似乎存在小的差异。这种差异的幅值被第四次成对测试所损害，因为两只动物均未表达癫痫发作EEG。皮质的EEG记录在150mg/kg剂量获得了非常短暂的事件，但这些同样发生在这些盐之间。在其他所测试的剂量未检测到显著的癫痫发作EEG事件。对于在造成深度惊厥行为的高于150mg/kg的剂量下为何没有检测到癫痫发作EEG的解释是未知的。它可能在于皮质下途径激活和抑制。深部电极记录可能得出针对在150mg/kg剂量下这种EEG结果的缺乏的解释。额外点是即使在125mg/kg剂量，似乎存在这些盐对EEG的可变的效应。对此的原因并不清楚，但我们提示以下几点(i)简单和固有的体内生物差异；(ii)CD1小鼠特异的基因型效应；(iii)雌性小鼠的使用(或许引入了发情周期事件)；(iv)比之前小鼠研究的体重更高。我们所使用的所有CD1小鼠都是25g及以上，这可能比之前行为试验所使用的体重更高。在一个剂量(125mg/kg)的安非他酮的这两种盐之间的癫痫发作EEG方面可能存在小的差异。然而，这个数据揭示由这种药物在小鼠中触发的这些惊厥并非通常表现为如通过由皮质包埋的电极所检测的癫痫样发作EEG。实例4在大鼠中评估盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮对EEG追踪的作用通过在大鼠中的EEG追踪监测(EEGtracemonitoring)对等摩尔剂量的盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮的效应进行了进一步比较。通过在清醒大鼠中的EEG追踪检测评估了两种安非他酮盐形式盐酸盐和氢溴酸盐在腹膜内给药之后对中枢神经系统活性的效应。在清醒的大鼠中检测脑电图活动的方法遵照由Dürmülleretal.，(2000)Vigilance-ControlledQuantifiedEEGinSafetyPharmacology，CurrentProtocolsinPharmacologyUnit10.6所说明的方法。这项研究在Porsolt&PartnersPharmacology，ResearchLaboratory，Z.A.desSuhards-B.P.9，53940LeGenest-Saint-Isle，France进行。材料和一般方法物质所用的配制品赋形剂是生理盐水(LaboratoireAguettant)。所用的盐酸安非他酮盐和氢溴酸安非他酮是来自BiovailTechnologies(Ireland)Ltd.，并被提供成白色粉末并且被溶解在生理盐水中。将所有物质储存在干燥、黑暗、控制存取的区域，并且维持在大约20±3℃的控制环境温度。将载体溶液储存在大约+4℃。以5ml/kg体重的体积给予这些物质。盐酸安非他酮的剂量以mg/kg的盐来表达。氢溴酸安非他酮的剂量以mg/kg的盐酸安非他酮摩尔当量(校正因子＝1.16)来表达。将这些物质溶解在生理盐水中并且在实验过程的每一天新鲜制备。试验系统所用的大鼠是雄性RjWistar(Han)大鼠，在植入时称重为从大约280g至324g。它们由ElevageJanvier，53940LeGenest-Saint-Isle，France提供。所用动物的特征(年龄、种类、以及品系)与科学文献中所说明的那些是可比的。一旦递送到实验室，将这些动物按最多5只动物一组饲养在包含木制颗粒物质(Litalabo-SPPS，95100Argenteuil，France)的macrolon笼(44x28x19cm)中。这些动物可自由获取食物(Code113-SAFE，89290Augy，France)和自来水。将动物房从7:00到19:00维持在人工照明(12hrs)下处于大约21±3℃的控制环境温度中，并且相对湿度维持在从大约30％至大约80％。在植入之后，在与之前相同的环境条件下将这些动物逐个地保持在针对已植入的动物的一个单独房间内的macrolon笼(30x18x19cm)中。除了在试验期间之外，这些动物可自由获取食物(Code113)和自来水。通过用一支不能拭除的笔对固定在动物头上的连接器做标记来识别这些动物。在实验结束时通过戊巴比妥的致命注射(＞100mg/kg腹膜内)将大鼠处死。动物未提交尸体剖检。没有理由预期污染物以能够干扰这些试验结果的水平存在于饲料、水、或垫料中。对这一特殊研究未进行检验。对于EEG信号获取使用了软件IOX2，并且对于可视离线分析使用了软件ECG_auto(二者均来自EMKATechnologies，France)。实验操作电极植入操作在无菌条件下进行植入手术。用戊巴比妥钠麻醉的大鼠(60mg/kg腹膜内加上从大约5mg/kg至大约10mg/kg的补充剂量，以维持麻醉直到手术完成)被植入2个表面EEG电极(包括微型钛螺钉，这些电极被放置在额-顶皮质两侧)以及2个深部电极(包括弯曲的铂-铱金属丝，这些电极被立体定向地(stereotaxically)放置在海马CA3区)(Paxinos和Watson协调耳间的AP+5.0mm，L±2.5mm，V+7.0mm)。一个置于右枕叶皮质的额外的螺丝钉作为接地电极。将这些电极与小插座相连接，并且用牙齿用丙烯酸酯将整个组件固定在颅骨上。手术后，将植入的动物保持在单个的macrolon笼中(30x18x19cm)并且允许其在至少10天时恢复。植入总计27只大鼠。装置对于EEG记录，将这些动物放置在脚踏传动式试验台(treadmill)上安装的矩形Plexiglas小室(30x10x25cm)中。五个记录单元平行地运行。将一个旋转的转向器附联在每个小室的中心之上，在行进水平以上大约30cm。在一侧，它经由一个电隔离的多芯电缆与动物连接，而在另一侧，与信号调理系统(CoulbournModelV75-01)相连。这些系统滤波器的所有通道分别被设置为高通1Hz和低通150Hz。将这些放大水平被保持在从1000x至10000x。在一个安装有16通道200kHz/12-位AD采集卡(NIPCI-6023E)的PC(DELLGX620-2800)上获取并处理这些EEG信号。这个PC被整合在一个局部网中(以太网)，该网络还包括一个用于数据分析的PC、以及一个用于数据存储的CD打字机。试验操作在试验操作开始之前，在1小时训练时间内将这些大鼠驯化，连接到记录电缆以及行进的脚踏传动式试验台上。在发射第一个记录之前的几分钟，将这些动物从保存室转移至测试室，连接至记录电缆上，并被置于该记录小室中。必要时简要地检查这些EEG信号的质量和所调整的放大水平。然后，给予这些动物1小时的记录时间没有任何治疗(基线对照)，其中间隔为10分钟，该脚踏传动式试验台替代性地开(行进速度1.8m/min)和关。在基线对照记录结束之后，立即给予(腹膜内)动物盐酸安非他酮或氢溴酸安非他酮，并且再记录2小时时间。在注射后23小时，在与前一天相同的实验条件下给予这些动物1小时的记录时间。然后，遵照与前一天相同的记录操作。同一个动物总是运行在相同的脚踏传动式试验台上，并且被连接到该信号调节力系统的相同的单元上。这些脚踏传动式试验台总是用相同的记录电缆进行操作。数据获取和分析以500Hz/记录-通道的采样率将EEG信号数字化，并且将这些数据储存在原始数据文件夹中。通过对这些轨迹进行视觉检查进行离线分析。以10sec/窗口的时间分辨率在计算机屏幕上逐个展示每只大鼠的皮质和海马的轨迹。然后，当一个信号显示出不规则性时这些窗口被滚动并停止，并且记录该顺序。将病理学信号的代表性样品保存在pdf格式文件夹中用于展示在报告中。超出基线幅值并且持续至少一秒的峰电位序列(spiketrain)或棘波(spike-and-wave)活动被定义为癫痫发作活动。EEG观察如在表39(1)-(4)和40(1)-(4)中所显示在所有剂量下在不同的情况下均观察到可能为非病理学特征的孤立的和不常见的非典型性EEG事件。在物质给予之前和之后观察到一些事件，并且这些事件似乎并非直接与癫痫发作活动有关或者倾向于癫痫发作活动。然而，在3只大鼠中，在盐酸安非他酮给予之前的所有情况中，在海马中观察到短暂的癫痫发作活动，这可能指示这些大鼠易于患癫痫。另一方面，前一天所有3只大鼠被给予物质(分别是10、30、以及60mg/kg)。在10mg/kg，在给予盐酸安非他酮或氢溴酸安非他酮的任何大鼠的皮质或海马中均未观察到癫痫发作活动。在30mg/kg，除了一只大鼠在预给药期过程中在海马中具有短暂的癫痫发作活动以外(图22，大鼠Q0343，HCl组)，在给予盐酸安非他酮或氢溴酸安非他酮的任何大鼠的皮质或海马中均未观察到癫痫发作活动。在60mg/kg，除了一只大鼠在预给药期过程中在海马中具有短暂的癫痫发作活动以外(图23，大鼠Q0337，HCl组)，在给予盐酸安非他酮或氢溴酸安非他酮的任何大鼠的皮质或海马中均未观察到癫痫发作活动。在100mg/kg，一只大鼠在预给药期过程中在海马中具有短暂的癫痫发作活动。此外，所有给予盐酸安非他酮的10只大鼠具有从1至4次的癫痫发作，并且给予氢溴酸安非他酮的9只大鼠中有四只具有1次癫痫发作(图24A和B大鼠Q0348，盐酸安非他酮组；图25A和B大鼠Q0352，氢溴酸安非他酮组)。癫痫发作通常开始于皮质中，并且用这两种盐形式在海马中比在皮质中更短。对于两种盐形式癫痫发作起始的延迟是非常短暂的，对于该盐酸盐平均为大概3分钟，而对于该氢溴酸盐平均为大概2分钟。在皮质中癫痫发作的持续时间是从15至50秒。与第一次癫痫发作期相比，在皮质和海马中这两种盐形式之间的平均癫痫发作持续时间上没有清楚的差异(表41和42(1)-(2))。考虑到癫痫发作的多发性，该盐酸安非他酮组的全部癫痫发作持续时间比该氢溴酸安非他酮组的全部癫痫发作持续时间更长。大鼠中的EEG追踪监测图22和图23示出了海马活动的10秒的轨迹。这些幅值标度用伏特[V]来表达。在图22中示出了在大鼠Q0343中大约3秒持续时间的海马癫痫发作活动，并且在图23中示出了在大鼠Q0337中相似的活动。图24A和B示出了皮质(图24A)和海马(图24B)活动的10秒的轨迹。这些幅值标度用伏特[V]来表达。示出了在大鼠Q0348的皮质和海马中的癫痫发作活动的最初阶段。对该大鼠给予100mg/kg的盐酸安非他酮。图25A和25B示出了皮质(图25A)和海马(图25B)活动的10秒的轨迹。这些幅值标度用伏特[V]来表达。示出了在大鼠Q0352的皮质和海马中的癫痫发作活动的最初阶段。对该大鼠给予100mg/kg的氢溴酸安非他酮。行为观察如在表39(1)-(4)和40(1)-(4)中所示出在10mg/kg，未观察到异常行为，除了氢溴酸安非他酮组中的一只大鼠，该大鼠在被连接到该记录系统时具有短暂持续的面部阵挛。因为它发生在发射数据采集之前，所以事件没有被EEG捕获。在30mg/kg，对所有大鼠给予该盐酸安非他酮盐(但都没有给予该氢溴酸盐)显示出刻板症/活动过强。在60mg/kg，给予该盐酸安非他酮或安非他酮氢溴酸盐的所有大鼠显示出刻板症/过兴奋。该氢溴酸安非他酮组中的一只大鼠在给药之后、在连接到高记录系统之前立即具有致命性的整个身体阵挛。因为它发生在发射数据采集之前，所以该事件没有被EEG捕获。在100mg/kg，给予该盐酸安非他酮或安非他酮氢溴酸盐的所有大鼠显示出刻板症/过兴奋。由安非他酮的任一种盐所表达的惊厥表现为面部阵挛，具有或没有额外的背拱和前肢阵挛。在具有癫痫发作的大鼠的数目方面的差异在统计学上是显著的(p＜0.05)(表41)。这项研究的结果显示与盐酸安非他酮相比，该氢溴酸安非他酮具有更低的诱导惊厥的效能。相对于盐酸安非他酮，该安非他酮氢溴酸盐形式在更少的动物中诱导了更少的抽搐。这些行为惊厥是温和的，并且伴有电癫痫发作活动。在3只大鼠的海马中所观察到的短暂的癫痫发作活动很可能是偶然发现，因为它们以明显随机的形式发生。然而，在一只给予10mg/kg的大鼠和一只给予60mg/kg氢溴酸安非他酮的大鼠中存在所观察到的出乎意料的立即反应，这些反应可能要求进行进一步的测试。实例5安非他酮的盐酸盐和氢溴酸盐的惊厥活性I.进行两项研究来调查这两种安非他酮盐的相对的促惊厥特性。在第一个例子中，进行了一个范围发现研究来确定针对该主要研究的适当剂量范围。在每项研究中，这些小鼠被分成两个剂量组，并且用盐酸安非他酮或氢溴酸安非他酮经腹膜内进行注射。处理后，针对阵挛性惊厥的发病率和强度连续观察小鼠持续120分钟时间，之后跟随在135分钟、150分钟、165分钟、180分钟、210分钟、240分钟、300分钟、以及24小时的定期观察。阵挛性惊厥被定义为动物变僵硬之后跟随急跳运动。根据以下说明将这些惊厥分类为轻度、中度、和重度。轻度头和尾巴轻微展开并且少有跳动。中度头和尾巴完全展开，具有某种程度的跳动重度头和尾巴完全展开，具有有力的跳动范围发现的研究将这些CD-1小鼠分成多个剂量组(N＝3/剂量组)，并以下列剂量的盐酸安非他酮经腹膜内注射75、100、125、或150mg/kg，伴有给予一个等摩尔剂量范围的氢溴酸安非他酮的一个平行系列的剂量组。处理后所记录的发现包括针对阵挛性惊厥的证据的120分钟连续观察，以及针对其他征象的24小时间歇(固定的)观察，所述其他征象包括强直性惊厥、运动、活动、麻痹、步态、以及复原的证据。主要研究将这些CD-1小鼠分成多个剂量组(N＝10/剂量组)，并且以下列剂量的盐酸安非他酮经腹膜内注射100、125、或150mg/kg，伴有给予一个等摩尔剂量范围的氢溴酸安非他酮的一个平行系列的剂量组。处理后，针对阵挛性惊厥的发病率和强度连续观察小鼠持续120分钟的时间。结果范围发现的研究对于强直性惊厥，该氢溴酸安非他酮比盐酸安非他酮组(100mg/kg)具有一个明显更高的阈值(125mg/kg)，并且具有从其他的治疗相关的征象中更快复原的趋势。发现阵挛性惊厥的发病率和强度为这两种治疗的比较提供了量子基础，并且将其概括在以下的表中。在用盐酸安非他酮或氢溴酸安非他酮经腹膜内给药的CD-1小鼠中阵挛性惊厥的发病率和强度(范围-发现研究，N＝3/剂量组)。§剂量水平被引用为盐酸安非他酮。氢溴酸安非他酮以等摩尔水平进行给药。*括号中的数字是在每个剂量组中具有惊厥的小鼠的数目。主要研究处理后，针对阵挛性惊厥的发病率和强度连续观察小鼠持续120分钟的时间，如在以下表中所示。在用盐酸安非他酮或氢溴酸安非他酮经腹膜内给药的CD-1小鼠中阵挛性惊厥的发病率和强度(第二项研究，N＝10/剂量组)§剂量水平被引用为盐酸安非他酮。氢溴酸安非他酮以等摩尔水平进行给药。*括号中的数字是在每个剂量组中具有惊厥的小鼠的数目。联合研究这两项研究针对与阵挛性惊厥的发病率的混合的数据显示在以下表中在用盐酸安非他酮或氢溴酸安非他酮经腹膜内给药的CD-1小鼠中阵挛性惊厥的发病率和强度(混合的数据，N＝13/剂量组)。§剂量水平被引用为盐酸安非他酮。氢溴酸安非他酮以等摩尔水平进行给药。*括号中的数字是在每个剂量组中具有惊厥的小鼠的数目。下表显示出阵挛性惊厥的严重性的混合的数据。在用盐酸安非他酮或氢溴酸安非他酮经腹膜内给药的CD-1小鼠中阵挛性惊厥的强度(混合的数据，N＝13/剂量组)。§剂量水平被引用为盐酸安非他酮。氢溴酸安非他酮以等摩尔水平进行给药。从以上结果中清楚的是这两种盐的诱导阵挛性惊厥的阈值剂量是大概100mg/kg(作为盐酸安非他酮)。在这个水平上，由于每只小鼠所观察到的惊厥的数目低，所以难以辨别出这两种盐之间的有意义的差异，尽管我们的确观察到使用该HBr盐这些惊厥的严重性的减弱。在125mg/kg剂量水平，观察到在每只小鼠惊厥的平均数目方方面6.6％的降低，以及在惊厥小鼠的数目方面15.4％的降低。此外，似乎在这个水平上，该HCl盐已经达到其剂量反应曲线的顶部，而对于该HBr盐情况并不是这样。如在100mg/kg剂量水平中所观察到，这些惊厥的严重性也可以得到减弱，其中在所观察到的重度惊厥的％方面具有34.2％降低。在150mg/kg剂量水平，这两种盐形式均处于其剂量反应曲线的顶部。然而，在每只小鼠惊厥的平均数目方面的降低比以125mg/kg剂量水平在所观察到的惊厥的数目方面具有34.4％降低甚至更为显著。并且，这些惊厥的严重性可以得到减弱，其中在所观察到的重度惊厥的％方面具有32.9％降低。II.还进行了一项统计学分析来调查以下这两种安非他酮盐的相对的预防惊厥特性盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮。处理后，针对阵挛性惊厥的发病率和强度连续观察小鼠持续120分钟的时间。记录这些惊厥的数目和这些惊厥的强度。这些数据呈现如下。按严重性每只小鼠的惊厥的数目(混合的数据N＝13/剂量组)。*剂量水平被引用为盐酸安非他酮。氢溴酸安非他酮以等摩尔水平进行给药。轻度头和尾巴轻微扩展并且很少跳动；中度头和尾巴完全展开，具有某种程度的跳动；重度头和尾巴完全展开，具有有力的跳动。统计分析步骤1为了在该盐酸安非他酮的盐与氢溴酸安非他酮的盐之间检测就强度而言在惊厥发生的类型方面的总体差异。进行Cochran-Mantel-Haenszel测试，并且该测试显示在这些盐(盐酸安非他酮或氢溴酸安非他酮)之间的联系，并且惊厥的严重性(为了控制剂量水平)在统计学上是显著的(p＜0.0001)。这些结果表明，在任何剂量水平的情况下，就惊厥强度而言这两种盐具有不同的类型这是存在统计学证据的。步骤2为了使用对数线性Poisson回归模型来进一步调查惊厥发生的类型。使用以配制品、剂量、以及严重性作为预测指标的对数线性Poisson回归模型对这些惊厥的数目进行分析。使用主要效应的模型(仅具有配制品、剂量、以及严重性的主要效应的模型)，已显示，针对剂量和严重性进行调整，该盐酸安非他酮组对比该氢溴酸安非他酮组的惊厥数目的几率是exp(0.3436)＝1.41或41％的增加。这种提高在统计学上是显著的(p＜0.001)。进一步的调查揭示在配制品和严重性之间存在一个显著的相互作用项(p＜0.001)。当该盐酸安非他酮组具有更严重的惊厥时，该氢溴酸安非他酮组具有更轻以及更适度的惊厥。惊厥的相对log数展示在图26中。此外，这些数据还被呈现为累积表。在所有案例中除了一个案例外(0.23对0.77，所有均是100mg/kg)，与该氢溴酸安非他酮组相比，该盐酸安非他酮组具有更高的惊厥的累积发病率。在所测试的最高剂量(150mg/kg)这是看得最清楚的。按严重性-累积的每只小鼠的惊厥的数目(混合的数据N＝13/剂量组)。*剂量水平被引用为盐酸安非他酮。安非他酮HBr以等摩尔水平进行给药。该主要研究显示与该氢溴酸安非他酮组相比，在该盐酸安非他酮组中观察到更高的惊厥发病率。这种提高平均在41％左右，并且在统计学上是显著的(p＜0.001)。此外，与该氢溴酸安非他酮组相比，该盐酸安非他酮组按比例表现出具有严重非常更多的惊厥。就累积发病率而言，这些原始数据显示出非常清晰的趋势，即与该安非他酮氢溴酸盐相比，该盐酸安非他酮盐始终更高。实例6稳定性和相对的溶出研究调查了在不同条件下以及在本发明的某些实施方案中氢溴酸安非他酮的稳定性，并且将其与盐酸安非他酮进行比较。此外，调查了氢溴酸安非他酮XL片剂在不同的介质中的溶出曲线。例如，在以下介质中测量了这些174mg和348mg氢溴酸安非他酮XL片剂的溶出曲线0.1NHCl、水、醋酸盐缓冲液(pH4.5)、磷酸盐缓冲液(pH6.2)、在0.1NHCl中的5％乙醇、在0.1NHCl中的20％乙醇、以及在0.1NHCl中的40％乙醇。此外，在以下介质中测量了这些522mg氢溴酸安非他酮XL片剂的溶出曲线0.1NHCl、在0.1NHCl中的5％乙醇、在0.1NHCl中的20％乙醇、以及在0.1NHCl中的40％乙醇。在以下稳定性研究中，在恒温和恒湿的条件下持续0、3、6、9、以及12个月，在25℃+/-2℃以及60+/-5％相对湿度(RH)，并且在40℃+/-2℃以及75+/-5％RH的加速条件下，按照ICH指导原则对处于XL片剂形式的氢溴酸安非他酮进行测试，这些条件允许在18个月稳定性数据的计算/估计。将该氢溴酸安非他酮XL片剂储存在散装容器(LDPE袋和纤维圆筒)和7、30、以及90粒装的HDPE瓶中。在一个稳定室中将这些样品暴露于湿度和温度的可控条件。在暴露后，对这些片剂测试物理说明、水分含量(通过KarlFischer)、测定以及杂质(通过HPLC)、以及在3、6、9、以及12个月之后的溶出性质。通过在37℃+/-0.5℃在自动化USP溶出装置1型(篮法)(以75rpm搅拌)中将该试验样品置于900ml的0.1NHCl中进行溶出测试。用UV分光光度计以252nm的波长对样品以及标准的氢溴酸安非他酮的活性进行分析。使用具有0.8mm喷嘴的顶喷(topspray)技术用聚乙烯醇的水溶液通过在流化床中将氢溴酸安非他酮造粒来制备在稳定性和溶出研究中所使用的氢溴酸安非他酮XL片剂。在造粒并干燥后，将这些颗粒过筛通过1.4mm的筛网，并且在掺混器中与山嵛酸甘油酯润滑剂(例如Compritol888ATO)掺混以产生大量掺混物。然后，使用Fette2200压片机将该大量掺混物压制成片剂。然后，在片剂涂布器中用一种包衣溶液将这些片剂包被，并且用棕榈蜡进行包覆，该包衣溶液是通过将癸二酸二丁酯与聚乙二醇4000的均匀化(DeBee均化器)混合物在190-200标准酒精度乙醇中进行混合来制备，在这种乙醇中使用一种粉末分散单元掺入了乙基纤维素和聚乙烯吡咯酮(例如聚维酮)。使用具有75rpm旋转速度的USPType1装置、37℃±0.5℃的温度、900ml的溶出介质、以及252nmUV波长的检测对174mg、348mg、以及522mg的氢溴酸安非他酮XL片剂上进行体外溶出实验。溶出介质包括0.1NHCl(100％)；乙醇(5％)与0.1NHCl(95％)；乙醇(20％)与0.1NHCl(80％)；以及乙醇(40％)与0.1NHCl(60％)。这些溶出实验调查了醇诱导的剂量倾释对这些所注意到的剂型的风险。提供了溶出数据在0.1NHCl、0.1NHCl中的5％乙醇、0.1NHCl中的20％乙醇、以及0.1NHCl中的40％乙醇中对于12个药片对于所有剂型在2小时之后；在0.1NHCl、以及0.1NHCl中的40％乙醇中对于这些522mg氢溴酸安非他酮XL片剂中的6个在16小时之后；并且在0.1NHCl、以及0.1NHCl中的40％乙醇中对于在这些174mg和348mg氢溴酸安非他酮XL片剂中的6个在20小时之后。在所有情况下，这些溶出曲线显示在在醇(例如40％乙醇)的存在下该氢溴酸安非他酮药物产品的释放速率曲线当与100％0.1NHCl中的相同剂型的释处速率曲线相比时是更慢的。结果显示以下以及图27-32中，其中化合物C是中间物安非他酮降解产物20U78，化合物E是中间物安非他酮降解产物827U76，而化合物F是中间物安非他酮降解产物852U77氢溴酸安非他酮174mg/348mg-稳定性数据评估条件25℃/60％RH；时间点0、3、6、9、12个月174mg348mg稳定性数据比较-盐酸安非他酮对比氢溴酸安非他酮这些氢溴酸安非他酮片剂(174、348&522mg剂量)是处于如以上所说明的XL片剂形式。以与这些氢溴酸安非他酮片剂相同的方式制做这些盐酸安非他酮片剂(150&300mg剂量)。这些盐酸安非他酮片剂与这些氢溴酸安非他酮片剂具有相同的配方，除了这些盐酸安非他酮片剂具有一个包围该控制释放包衣的潮湿阻挡包衣、以及在这些包衣中的一种不同增塑剂之外。在这些盐酸安非他酮片剂中第二包衣(即潮湿阻挡包衣)的成分是EudragitL30D55(成膜聚合物，在150mg药片中总计2.4％；在300mg药片中总计1.9％)、PEG1450(在150mg中0.3％，在300mg中0.25％)、二氧化硅(在150mg中0.9％，在300mg中0.7％)、柠檬酸三乙酯(在150mg中0.12％，在300mg中0.097％)。在该盐酸安非他酮片剂的包衣中所使用的增塑剂是以下量的PEG1450∶盐酸安非他酮150mg片剂∶PEG1450＝总计1.8％(在第一包衣中1.5％；在第二包衣中0.3％)；盐酸安非他酮300mg片剂∶PEG1450＝总计1.2％(在第一包衣中0.95％；在第二包衣中0.25％)。该氢溴酸安非他酮药片的控制释放包衣具有癸二酸二丁酯与PEG4000的增塑剂混合物。也获得了对于以上盐酸安非他酮片剂(150mg和300mg)的溶出数据，但这些盐酸安非他酮片剂只有一个控制释放包衣(即没有潮湿阻挡包衣)，如下1小时28-32％2小时50-55％3小时70-75％4小时＞85％5小时大概100％在0.1NHCl中使用USPApparatusI在75rpm和37±0.5℃下。实例7生物利用率/药物代谢动力学(PK)研究在正常、健康、不吸烟的男性和女性受试者中氢溴酸安非他酮XL348mg片剂对比Wellbutrin300mg片剂的双向交叉、标签公开、多剂量、禁食、相对生物利用率研究。研究B06-756PK-10121(3230)在这项研究中，在多剂量禁食条件下研究了相对于Wellbutrin300mg片剂氢溴酸安非他酮XL348mg片剂吸收的速率和程度。该研究显示在多剂量禁食条件下氢溴酸安非他酮XL348mg片剂与Wellbutrin300mg片剂等效。结果显示如下以及图33-37中。研究设计和发展期双向交叉、随机、稳定状态、标签公开、多剂量、禁食的、相对生物利用率研究。目的这项研究的目的是在稳定状态(SS)在禁食条件下比较来自一种氢溴酸安非他酮XL348mg片剂的新颖配制品的安非他酮对比参比物Wellbutrin300mg片剂的吸收的速率和吸收。所包含的主要指标年龄在18至55岁、正常、健康、不吸烟的男性和女性受试者。滴定产品、批号以及给药方式在至少10小时的过夜禁食后，在每个研究期的第1天至第3天用240mL的环境温度的水口服给予1个Wellbutrin150mg片剂，Lot#05K077P。试验产品/调查性产品、批次或批号以及给药方式在至少10小时的过夜禁食后，在每个研究期的第4天至第13天用240mL的环境温度的水口服给予1个氢溴酸安非他酮XL348mg片剂，Lot#06C159P(效能值＝97.0％的标示量(labelclaim))。参比产品、批次或批号以及给药方式在至少10小时的过夜禁食后，在每个研究期的第4天至第13天用240mL的环境温度的水口服给予1个Wellbutrin300mg片剂，Lot#06C090P(效能值＝99.3％的标示量)。受试者的数目(所计划的和进行分析的)在I期中有48个经给药的受试者，他们中的40个完成了该研究。对完成该研究的40个受试者中的38个进行了最终的药物代谢动力学分析和统计学分析。抽血时间点在各个研究期过程中，在以下时间点从每个受试者收集19份血液样本第1、10、11、以及12天0.00小时(前剂量)第13天0.00(前剂量)，1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、10.00、12.00、14.00、16.00、20.00、以及24.00小时的后剂量。第2、3、4、5、6、7、8、以及9天没有采集血样。在用药前10分钟内抽取所有的前剂量血样。生物分析的操作安非他酮及其代谢产物、安非他酮氨基赤醇、安非他酮氨基苏糖醇、羟基安非他酮、以及内标物1-(3-氯苯基)-哌嗪通过固相萃取从0.50mL人类血浆中萃取进入一种有机介质中。将这种萃取液的一个等分部分注入高效液相色谱系统并且使用串联质谱仪进行检测。通过反相色谱法将这些分析物分离。通过一条8个点的校准曲线(不包括零浓度)的构建进行该测定的评估，该曲线针对人类血浆中的安非他酮覆盖1.000ng/mL到1023.900ng/mL的范围，针对安非他酮氨基赤醇覆盖1.000ng/mL到1023.900ng/mL的范围，对于安非他酮氨基苏糖醇覆盖1.000ng/mL到1023.900ng/mL的范围，并且针对羟基安非他酮覆盖3.906ng/mL到3999.600ng/mL的范围。通过加权线性回归分析确定该校准曲线的斜率和截距(1/峰面积2)。对两条校准曲线以及双份QC样品(三个浓度水平)连同每批的研究样品一起进行分析。用峰面积比来从这些校准曲线中确定这些标准品、质量控制样品、以及这些未知的研究样品的浓度。评估指标对完成这2个研究期的38个受试者进行药物代谢动力学分析。对该研究过程中所有接受至少1个剂量的受试者进行安全性评估。药物代谢动力学(PK)安非他酮及其代谢产物羟基安非他酮、安非他酮氨基苏糖醇、以及安非他酮氨基赤醇的以下药物代谢动力学参数是通过标准的无房室法进行计算的AUCτ、Cmax、Cmin、Cavg、MRT、M/P比率、％波动、％摆动、以及Tmax。对于药理活性加权的复合物(pharmacologicactivity-weightedcomposite，PAWC)也计算这些参数。统计方法使用在统计分析系统(SAS)中的广义线性模型(GLM)操作，在0.05的显著性水平对ln转化的AUCτ、Cmax、Cmin、Cavg，并且对未转化的MRT、M/P比率、％波动以及％摆动进行方差分析(ANOVA)。使用来自ANOVA表的均方误差(MSE)来计算受试者自身的变异系数(CV)。基于在该试验配制品和该参比配制品之间该ln转化的AUCτ、Cmax、Cmin的最小乘方平均值上的差异来计算多个几何平均值的比率以及90％置信区间(90％C.I.)。使用非参数法来分析Tmax。安非他酮的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)安非他酮的相对生物利用率评估羟基安非他酮的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)羟基安非他酮的相对生物利用率评估安非他酮氨基苏糖醇的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)安非他酮氨基苏糖醇的相对生物利用率评估安非他酮氨基赤醇的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)安非他酮氨基赤醇的相对生物利用率评估总的安非他酮(PAWC)的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)总的安非他酮(PAWC)的相对生物利用率评估结论在禁食条件下，在多个口服剂量的氢溴酸安非他酮XL348mg片剂(治疗A)以及Wellbutrin300mg片剂(治疗B)之后，评估了安非他酮的药物代谢动力学。通过在稳定状态下测量并比较来自这两种治疗的的峰值和总的全身暴露来评估安非他酮、其代谢产物以及药理活性加权的复合物(PAWC)数据的相对生物利用率。这些统计结果表明到第13天达到稳定状态。在稳定状态、禁食的条件下对于安非他酮、其代谢产物以及PAWC，AUCt、Cmax、以及Cmin的试验/参比的几何平均值比率以及相应的90％置信区间是在80.00％-125.00％的范围内。在这两种治疗之间的安非他酮Tmax值方面没有显著差异(pvalue＞0.05)。总之，在稳定状态、禁食的条件下，氢溴酸安非他酮XL348mg片剂展示出相对于Wellbutrin300mg片剂的等效的峰浓度、最小浓度、以及全身暴露。总体而言，氢溴酸安非他酮XL348mg片剂当在多剂量、禁食的条件下给药时耐受良好，并且没有出现出显著的安全问题。依照GCP进行这项研究。表安非他酮的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝38)*中位数(范围)表安非他酮的概括统计(n＝38)表羟基安非他酮的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝38)*中位数(范围)表羟基安非他酮的概括统计(n＝38)表安非他酮氨基苏糖醇的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝38)*中位数(范围)表安非他酮氨基苏糖醇的概括统计(n＝38)表安非他酮氨基赤醇的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝38)*中位数(范围)表安非他酮氨基赤醇的概括统计(n＝38)表PAWC的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝38)*中位数(范围)表PAWC的概括统计(n＝38)在正常、健康、不吸烟的男性和女性受试者中两个强度的氢溴酸安非他酮XL片剂(2x174mg对比1x348mg)的双向交叉、标签公开、多剂量、禁食、剂量强度比例的研究。研究B06-755PK-10121(3228)在这项研究中，在单剂量禁食条件下在氢溴酸安非他酮XL片剂的174mg与348mg的强度之间的剂量强度比例进行了评价。氢溴酸安非他酮XL174mg片剂当作为2x174mg给出时等效于作为1x348mg给出的氢溴酸安非他酮XL348mg片剂。结果显示如下以及图38-43中。研究设计和发展期双向交叉、随机、标签公开、单剂量、禁食、剂量强度比例的研究所包含的主要指标年龄在18到55岁、正常、健康、不吸烟的男性和女性受试者。治疗A试验产品/调查性产品、批号以及给药方式在至少10小时的过夜禁食后，用240mL的环境温度的水口服给予2个氢溴酸安非他酮XL174mg片剂，Lot#06D029P(效能值＝97.1％的标示量)。治疗B试验产品、批号以及给药方式在至少10小时的过夜禁食后，用240mL的环境温度的水口服给予1个氢溴酸安非他酮XL348mg片剂，Lot#06C159P(效能值＝97.0％的标示量)。受试者的数目(所计划的和进行分析的)在第I期中有48个经给药的受试者，他们中的46个完成了此研究。对完成该研究的46个受试者进行药物代谢动力学以及统计学分析。抽血时间点在各个研究期过程中，在以下时间点从每个受试者收集22份血液样本0.00(前剂量)，1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、10.00、12.00、14.00、16.00、20.00、24.00、36.00、48.00、60.00、72.00、120.00、168.00以及216.00小时的后剂量。生物分析的操作安非他酮、安非他酮氨基苏糖醇、安非他酮氨基赤醇、安非他酮、以及内标物1-(3-氯苯基)-哌嗪通过从0.50mL人类血浆中固相萃取进入有机介质中而被提取出。将这种萃取液的一个等分部分注入高效液相色谱系统并且用串联质谱仪进行检测。通过反相色谱法将这些分析物分离。通过一条八(8)个点的校准曲线(不包括零浓度)的构建进行该测定的评估，此曲线对于安非他酮覆盖1.000ng/mL到1023.900ng/mL的范围(在人类血浆中)，对于安非他酮氨基赤醇覆盖1.000ng/mL至1023.900ng/mL的范围(在人类血浆中)，对于安非他酮氨基苏糖醇覆盖1.000ng/mL至1023.900ng/mL的范围(在人类血浆中)，并且对于羟基安非他酮覆盖3.906ng/mL至3999.600ng/mL的范围(在人类血浆中)。通过加权线性回归分析确定这些校准曲线的斜率和截距(1/峰面积2)。对两条校准曲线以及双份QC样品(处以三个浓度水平)连同每批的研究样品一起进行分析。用峰面积比率来从这些校准曲线中确定这些标准品、质量控制样品、以及这些未知的研究样品的浓度。评估指标对完成这2个研究期的46个受试者进行药物代谢动力学分析。对在该研究的过程中接受至少1个剂量的所有受试者进行安全性评估。药物代谢动力学(PK)安非他酮及其代谢产物羟基安非他酮、安非他酮氨基苏糖醇、安非他酮氨基赤醇、以及药理活性加权的复合物(PAWC)的以下药物代谢动力学参数是通过标准的无房室法进行计算的AUC0-t、AUC0-inf、Cmax、Tmax、Kel、t1/2、平均滞留时间(MRT)、以及代谢产物/母本(M/P)的比率。安全性通过治疗和受试者数目将所有不良事件(AE)的发生率制成表。也展示了生命体征的绝对值、心电图(ECG)参数、实验室参数、以及体格检查，并且标示出该正常范围以外的值。将距离基线值的移动制成表。用调查者和国际医学用语词典(MedDRA)的术语展示AE。统计方法使用统计分析系统(SAS)中的广义线性模型(GLM)操作，在0.05的显著性水平上对ln转化的AUC0-t，AUC0-inf、以及Cmax，以及对未转化的Kel、t1/2、MRT、以及M/P的比率进行方差分析(ANOVA)。使用来自ANOVA表的均方误差(MSE)来计算受试者自身的变异系数(CV)。基于在该试验配制品与该参比配制品之间的该ln转化的AUC0-t、AUC0-inf、以及Cmax的最小乘方平均值方面的差异计算出多个几何平均值的比率以及90％置信区间(90％C.I.)。使用非参数法来分析Tmax。安非他酮的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)安非他酮的相对生物利用率评估羟基安非他酮的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)羟基安非他酮的相对生物利用率评估安非他酮氨基苏糖醇的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)安非他酮氨基苏糖醇的相对生物利用率评估安非他酮氨基赤醇的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)安非他酮氨基赤醇的相对生物利用率评估PAWC的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)PAWC的相对生物利用率评估结论这项研究的目的是评价在正常、健康、不吸烟的男性和女性受试者中两种强度的氢溴酸安非他酮XL片剂(2x174mg对比1x348mg)的剂量强度比例。安非他酮、其代谢产物以及PAWC数据的相对生物利用率是通过测量并比较来自这2种治疗的峰值和总的全身暴露(使用AUC0-t、AUC0-inf、以及Cmax)来评估的。这些统计结果表明针对安非他酮、其代谢产物以及PAWC数据的AUC0-t、AUC0-inf、以及Cmax，这些试验/参比的几何平均值比率以及90％置信区间的值是在80.00％-125.00％的指标范围内。基于这些结果，发现氢溴酸安非他酮XL片剂(2x174mg)与氢溴酸安非他酮XL片剂(1x348mg)当这两种配制品在禁食条件下给予时展示了安非他酮及其代谢产物的等效的峰值和全身暴露。总之，发现氢溴酸安非他酮XL174mg片剂(作为2x174mg给出)与氢溴酸安非他酮XL348mg片剂在剂量强度上成比例。总体而言，氢溴酸安非他酮XL174m片剂(2x174mg)和氢溴酸安非他酮XL348mg片剂作为在禁食条件下给予的单剂量的348mg耐受良好，并且没有出现显著的安全性问题。依照GCP进行这项研究。表安非他酮的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝46)*中位数(范围)表安非他酮的概括统计(n＝46)表羟基安非他酮的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝46)*中位数(范围)表羟基安非他酮的概括统计(n＝46)表安非他酮氨基苏糖醇的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝46)*中位数(范围)表安非他酮氨基苏糖醇的概括统计(n＝46)表安非他酮氨基赤醇的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝46)*中位数(范围)表安非他酮氨基赤醇的概括统计(n＝46)表PAWC的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝46)*中位数(范围)表PAWC的概括统计(n＝46)在正常、健康、非吸烟的男性和女性受试者中氢溴酸安非他酮XL348mg片剂的双向交叉、开放标签、多剂量、食物影响的研究。研究B06-754PK-10121(3229)研究了食物对氢溴酸安非他酮XL348mg片剂的效应。氢溴酸安非他酮XL348mg片剂与食物一起给予导致安非他酮的峰值(Cmax)和全身暴露(AUC0-t，AUC0-∞)分别提高了7％和19％。食物的存在没有改变导致Tmax的显著改变。发现Cmax的提高并不显著，因为90％几何置信区间(CI)落在80％到125％的范围内。发现AUC0-t和AUC0-∞的90％几何CI稍稍落在80％到125％的范围外(对于AUC0-t，90％CI＝113.23至126.06％，对于AUC0-∞，90％CI＝112.96至125.52％)。这种在具有食物(相对于禁食)的安非他酮AUC中的边缘性提高将不会引起任何临床安全性的忧虑，因为该百分比增加是在±20％之内并且90％几何CI的上限在该接受范围以上大概1％。结果显示如下以及图44-49中。研究设计和发展阶段双向交叉、随机、标签公开、单剂量、食物影响的I期研究所包含的主要指标在18到55岁的年龄范围内、正常、健康、不吸烟的男性和女性受试者。试验产品/调查性产品、批次或批号以及给药方式在至少10小时的过夜禁食，以及高脂肪含量膳食开始后30分钟，用240mL的环境温度的水口服给予1氢溴酸安非他酮XL348mg片剂，Lot#06C159P。参比产品、批次或批号以及给药方式在至少10小时的过夜禁食后，用240mL的环境温度的水口服给予1氢溴酸安非他酮XL348mg片剂，Lot#06C159P。受试者的数目(所计划的和经分析的)在I期有48个经给药的受试者。所有的受试者完成了该研究，并且将他们的数据用于药物代谢动力学和统计学的分析。抽血时间点在各个研究期过程中，在以下时间点从每个受试者收集22份血液样本0.00(前剂量)，1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、10.00、12.00、14.00、16.00、20.00、24.00、36.00、48.00、60.00、72.00、120.00、168.00以及216.00小时的后剂量。生物分析的操作安非他酮、安非他酮氨基赤醇、安非他酮氨基苏糖醇、安非他酮、以及内标物1-(3-氯苯基)-哌嗪通过从0.50mL人类血浆中固相萃取进入有机介质中而被提取出。将这种萃取液的一个等分部分注入高效液相色谱系统并且使用串联质谱仪进行检测。通过反相色谱法将这些分析物分离。通过一条八(8)个点校准曲线(不包括零浓度)的构建对该测定进行评估，此曲线对于安非他酮覆盖1.000ng/mL至1023.900ng/mL的范围(在人类血浆中)，对于安非他酮氨基赤醇覆盖1.000ng/mL至1023.900ng/mL的范围(在人类血浆中)，对于安非他酮氨基苏糖醇覆盖1.000ng/mL至1023.900ng/mL的范围(在人类血浆中)，并且对于羟基安非他酮覆盖3.906ng/mL至3999.600ng/mL的范围(在人类血浆中)。通过加权线性回归分析来确定这些校准曲线的斜率和截距(1/峰面积2)。将两条校准曲线以及双份QC样品(三个浓度水平)连同每批的研究样品一起进行分析。用峰面积比来从这些校准曲线中确定这些标准品、质量控制样品、以及这些未知的研究样品的浓度。评估指标对完成这2个研究期的48个受试者进行药物代谢动力学分析。对在该研究的过程中接受至少1个剂量的所有受试者进行安全性评估。药物代谢动力学(PK)安非他酮及其代谢产物羟基安非他酮、安非他酮氨基苏糖醇、安非他酮氨基赤醇、以及PAWC的以下药物代谢动力学参数通过标准的无房室法来计算出AUC0-t、AUC0-inf、Cmax、Tmax、Kel、t1/2、MRT、以及M/P比率。统计方法使用统计分析系统(SAS)中的广义线性模型(GLM)操作，在0.05的显著性水平上对ln转化的AUC0-t，AUC0-inf、以及Cmax，并且对未转化的Kel、t1/2、MRT、以及M/P比率进行方差分析(ANOVA)。使用来自该ANOVA表的均方误差(MSE)来计算受试者自身的变异系数(CV)。基于在该试验配制品和该参比配制品之间该ln转化的AUC0-t、AUC0-inf、以及Cmax的最小乘方平均值上的差异来计算出多个几何平均值的比率以及90％置信区间(90％C.I.)的。使用非参数法来分析Tmax。药物代谢动力学结果的概括安非他酮的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)安非他酮的(摄食/禁食)相对生物利用率评估羟基安非他酮的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)羟基安非他酮的(摄食/禁食)相对生物利用率评估安非他酮氨基苏糖醇的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)安非他酮氨基苏糖醇的(摄食/禁食)相对生物利用率评估安非他酮氨基赤醇的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)安非他酮氨基赤醇的(摄食/禁食)相对生物利用率评估PAWC的药物代谢动力学参数*中位数(min-max)PAWC的(摄食/禁食)相对生物利用率评估结论这项研究的目的是评价食物对来自一种氢溴酸安非他酮XL(延长释放)348mg片剂的新颖配制品的安非他酮的吸收的速率和程度的影响。通过测量并比较来自这2种治疗的峰值和总的全身暴露(使用AUC0-t、AUC0-inf、以及Cmax)来评价安非他酮、其代谢产物以及药理活性加权的复合物(PAWC)数据的相对生物利用率。相对于在禁食条件下的药物给药，一个单口服剂量的氢溴酸安非他酮XL348mg片剂与食物之后安非他酮的峰值和全身暴露分别提高了7％和19％。发现Cmax的提高并不显著，因为90％几何置信区间落在80.00-125.00％的范围内。然而，发现AUC0-t和AUC0-inf的90％CI稍稍落在80.00-125.00％的范围外(对于AUC0-t，90％CI＝113.23-126.06％；对于AUC0-inf，90％CI＝112.96-125.52％)。推断这种不在80.00％-125.00％之内的边缘失败(marginalfailure)在临床上并不显著。最后，食物的存在没有导致安非他酮的Tmax的改变。对羟基安非他酮、安非他酮氨基赤醇、以及安非他酮氨基苏糖醇观察到类似的结果。对于PAWC，食物对Cmax和AUC没有显著的影响，其中90％CI落在80.00-125.00％范围％之内。总之，猜测氢溴酸安非他酮XL348mg片剂当作为单一口服剂量被给予时没有表现出显著的食物影响。总体上，氢溴酸安非他酮XL348mg片剂作为在摄食和禁食条件下所给予的一个单剂量的348mg耐受良好，并且没有出现显著的安全性问题。依照GCP进行这项研究。表安非他酮的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝48)*中位数(范围)表安非他酮的概括统计(n＝48)表羟基安非他酮的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝48)*中位数(范围)表羟基安非他酮的概括统计(n＝48)表安非他酮氨基苏糖醇的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝48)*中位数(范围)表安非他酮氨基苏糖醇的概括统计(n＝48)表安非他酮氨基赤醇的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝48)*中位数(范围)表安非他酮氨基赤醇的概括统计(n＝48)表PAWC的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝48)*中位数(范围)表PAWC的概括统计(n＝48)在健康、不吸烟的成年志愿者中氢溴酸安非他酮XL片剂(522mgvs3x174mg)的双向交叉、禁食、稳定状态、剂量强度比例的研究。研究B06-802PK-10121(AA40055)在多剂量禁食条件下研究了相对于3x氢溴酸安非他酮XL174mg片剂，氢溴酸安非他酮XL522mg片剂的吸收的速率和程度。该522mg片剂等效于以3x174mg给出的174mg片剂。结果显示如下以及图50-54中。方法学这是一项在禁食条件下的标签公开、随机、2向交叉、2顺序、多剂量、剂量强度比例的研究。受试者的数目(计划和分析)对总计40个健康成年不吸烟的受试者(29位男性和11位女性)进行给药，并且29位受试者(21位男性和8位女性)完成了该研究。为完成该研究的受试者计算出药物代谢动力学参数。为接受至少一个剂量的所有受试者进行安全性评估。包含和排除的主要指标选择年龄在18到55岁的四十(40)位健康成年不吸烟(至少3个月)的男性或女性志愿者包含在该研究之内。试验和参比产品、剂量、给药方式、以及批号氢溴酸安非他酮XL522mg片剂(试验产品)，由Biovail公司制造；批号06M119P；散装批号(BulkLotNo)06M303。由Biovail公司制造的氢溴酸安非他酮XL174mg片剂(用于滴定的产品和参比产品)；批号06M062P；散装批号(BulkLotNo)06D117。治疗的持续时间这项研究涉及在治疗期之前的8天的上滴定期(up-titrationperiod)。在第1天到第3天的早晨，在禁食条件下用240mL的室温的水给予所有受试者一个1片剂的剂量(1x174mg；参比产品)。在第4天到第8天的早晨，在禁食条件下用240mL的室温的水给予所有受试者一个2个片剂的剂量(2x174mg；参比产品348mg的总剂量)。连续14天(第9天到22天)，受试者接受一个522mg氢溴酸安非他酮药片(试验产品)或三个174mg氢溴酸安非他酮药片(参比产品总剂量522mg)。在第23天到36天的早晨，受试者接受交替治疗。在这些治疗之间没有清洗。在禁食条件下对受试者进行给药。评估指标研究终点是在禁食条件下测试的药物代谢动力学参数AUC0-τ、Cmax，ss和Cmin，ss的最小二乘方平均值(LSM)与参比配制品的比值的90％置信区间。安全性评估包括实验室评价、镇静测试、神经学测试、体格检查、不量事件、ECG监测以及生命体征评估。药物代谢动力学使用无房室分析法进行药物代谢动力学分析。针对安非他酮、羟基安非他酮、安非他酮氨基苏糖醇以及安非他酮氨基赤醇计算出以下参数AUC0-τ、Cmax，ss、Tmax，ss、Cpd、Cmin，ss、Cssav、％波动、以及％摆动。对于药理活性加权的复合物(pharmacologicactivity-weightedcomposite，PAWC)也计算出所有药物代谢动力学参数。此外，为所有代谢产物计算出基于针对分子量矫正的AUC0-τ的代谢产物/母体(M/P)比率。安全性适当时，通过收集时间并通过治疗组来概括安全性数据，包括实验室评价、体格检查、不量事件、ECG监测以及生命体征评估。若适用，针对定量安全性数据连同针对距离基线的差异计算出描述性统计学(算术平均值、标准差、中位数、最小值以及最大值)。对频率计数进行编辑用于定量的安全性数据的分类。此外，提供说明在正常范围位移外的一个位移表用于临床实验室结果。还提供一个正常-异常位移表用于体格检查和EEG结果。使用最新版的MedDRA字典对不良事件进行编码，并且通过对报道该不良事件的受试者的数目以及所报道的不良事件的数目进行处理来对不良事件进行概括。提供了一个按受试者不良事件数据列表，包括调查术语、编码术语、治疗组、严重性、以及与治疗的关系。按受试者列出伴随性药物，并且使用最新版的WHO药物字典对其进行编码。按受试者列出医疗史，并且使用最新版的MedDRA字典对其进行编码。统计方法针对血浆浓度并针对所有药物代谢动力学参数进行描述性统计。使用中的GLM操作，对ln转化的药物代谢动力学参数AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss进行方差分析(ANOVA)。使用来自ANOVA的均方误差(MSE)来计算受试者自身的变异系数(CV)。基于该试验配制品与该参比配制品之间的ln转化的AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss的LSM方面的差异来计算LSM的比率以及90％置信区间。基于Helmert对比(Helmert’scontrast)在第19、20、21和22天连同第33、34、35和36天使用前剂量浓度对稳定状态进行评估。针对母体药物、代谢产物以及PAWC在测试的LSM与参比配制品的比值的90％置信区间的基础上评价了生物利用度。置信区间百分比是在80.0-125.0％接受指标之内。使用Koch和Hauschke的非参数法对参数Tmax，ss进行分析。使用Wilcoxon秩和检验来评价在这两种顺序中治疗效应的相等性。通过中位数无偏的Hodges-Lehmann估计及其90％置信区间估计了这两种处理之间的位移。Hodges-Lehmann操作扩展了Wilcoxon秩和检验以便为这两个群体之间的位移幅值提供一个中位数无偏的点估计和一个置信区间。概述/结果安非他酮氢溴酸安非他酮XL522mg片剂和氢溴酸安非他酮XL174mg片剂(总剂量522mg)的口服给药之后血浆中安非他酮的药物代谢动力学参数在以下列出在稳定状态，在24小时给药间隔内(Cmax，ss，AUC0-τ)安非他酮的平均全身暴露的速率和程度在氢溴酸安非他酮XL1x522mg与氢溴酸安非他酮XL3x174mg片剂之间是相似的。与氢溴酸安非他酮XL3x174mg片剂相比，氢溴酸安非他酮XL1x522mg片剂的平均波动％和平均摆动％的值分别大7％和12％。对于氢溴酸安非他酮XL1x522mg片剂和氢溴酸安非他酮XL3x174mg片剂来说，安非他酮的中位数Tmax，ss值分别是4.0小时和5.0小时。对于安非他酮，试验-参比差异(配制品效应)的中位数Tmax，ss的非参数的90％置信区间是[-1.00；0.50]。氢溴酸安非他酮XL1x522mg片剂和氢溴酸安非他酮XL3x174mg片剂(总剂量522mg)的口服给药之后在血浆中安非他酮的ANOVA结果提供如下LSM的比率(90％置信区间)针对血浆中的安非他酮的ln转化的药物代谢动力学参数AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss的分析中所衍生的LSM的比率的90％置信区间是在80.0-125.0％之内。Helmert对比结果展示在第22天和36天在稳定状态条件下评估针对两种剂量强度片剂(1x522mg和3x174mg)的安非他酮的相对生物利用率。安非他酮代谢产物氢溴酸安非他酮XL1x522mg片剂和氢溴酸安非他酮XL3x174mg片剂(总剂量522mg)的口服给药之后在血浆中安非他酮代谢产物的药物代谢动力学参数在以下列出在稳定状态，对于Biovail氢溴酸安非他酮XL1x522mg片剂来说，基于羟基安非他酮、安非他酮氨基苏糖醇以及安非他酮氨基赤醇超过安非他酮的AUC0-τ的代谢比率分别是15.7、8.65、以及1.81。当与Biovail氢溴酸安非他酮XL3x174mg片剂进行比较时代谢比率是相似的。在两种剂量强度片剂(1x522mg和3x174mg片剂)之后所有安非他酮代谢产物的平均波动％和平均摆动％均是可比的。羟基安非他酮和安非他酮氨基赤醇的中位数Tmax，ss值，对于氢溴酸安非他酮XL1x522mg片剂比对于氢溴酸安非他酮XL3x174mg片剂早2小时被观察到。安非他酮氨基苏糖醇的中位数Tmax，ss值，对于氢溴酸安非他酮XL1x522mg片剂比对于氢溴酸安非他酮XL3x174mg片剂早1小时被观察到。试验-参比差异(配制品效应)的中位数Tmax，ss的非参数的90％置信区间对于羟基安非他酮是[-2.00；0.00]，对于安非他酮氨基苏糖醇是[-2.00；-0.50]，并且对于安非他酮氨基赤醇是[-2.00；0.00]。氢溴酸安非他酮XL1x522mg和氢溴酸安非他酮XL3x174mg片剂(总剂量522mg)的口服之后在血浆中安非他酮代谢产物的药物代谢动力学结果在以下列出LSM的比率(90％置信区间)针对所有安非他酮代谢产物的ln转化的药物代谢动力学参数AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss的分析中所衍生的LSM的比率的90％置信区间是在80.0-125.0％之内。PAWC(药理活性加权的复合物)氢溴酸安非他酮XL1x522mg片剂和氢溴酸安非他酮XL3x174mg片剂(总剂量522mg)的口服给药之后PAWC的药物代谢动力学参数在以下列出。对于PAWC，试验-参比差异(配制品效应)的中位数Tmax，ss的非参数的90％置信区间是[-1.50；-0.50]。氢溴酸安非他酮XL1x522mg片剂和氢溴酸安非他酮XL3x174mg片剂(总剂量522mg)的口服给药之后PAWC数据集的药物代谢动力学结果在以下列出。LSM的比率(90％置信区间)针对PAWC的ln转化的药物代谢动力学参数AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss的分析中所衍生的LSM的比率的90％置信区间是在80.0-125.0％之内。结论在健康志愿者中氢溴酸安非他酮XL片剂(522mg对3x174mg)的重复口服给药之后，针对血浆中的安非他酮、羟基安非他酮、安非他酮氨基苏糖醇、安非他酮氨基赤醇和PAWC从该ln转化的药物代谢动力学参数AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss的分析中衍生的LSM的比率的90％置信区间是在80.0-125.0％之内。总之，来自当前剂量浓度比例研究的结果展示在多剂量禁食条件下Biovail氢溴酸安非他酮XL片剂作为单一522mg片剂和三个174mg药片的重复口服给药是等效的。表安非他酮的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝29)*中位数(范围)表安非他酮的概括统计(n＝29)表羟基安非他酮的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝29)*中位数(范围)表羟基安非他酮的概括统计(n＝29)表安非他酮氨基苏糖醇的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝29)*中位数(范围)表安非他酮氨基苏糖醇的概括统计(n＝29)表安非他酮氨基赤醇的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝29)*中位数(范围)表安非他酮氨基赤醇的概括统计(n＝29)表PAWC的药物代谢动力学参数平均值(±SD)(n＝29)*中位数(范围)表PAWC的概括统计(n＝29)实例8在这个实例中在氢溴酸安非他酮样品中的3’氯-2-溴苯丙酮杂质的分析是基于一个HPLC限度检查(HPLCLIMITTEST)。最终在样品色谱图中出现的杂质峰值不应超过在“参比溶液”色谱图中的区域中分析物的峰值，对应于样品中杂质的3ppm的浓度。该方法使用带有在255nm的UV检测的C18柱和一个无梯度的流动相。流动相在HPLC水中混合1100ml乙腈和1000mlNa2HPO420mM溶液。用85％磷酸将pH调整到pH7.2。样品溶液准确称量500mg的样品并且将其转移至一个50ml容量瓶中。用HPLC水溶解并稀释到容积(10mg/ml)。参比溶液(3’-氯-2-溴苯甲酮3ppm掺料溶液)准确称取15mg(±1mg)的3’-氯-2-溴苯甲酮WSTD到一个100ml容量瓶中。用乙腈溶解并稀释到容积(0.15mg/ml，溶液A)。准确移取1.0ml的“溶液A”到另一个100ml的容量瓶中并且用HPLC水稀释到容积(0.0015mg/ml，溶液B)。称取大约500mg的氢溴酸安非他酮WSTD到一个50ml容量瓶中并且准确加入1.0ml的“溶液B”。用HPLC水溶解并稀释到容积(氢溴酸安非他酮10mg/ml和对应于样品浓度10,000μg/ml的0.0003％(3ppm)的分析物0.03μg/ml)。系统适宜性测试以建议的“运行条件”限定该HPLC系统直到获得一个稳定、平坦的基线，然后注入50ml的“参比溶液”。允许执行以下分析。履行系统适应性试验，如果1)特异性和灵敏性将3’-氯-2-溴苯甲酮的峰与安非他酮以及其他最终杂质的峰进行辨析，并且3’-氯-2-溴苯甲酮的峰具有13min.±2min的RT。该分析物的峰面积是NLT5000。2)精确性在该“参比溶液”色谱图中获得的所有分析物的峰面积的RSD％是NMT20％。操作关于系统适应性的顺应性，单独注入50μl的参比溶液和样品溶液。记录色谱图并且测量3’-氯-2-溴苯丙酮杂质峰的峰面积响应。评价鉴定通过比较这些峰RT与“参比溶液”运行来鉴定样品运行中的3’-氯-2-溴苯丙酮杂质，若存在的话。预期的RT列表如下限度评价最终在样品色谱图上出现、被鉴定为3’-氯-2-溴苯丙酮的任何峰应该具有不超过“参比溶液”重复中的3’-氯-2-溴苯丙酮的平均峰面积的一个峰面积NMT，对应于样品中3ppm(0.0003％)的杂质含量。对于结果报告考虑以下列表就样品浓度10,000μg/ml而言1ppm或0.0001％。结果这个实例说明了一种特别用于检测3’-氯-2-溴苯丙酮杂质的HPLC/UV方法。为了提高灵敏性，将检测器的UV波长设定在对应于255nm对于分析物的最大吸光度，并且调整流动相以便尽可能使分析物的峰尖锐。在此报告了该方法运行条件为“3ppm限度检查”。测试了API的列表批次。结果显示在每个测验的批次中3’-氯-2-溴苯丙酮均完全低于实际1ppm的检出限。表1每个试验的含量和每部分的每种材料的量表2造粒程序的技术条件概述。表3在最终配制品中润滑剂的量是343.75g，占总量的3.125％。表4压片机设备的技术条件概述。表5压片的技术条件概述。表6用作包覆在174mg和348mg氢溴酸安非他酮片芯上的乙基纤维素(例如或EC)的配方。表7用作在174mg和348mg氢溴酸安非他酮片剂上的最终包衣的配方。表8在乙基纤维素包衣过程中保持恒定的技术条件概述。表9在最终包衣过程中保持恒定的技术条件概述。表10对于BUP-HBr-XL-009-5批次的一部分中所使用的材料、每种组分的百分比、每个片剂的量值以及每批次的量值表11对于批次BUP-HBr-XL-009-5用9mm工具加工所获得的结果。表12对于批次BUP-HBr-XL-009-5用10mm工具加工所获得的结果。表13对于BUP-HBr-XL-021-5的批次的一部分中所使用的材料、每种组分的百分比、每个药片的量值以及每批次的量值表14对于批次BUP-HBr-XL-021-5用7mm工具加工所获得的结果。表15在乙基纤维素包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-348-013-5的数量。*该配方的总的固体组分包括77.44g的乙基纤维素(例如)、99.22g的聚维酮以及23.23g的PEG4000，它们给出了199.89g的总固体量值。该配方的固体组分组成了总液体的9％并且剩余91％是由液体组成。表16对于批次BUP-HBr-XL-348-013-5而言在28mg、30mg、32mg、以及34mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表17在最终包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-348-013-5的数量。*贡献固体的总量值的固体的百分比是65％。**贡献固体的总量值的Chroma-Tone固体的百分比是35％。***固体的总量值(48.34g)占总溶液的10.5％。表18在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表19在乙基纤维素包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-348mg-018-5的数量。*总的固体包括73.57g的乙基纤维素、94.86g的聚维酮以及25.17g的PEG4000。这给出了总计193.6g的总固体量值。表20对于批次BUP-HBr-XL-348mg-018-5而言在26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表21在最终包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-348mg-018-5的数量。*贡献固体的总量值的固体的百分比是65％。**贡献固体的总量值的4000、以及柠檬酸三乙酯的百分比分别是25％、6.65％以及3.39％。这给出总计35％。***固体的总量值(48.4g)占总溶液的10.5％。表22对于批次BUP-HBr-XL-348mg-018-5而言在4mg、5mg、6mg、以及7mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表23在乙基纤维素包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-174mg-022-5的数量。*总的固体包括116.12g的139.34g的聚维酮以及34.84g的PEG4000。这给出了290.3g的总固体量值。表24对于批次BUP-HBr-XL-174mg-022-5而言在20mg、22mg、24mg、26mg、28mg、29mg以及30mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表25在最终包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-174mg-022-5的数量。*固体的百分比，它贡献固体的总量值是65％。**贡献固体的总量值的4000、以及柠檬酸三乙酯的百分比分别是25％、6.65％以及3.39％。这给出总计35％。***固体的总量值(48.4g)占总溶液的10.5％。表26对于批次BUP-HBr-XL-174mg-022-5而言在4mg、5mg、6mg、以及7mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表27在乙基纤维素包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-348mg-023-5的数量。*总的固体包括79.37g的79.37g的聚维酮、27.11g的PEG4000以及7.75g的癸二酸二丁酯。这给出193.6g的总固体量值。表28对于批次BUP-HBr-XL-348mg-023-5而言在26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表29在乙基纤维素包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-348mg-025-5的数量。*总的固体包括79.40g的81.30g的聚维酮以及32.90g的PEG4000。这给出了193.6g的总固体量值。表30对于批次BUP-HBr-XL-348mg-025-5而言在26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表31在最终包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-348mg-025-5的数量。*固体的百分比，它贡献固体的总量值是65％。**贡献固体的总量值的4000、以及柠檬酸三乙酯的百分比分别是30％、9％以及4.5％。这给出总计43.5％。***固体的总量值(48.39g)占总溶液的10.5％。表32对于批次BUP-HBr-XL-348mg-025-5而言在4mg、5mg、6mg、以及7mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表33在乙基纤维素包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-348mg-026-5的数量。*总的固体包括79.37g的79.37g的聚维酮、7.75g的PEG4000以及27.11g的癸二酸二丁酯。这给出193.6g的总固体量值。表34对于批次BUP-HBr-XL-348mg-026-5而言在26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表35在乙基纤维素包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-174mg-027-5的数量。*总的固体包括138.87g的142.25g的聚维酮以及57.58g的PEG4000。这给出了338.7g的总固体量值。表36对于批次BUP-HBr-XL-174mg-027-5而言在22mg、24mg、以及26mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表37在最终包衣中所使用的材料及其对于批次BUP-HBr-XL-174mg-027-5的数量。*贡献固体的总量值的固体的百分比是56.5％。**贡献固体的总量值的4000、以及柠檬酸三乙酯的百分比分别是30.0％、9.0％以及4.5％。这给出总计43.5％。***固体的总量值(9.77g)占总溶液的10.5％。表38对于批次BUP-HBr-XL-174mg-027-5而言在4mg、5mg、6mg、以及7mg重量增加的理论和实际的片剂重量。表39(1)表39(2)表39(3)表39(4)表40(1)表40(2)表40(3)表40(4)表41氢溴酸安非他酮在大鼠的追踪检测中的影响(每组10只大鼠)长的癫痫发作活动卡方检验＊＝p＜0.05.#死亡(1/10).NB用mg/kg的盐表达的盐酸安非他酮(HCl)的剂量和用mg/kgHCl摩尔当量表达的氢溴酸安非他酮(HBr)的剂量(相关系数＝1.16)。表42(1)盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮在大鼠的追踪检测中的影响(每组10只大鼠)长的癫痫发作活动盐酸安非他酮(100mg/kg)表42(2)盐酸安非他酮和氢溴酸安非他酮在大鼠的追踪检测中的影响(每组10只大鼠)长的癫痫发作活动氢溴酸安非他酮(100mg/kg)权利要求1.一种组合物，包括氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂；其中对一只第一大鼠给予一个量值的一种氢溴酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性相比之下小于对一只第二大鼠给予一个等摩尔量的盐酸安非他酮所产生的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性；并且其中该安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性是使用一种经海马植入的深部电极通过一种脑电图分析来测量的。2.如权利要求1所述的组合物，该组合物是处于片剂的形式。3.如权利要求1所述的组合物，该组合物一种改良释放的配制品。4.如权利要求1所述的组合物，该组合物是处于片剂的形式并且其中该氢溴酸安非他酮是包含在该片剂的一个片芯之内，该片剂进一步包括在该片芯上的一个包衣。5.如权利要求4所述的组合物，其中该包衣是一种控制释放的包衣。6.一种组合物，包括氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂；其中对一只第一大鼠给予大约100mg/kg的一种盐酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性相比之下小于对一只第二大鼠给予一个等摩尔量的氢溴酸安非他酮所引起了的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性；并且其中该安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性是使用一种经海马植入的深部电极通过一种脑电图分析来测量的。7.治疗处于安非他酮诱导的癫痫发作的风险、需要安非他酮治疗的一位受试者的一种方法，该方法包括对所述受试者以一个足以治疗所述受试者的量值给予一种包括氢溴酸安非他酮的组合物。8.如权利要求7所述的方法，其中该组合物包括选自174mg、348mg、以及522mg的一个量值的氢溴酸安非他酮。9.如权利要求7所述的方法，其中该组合物是处于片剂的形式并且该给予步骤包括口服给药。10.如权利要求7所述的方法，其中该组合物是一种改良释放的配制品。11.如权利要求7所述的方法，其中该组合物是处于片剂的形式并且其中该氢溴酸安非他酮是包含在该片剂的一个片芯之内，该片剂进一步包括在该片芯上的一个包衣。12.如权利要求7所述的方法，其中该包衣是一种控制释放的包衣。13.一种降低安非他酮诱导的癫痫发作发病率的方法，该方法包括对一位需要安非他酮给药的受试者给予一个药学上有效量的氢溴酸安非他酮；其中由氢溴酸安非他酮的给药所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率小于由一个等摩尔量的盐酸安非他酮的给药所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率。14.如权利要求13所述的方法，其中由氢溴酸安非他酮的给药所引起的安非他酮诱导的癫痫发作在严重性上小于由一个等摩尔量的盐酸安非他酮的给药所引起的安非他酮诱导的癫痫发作。15.一种降低安非他酮诱导的癫痫发作的发病率的方法，该方法包括对一位需要安非他酮给药的受试者给予一个药学上有效量的氢溴酸安非他酮；其中对一只第一大鼠给予大约100mg/kg的该盐酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率相比之下小于对一只第二大鼠给予一个等摩尔量的氢溴酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率；并且其中在该第一以及第二大鼠中安非他酮诱导的癫痫发作的发病率是使用一种经海马植入的深部电极通过一种脑电图分析来测量的。16.一种降低安非他酮诱导的癫痫发作的发病率的方法，该方法包括一种溴化物盐与一种安非他酮盐的共同给药，其中该溴化物盐是以小于约3.5mg/kg的量给予的。17.如权利要求16所述的方法，其中该溴化物盐是溴化钠。18.如权利要求16所述的方法，其中该安非他酮盐是盐酸安非他酮。19.一种组合物，包括氢溴酸安非他酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂；其中对一只第一大鼠与给予大约100mg/kg的一种用以制造该组合物的盐酸安非他酮所引起的安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性相比之下小于对一只第二大鼠给予一个等摩尔量的氢溴酸安非他酮所引起了安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性；并且其中该安非他酮诱导的癫痫发作的发病率和/或严重性是使用一种经海马植入的深部电极通过一种脑电图分析来测量的。全文摘要在此说明了氢溴酸安非他酮的配制品连同它们用于治疗多种病症的用途。文档编号A61K9/28GK101784266SQ200880101560公开日2010年7月21日申请日期2008年8月6日优先权日2007年8月7日发明者罗伯特·帕里·威廉斯,彼得·哈里斯·西尔弗斯通申请人:拜维尔实验室国际有限公司