专利名称：用作抗增殖剂的吡唑并[3,4-d]-嘧啶衍生物的制作方法
用作抗增殖剂的吡唑并[3，4-D]_嘧啶衍生物本发明涉及下式的新型吡唑并[3，4_d]嘧啶衍生物
权利要求
化合物，其是根据式(I)的一种化合物其中R是低级烷基；环A选自杂芳基；被1至5个取代基取代的杂芳基，所述的取代基独立地选自低级烷基；卤素；羟基；低级烷氧基；被羟基或低级烷氧基取代的低级烷氧基；和氰基；苯基；和被1至4个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自低级烷基；卤素；羟基；低级烷氧基；被羟基或低级烷氧基取代的低级烷氧基；和氰基；环B选自杂芳基；被1至5个取代基取代的杂芳基，所述的取代基选自低级烷基；氟化烷基；芳基取代的烷基；羟基；低级烷氧基；被羟基或低级烷氧基取代的低级烷氧基；卤素；氰基；和 NR1R2；苯基；和被1至5个取代基取代的苯基，所述的取代基选自低级烷基；氟化烷基；芳基取代的烷基；羟基；低级烷氧基；被羟基或低级烷氧基取代的低级烷氧基；卤素；和 NR1R2；R1和R2各自独立地选自氢；低级烷基；和被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基；和R1和R2与N一起可以形成5 或6 元杂环；和L选自键， OCH2 ， CH2O ， NHCO ， CONH ， O ， OCH2CH2 ， CH2OCH2， CH2CH2O ， CF＝CH ， CH＝CF ， NH ， NHCH2 ， CH2NH ， SCH2 ， CH2S ， SOCH2 ， CH2SO ， SO2CH2 ， CH2SO2 ， S ， CH＝CH ，和低级烷基；条件是，当L是键时，环B是被1至4个取代基取代的唑，所述的取代基选自低级烷基；氟化烷基；芳基取代的烷基；羟基；低级烷氧基；被羟基或低级烷氧基取代的低级烷氧基；卤素；氰基；和 NR1R2；或根据式(I)的化合物的药用盐或酯。FPA00001021112700011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中L是键，并且环B是被1至4个取代基取代的唑，所 述的取代基选自低级烷基；氟化烷基；芳基取代的烷基；羟基；低级烷氧基；被羟基或低 级烷氧基取代的低级烷氧基；卤素；氰基；和-NR1R2 ；并且所述唑选自1，3，4_噁二唑，1，2， 4-噁二唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑和四唑。
3.根据权利要求2的化合物，其中环B是1，3，4_噁二唑。
4.根据权利要求1的化合物，其中环A是被甲基在相对于1-烷基-IH-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-3-基甲氧基是邻位的位置取代的苯基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R是甲基。
6.根据权利要求1的化合物，其中L选自-CH20-，-NHCO-和-C0NH-。
7.根据权利要求1的化合物，其中 环A选自苯基和被甲基取代的苯基； L是键；并且环B是被1至4个取代基取代的唑，所述的取代基选自低级烷基；氟化烷基；芳基 取代的烷基；羟基；低级烷氧基；被羟基或低级烷氧基取代的低级烷氧基；商素；氰基； 和-NR1R2。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述唑选自1，3，4_噁二唑；1，2，4-噁二唑；1，2， 3-三唑；1，2，4_三唑；和四唑。
9.根据权利要求1的化合物，其中 R是(C1-6)烷基；环A是未取代的或被(C1-6)烷基取代一次的苯基； L 是-CH2-O-, -O-CH2-, -C (0) -NH-或-NH-C (0)-；环B是苯基，所述苯基是未取代的或被取代基取代1或2次的，所述的取代基独立地选自卤素，或-NH- (CH2) 2-0H ；或L是键，并且环B是3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基。
10.根据权利要求1的化合物，所述的化合物选自3-(3-苄氧基-苯氧基甲基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，·4-d]嘧啶-4-基胺，N-[3-(4_氨基-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶--3-基甲氧基)-4_甲基-苯基]-3--氯-4- (2-羟基-乙基氨基)-苯甲酰胺 N-[3-(4_氨基-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶--3-基甲氧基)-4_甲基-苯基]-3--氯-苯甲酰胺；4-氯-1-甲基-3-[2-甲基-5- (3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-IH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶；3_ (5-苄氧基-2-甲基-苯氧基甲基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基胺； 3-(4-氨基-1-甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-N-(4-氯-苯基)-4-甲 基-苯甲酰胺；3-[5-(4_氯-苄氧基)-2_甲基-苯氧基甲基]-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基胺；1-甲基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑_2_基)-苯氧基甲基]-IH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基胺；3-(4-氨基-1_甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-4_甲基-苯甲酰胺；和上述化合物中任何一种的药用盐或酯。
11.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和载体。
12.—种单位剂量制剂，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和载体。
13.一种用于治疗患有增殖性疾病，特别是实体瘤，更特别地是乳腺肿瘤、肺肿瘤、结肠 肿瘤、前列腺肿瘤和黑素瘤的患者的方法，所述方法包括对所述的患者给药根据权利要求1 的化合物的步骤。
14.根据权利要求1至10中任何一项的化合物，其用作药剂。
15.根据权利要求1至10中任何一项的化合物，其用作用于治疗癌症，特别是实体瘤， 更特别地是乳腺肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤和黑素瘤的药剂。
16.根据权利要求1至10中任何一项的化合物在制备药剂中的应用，所述的药剂用于 治疗癌症，特别是实体瘤，更特别地是乳腺肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤和黑素瘤。
17.一种用于制备根据权利要求1的化合物的方法，其中a)将下式的1-烷基-3-溴甲基-4-氯-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物
18.基本上如上所述的新型化合物、应用、工艺和方法。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物及其药用盐和酯，其中R，环A，L和环B如本文中所述。这些化合物和它们的药用盐和酯抑制Raf激酶并且具有抗增殖活性。如此，它们可以用于治疗或控制增殖性疾病如癌症，特别是实体瘤，更特别地是乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤、前列腺肿瘤和黑素瘤。还公开了包含这样的化合物或其药用盐或酯的组合物和单位剂量制剂，制备这些化合物的方法和将这些化合物或它们的药用盐或酯用于治疗增殖性疾病的方法。
文档编号A61K31/519GK101965349SQ200880102683
公开日2011年2月2日 申请日期2008年8月4日 优先权日2007年8月14日
发明者崔信洁, 建春·托马斯·陆, 戴维·约瑟夫·巴尔特科维兹 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司