专利名称：通过奥利万星给药抑制艰难梭菌的方法
通过奥利万星给药抑制艰难梭菌的方法本发明的背景艰难梭菌(Clostridium difficile)感染已成为一个重大的医疗问题。它是导致老年住院患者死亡的主要原因，而且几乎仅与抗菌剂治疗相关。艰难梭菌感染(CDI)会造成从轻度的抗生素相关腹泻/结肠炎到致命的假膜性结肠炎等诸多后果(Borriello， S. P. 1998. JAntimicrob Chemother. 41 (Suppl. C)，13-19)。在过去的二十年中，CDI 治疗策略几乎没有变化治疗CDI的最常用方法是口服甲硝唑(每天3次或4次，每次 250 至 500mg)或万古霉素(每天 4 次，每次 125mg) (Wilcox, Μ. H. 1998. J Antimicrob Chemother. 41 (Suppl. C) ,41-46 ；另请参阅网站 postgradmed. com/issues/2002/ll_02/ joyce3. htm)。艰难梭菌通过孢子生殖形成细菌孢子，后者具有耐高温、辐射、化学品腐蚀和干燥及存活时间长的特点(Aronson, A. I，Fitz-James, P. 1976. Bacteriol Rev. 40，360-402)。 人们知道，艰难梭菌孢子可在医院环境中存活，并起到促进微生物传播的作用。此外，抗菌剂治疗(包括甲硝唑(MET)和万古霉素(VAN)治疗)对艰难梭菌孢子无效，而且艰难梭菌孢子可能与治疗初发⑶I所用抗生素停用后的⑶I复发有关(Walters，B. Α. 1983. Gut. 24， 206-212)。但很少有研究评价抗菌剂对艰难梭菌孢子的抑菌活性，而且亟需可用于杀灭或抑制艰难梭菌孢子萌发的治疗措施。本发明的简短概述如本文所述，已发现糖肽类抗生素奥利万星(oritavancin)(医疗行业使用的名称，本文中是指Ndisagg-(4-(4-氯苯基)苯基)A82846B和LY333328)对艰难梭菌营养体型与艰难梭菌孢子均呈现显著的抑菌活性。本文所述的实验结果显示，奥利万星(或其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物)等糖肽类抗生素可以有效地治疗、预防性治疗/或防止动物(包括人)所患的艰难梭菌所致疾病。抑制艰难梭菌生长本发明总体上旨在提供抑制体外、体内和/或离体艰难梭菌生长的方法，包括使艰难梭菌与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌生长的量)。艰难梭菌可通过营养体型或孢子或两者混合的形式存在。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用的盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。本发明还提供抑制体外或体内(或两者皆有)艰难梭菌活化的方法，包括使艰难梭菌孢子与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌孢子活化的量)。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。本发明还提供抑制体外或体内(或两者皆有)艰难梭菌孢子萌发的方法，包括使艰难梭菌孢子与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌孢子萌发的量)。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。
本发明还提供抑制体外或体内(或两者皆有)艰难梭菌孢子过度生长的方法，包括使艰难梭菌孢子与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌孢子过度生长的量)。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。本发明还提供抑制体外或体内(或两者皆有)艰难梭菌营养体型生长的方法，包括使艰难梭菌营养体型与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌营养体型的量)。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。本发明还提供抑制体外或体内(或两者皆有)艰难梭菌孢子形成的方法，包括使艰难梭菌营养体型与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌孢子形成的量)。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。 优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。治疗艰难梭菌感染本发明总体上旨在提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素。优选的艰难梭菌存在形式为营养体型或孢子或两者混合。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明还提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗可抑制艰难梭菌孢子活化。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明还提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗可抑制艰难梭菌孢子萌发。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明还提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗可抑制艰难梭菌孢子过度生长。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明还提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗可抑制艰难梭菌营养体型生长。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明还提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗可抑制艰难梭菌孢子形成。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。防止艰难梭菌感染本发明总体上旨在提供防止艰难梭菌感染的方法，包括给予可能感染艰难梭菌的受试对象糖肽类抗生素(使用足以防止艰难梭菌感染的量)。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。预防性治疗艰难梭菌感染本发明总体上旨在提供预防性治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象糖肽类抗生素(使用足以实现艰难梭菌感染预防性治疗的量)。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明涉及糖肽类抗生素、优选的奥利万星或其可药用盐、水合物或溶剂合物，而它们在治疗、预防性治疗和/或防止艰难梭菌感染方面作为一种医疗手段。本发明还包括将糖肽类抗生素用于治疗、预防性治疗和/或防止艰难梭菌感染的药剂的生产中。上述优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。本发明包括含有药物组合物或本发明所涉及糖肽类抗生素的药盒，还包括在治疗、预防性治疗和/或防止艰难梭菌感染中使用的相关说明书(存放于适当容器内)。图示的简要描述
图1显示用于测定MIC(最低抑菌浓度)的螺旋梯度终点分析的示意图。图2显示通过螺旋梯度终点分析确定的用于艰难梭菌营养体型培养物(V)和孢子 (SP)的奥利万星(ORI)MIC几何平均值(士SE)。图3显示艰难梭菌孢子在体内环境下接触一定浓度的甲硝唑(MET)、万古霉素 (VAN)、0RI、去离子水(C)或吐温80(P-80)并持续1或30分钟后的回收百分率(在一定范围内变化)。图4显示相差显微镜检查(放大100倍)下观察到的艰难梭菌a)显露期孢子、b) 隐蔽期孢子、c)过度生长孢子和d)营养体型。图5显示艰难梭菌PCR核糖体分型027显露期(PB)孢子、隐蔽期(PD)孢子和营养体型(V)接触10mg/L奥利万星(ORI)及不接触抗菌剂(C)后的回收百分率(在一定范围内变化)。图6显示艰难梭菌孢子接触甲硝唑(MET)、万古霉素(VAN)或奥利万星(ORI)并持续很短时间(1分钟；浅灰色)或30分钟(30分钟；深灰色)后的回收百分率与仅接触水 (C)或接触水和吐温80 (P80)的对照组的回收百分率。三种艰难梭菌孢子毒株已经过试验 (PCR核糖体分型001、106和027)。添加反应液后，已将稀释剂加入过滤杯。
图7显示艰难梭菌孢子接触甲硝唑(MET)、万古霉素(VAN)或奥利万星(ORI)并持续很短时间(1分钟；浅灰色)或30分钟(30分钟；深灰色)后的回收百分率与仅接触水 (C)或接触水和吐温80 (P80)的对照组的回收百分率。三种艰难梭菌孢子毒株已经过试验 (PCR核糖体分型001、106和027)。添加反应液前，已将稀释剂加入过滤杯。图8显示包含(a)奥利万星和(b)万古霉素肠道模型的3号培养皿内可培养肠道固有菌群的活菌计数(IogiciCfuAiL)平均值(+SE)。垂直线表示每个实验期的最后一天。水平虚线表示细菌培养的检测极限。图9显示在包含肠道模型的3号培养皿内进行的(a)奥利万星(ORI)和(b)万古霉素(VAN)实验中，艰难梭菌PCR核糖体分型027总计数(l0g1(lCfu/mL)平均值(+SE)、孢子计数(IogiciCfuAiL)、细胞毒素效价(RU)和抗菌剂浓度(mg/L)。水平虚线表示细菌培养的检测极限。图10显示⑶I仓鼠模型中奥利万星多剂量用药疗效(与万古霉素对比)的测定结果图示。对仓鼠(η = 10/组)静脉内给予若干不同剂量的奥利万星或万古霉素。在5天内，每2天总共静脉注射1、2或3次剂量的抗生素。未治疗；》按50mg/kg剂量给予1次奥利万星(第1天)；按50mg/kg剂量每2天1次，共给予2次奥利万星(第1和3天)； ,按50mg/kg剂量每2天1次，共给予3次奥利万星(第1、3和5天)； 按50mg/kg剂量每2天1次，共给予3次万古霉素(第1、3和5天)；CL:注射克林霉素(按100mg/kg剂量， 皮下注射)；CD 经灌胃给药治疗艰难梭菌感染；Tx 注射抗生素；ORI 奥利万星；Vanco 万古霄素。图IlA显示对⑶I仓鼠模型的验证。图IlB显示添加ORI配方的HP⑶对CDI仓鼠模型的疗效(与VA对比)。图IlC显示添加ORI配方的PEG400对⑶I仓鼠模型的疗效(与VA对比)。图IlD显示仓鼠盲肠内容物中⑶活菌总计数(TC)和孢子计数。本发明的详细描述抑制艰难梭菌生长本发明总体上旨在提供抑制体外、体内和/或离体艰难梭菌生长的方法，包括使艰难梭菌与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌生长的量)。艰难梭菌的存在形式可为营养体型或孢子或两者混合。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。本发明还提供抑制体外或体内(或两者皆有)艰难梭菌活化的方法，包括使艰难梭菌孢子与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌孢子活化的量)。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。本发明还提供抑制体外或体内(或两者皆有)艰难梭菌孢子萌发的方法，包括使艰难梭菌孢子与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌孢子萌发的量)。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。本发明还提供抑制体外或体内(或两者皆有)艰难梭菌孢子过度生长的方法，包括使艰难梭菌孢子与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌孢子过度生长的量)。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。本发明还提供抑制体外或体内(或两者皆有)艰难梭菌营养体型生长的方法， 包括使艰难梭菌营养体型与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌营养体型生长的量)。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。本发明还提供抑制体外或体内(或两者皆有)艰难梭菌孢子形成的方法，包括使艰难梭菌营养体型与糖肽类抗生素接触(使用足以抑制艰难梭菌孢子形成的量)。糖肽类抗生素可为药物组合物形式，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。 优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。治疗艰难梭菌感染本发明总体上旨在提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素。优选的艰难梭菌存在形式为营养体型或孢子或两者混合。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明还提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗可抑制艰难梭菌孢子活化。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明还提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗可抑制艰难梭菌孢子萌发。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明还提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗可抑制艰难梭菌孢子过度生长。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明还提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗可抑制艰难梭菌营养体型生长。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明还提供治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗可抑制艰难梭菌孢子形成。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。防止艰难梭菌感染本发明总体上旨在提供防止艰难梭菌感染的方法，包括给予可能感染艰难梭菌的受试对象糖肽类抗生素(使用足以防止艰难梭菌感染的量)。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。预防性治疗艰难梭菌感染本发明总体上旨在提供预防性治疗艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象糖肽类抗生素(使用足以实现艰难梭菌感染预防性治疗的量)。优选的糖肽类抗生素给药形式为药物组合物，所述药物组合物包含糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。优选的给药方式为静脉内给药或经口给药。本发明涉及糖肽类抗生素、优选的奥利万星或其可药用盐、水合物或溶剂合物，而它们在治疗、预防性治疗和/或防止艰难梭菌感染方面作为一种医疗手段。本发明还包括将糖肽类抗生素用于治疗、预防性治疗和/或防止艰难梭菌感染的药剂生产中。上述优选的糖肽类抗生素是奥利万星、其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。本发明包括含有药物组合物或本发明所涉及糖肽类抗生素的药盒，还包括在治疗、预防性治疗和/或防止艰难梭菌感染中使用的相关说明书(存放于适当容器内)。本发明涉及的糖肽类抗生素包括化学式I代表的化合物L、r12化学式 I还包括其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物；其中R1表示氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、 环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环或-Ra-Y-Rb-(Z)x ；或者，R1表示可由-Ra-Rb-(Z) x、-Ra-Y-Rb- (Z) x、Rf、-C (0) Rf 或-C (0) -Ra-Y-Rb- (Z) x 取代的糖基。R2 表示氢或可由-Ra-Rb- (Z) -Ra-Y-Rb- (Z) x、Rf、_C (0) Rf 或-C (0) -Ra-Y-Rb- (Z) x 取代的糖基；
R3 表示-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb- (Z)x, -NRc-Ra-Y-Rb- (Z) x、-NRcRe 或-O-ReR4表示氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O) Rd或可由-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基；或者，R4和R5可通过其附着的原子结合在一起，形成可由-NRMf-Y-Rb-(Z)x取代的杂环；R5 表示氢、卤素、-CH (Rc) -NRcRc、-CH (Rc) -NRcRe、-CH (Rc) -NRc-Ra-Y-Rb- (Z) x、-CH (Rc) -Rx 或-CH (Rc) -NRc-Ra-C (0) -Rx ；R6表示氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O) Rd 或可由-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf 或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x 取代的糖基；或者，R5 和 R6 可通过其附着的原子结合在一起，形成可由-NIf-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的杂环；R7表示氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb- (Z) x 或-C (O)Rd;R8表示氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、 环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环或-Ra-Y-Rb-(Z)x ；R9表示氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、 环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基或杂环；Rltl表示氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、 环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基或杂环；或者，R8和Rki结合形成-Ar1-O-Ar2-,其中Ar1和 Ar2各自独立地表示亚芳基或杂亚芳基；R11表示氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、 环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基或杂环；或者，R10和R11通过附着的碳原子和氮原子结合在一起，形成杂环；R12表示氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、 环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环、-C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -C(NH) NRT、-Ra-Y-Rb-(Z)x或-C(O)-Rb-Y-Rb-(Z)x ；或者，R11和R12通过附着的氮原子结合在一起， 形成杂环；R13 表示氢或-OR14 ；R14表示氢、-C (0) Rd或糖基；每个Ra均独立地表示亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基或取代亚炔基；每个Rb均独立地表示共价键、亚芳基、亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、 亚炔基或取代亚炔基；每个Re均独立地表示氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环或-C(O)Rd每个Rd均独立地表示烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基或杂环；Re表示糖基；每个Rf均独立地表示烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基或杂环；Rx表示N-连接氨基糖或N-连接杂环；
每个X均独立地表示氢、氟、氯、溴或碘；每个Y 均独立地表示-CH2_、氧、硫、-S-S-、-NRc-, _S(0)_、-SO2-, -NReC (0)-、_0 SO2-、-OC (0)-、-N (Rc) SO2-、-C(O) NRc-、-C (0)0-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O) (ORc) 0-, -P(O) (ORc) NRc-、-OP (0) (ORc) 0-、-OP (0) (ORc) NRc-、-OC (0) 0_、-NRcC (0) 0_、-NRcC (0) NRc-、-OC (0) NRc-、-C (0)-或-N (Rc) SO2NRc-；每个Z均独立地表示氢、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环或糖。χ 表示 1 或 2;
2、或 特别而言，化学式I代表的糖肽类抗生素包括替考拉宁(teicoplanin)、达巴万j (dalbavancin)禾口泰拉万星(telavancin)。
本发明涉及的糖肽类抗生素还包括化学式II代表的化合物
权利要求
1.抑制艰难梭菌生长的方法，包括使艰难梭菌与足以抑制艰难梭菌生长的量的糖肽类抗生素接触，从而抑制艰难梭菌生长。
2.抑制艰难梭菌孢子过度生长的方法，包括使艰难梭菌孢子与足以抑制艰难梭菌孢子过度生长的量的糖肽类抗生素接触，从而抑制艰难梭菌孢子过度生长。
3.抑制艰难梭菌营养体型生长的方法，包括使艰难梭菌营养体型与足以抑制艰难梭菌营养体型生长的量的糖肽类抗生素接触，从而抑制艰难梭菌营养体型生长。
4.抑制艰难梭菌孢子形成的方法，包括使艰难梭菌营养体型与足以抑制艰难梭菌孢子形成的量的糖肽类抗生素接触，从而抑制艰难梭菌孢子形成。
5.治疗受试对象中艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，从而治疗受试对象中的艰难梭菌感染。
6.治疗受试对象中艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗抑制艰难梭菌孢子过度生长，从而治疗受试对象中的艰难梭菌感染。
7.治疗受试对象中艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗抑制艰难梭菌营养体型生长，从而治疗受试对象中的艰难梭菌感染。
8.治疗受试对象中艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象有效治疗量的糖肽类抗生素，其中所述治疗抑制艰难梭菌孢子形成，从而治疗艰难梭菌感染。
9.防止受试对象中艰难梭菌感染的方法，包括给予可能感染艰难梭菌的受试对象足以防止艰难梭菌感染的量的糖肽类抗生素，从而防止受试对象中的艰难梭菌感染。
10.预防性治疗受试对象中艰难梭菌感染的方法，包括给予感染艰难梭菌的受试对象足以实现艰难梭菌感染预防性治疗的量的糖肽类抗生素，从而实现受试对象中艰难梭菌感染的预防性治疗。
11.第1、5、9或10项权利要求中任何一项所涉及的方法，其中艰难梭菌以艰难梭菌营养体型、艰难梭菌孢子或两者的混合物的形式存在。
12.第5至10项权利要求中任何一项所涉及的方法，其中所述给药方式为静脉内给药或经口给药。
13.第1至12项权利要求中任何一项所涉及的方法，其中糖肽类抗生素为化学式I定义的化合物、或其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。
14.第1至13项权利要求中任何一项所涉及的方法，其中糖肽类抗生素为化学式II定义的化合物、或其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。
15.第1至14项权利要求中任何一项所涉及的方法，其中糖肽类抗生素为奥利万星、或其可药用盐、水合物或溶剂合物、或其混合物。
16.第1至15项权利要求中任何一项所涉及的方法，其中糖肽类抗生素为药物组合物的形式，所述药物组合物包含所述糖肽类抗生素和可药用载体或稀释剂。
17.第1至16项权利要求中任何一项所涉及的方法，其中在体外、体内或离体接触艰难梭菌。
全文摘要
奥利万星等糖肽类抗生素对艰难梭菌营养体型与艰难梭菌孢子均呈现显著的抑菌活性。本发明描述了治疗、预防性治疗和防止动物(包括人)所患的艰难梭菌感染和相关疾病的情况。
文档编号A61K38/00GK102316885SQ200880110244
公开日2012年1月11日 申请日期2008年9月11日 优先权日2007年9月12日
发明者D·勒乌, M·H·威尔科克斯, S·拜恩斯, T·R·帕尔 申请人:医药公司, 塔尔甘塔治疗公司