眼科用组合物的制作方法

专利名称：眼科用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于减轻隐形眼镜对眼睛的影响的眼科用组合物，更具体是隐形 眼镜润滑-滴眼液，其例如在佩戴着隐形眼镜的期间内在稳定泪膜，特别是脂质层，抑制干 燥感和防止视觉功能下降方面表现优秀。
背景技术：
近来，隐形眼镜，特别是软性隐形眼镜(下文还称为SCL)已经非常广泛地用于视 力校正或美观目的。然而，尽管因人而异，但是佩戴隐形眼镜对眼睛产生负担。来自隐形眼镜使用者的典型抱怨是眼干。健康的泪膜是厚度约为7 ym的薄层结 构，其由三层组成由眼球侧开始的黏蛋白，水性层和脂质层，并保护角膜不干燥，免受外界 环境的刺激等等。特别地，位于最接近外界环境的位置处的脂质层防止泪液挥发，然而，由 于诸如泪膜变薄或不稳定的原因，脂质层也倾向于变薄、变得不均勻、或变得不稳定，并增 进泪液的挥发，且因此发生包括眼睛干燥的干眼症状。并且泪膜的这种破坏(不稳定化) 引起其中脂质层特别薄或不不存在的点。在泪膜表面上观察到的这些点称为干点，且至干 点出现所经过的时间可以用来计算泪膜破裂时间(tear film breakup time) (BUT)，因此， 认为干点是眼睛干燥或干眼诊断标准的重要指标之一(参见Journal of the eye (眼睛杂 志)，22(3) :279-287，2005)。因此，如果可以延迟至干点出现的时间或者可以抑制在眨眼 之间相同时间内干点数目和面积的增加，则将非常有意义，原因在于这些导致对包括眼睛 干燥或眼睛疲劳的干眼症状的抑制。还已知，即使人在不佩戴镜片的条件下拥有健康的眼睛，但当他佩戴隐形眼镜时， 泪膜变得不均勻，并且他易于感觉到眼睛干燥，因此他易受干眼的影响。特别地，在佩戴着 SCL时，在SCL上的泪膜倾向于变得非常薄，并且因此观察到这样的现象，其中SCL上的脂质 层经常变得非常薄，或者脂质层有时部分或完全不存在。结果，泪液的挥发增加，并且增进 水分从SCL内部且最终从SCL下挥发，这可以引起眼干或角膜病症(参见Journal of the eye (眼睛杂志)，22 (3) :311_316，2005)。因此，为了确保对隐形眼镜使用者的眼睛的安全，需要持续且有效地稳定镜片外 表面上的泪膜，特别是脂质层。常规采取施用人工泪液的方法治疗眼干，然而，仅使用人工泪液的方法不能实 现泪膜的稳定化，并且因此不能获得充分的效果。因此，提议了用于稳定隐形眼镜周围 的泪膜的系统，其中将聚乙烯吡咯烷酮吸附在离子隐形眼镜的表面上，以增加镜片表面 保留水分的能力，还提议了用于佩戴着隐形眼镜的眼睛的滴眼液和用于其的润滑液(JP 2001-247466A)。此外，已提议了一种眼科用液体组合物，其中使用多糖的长链烷基衍生物 促进和维持泪膜的三层结构的形成(JP 2007-77053A)。然而，在这些文件中记述的系统和 组合物未充分发挥持续且有效地稳定泪膜特别是脂质层的作用。此外，与佩戴隐形眼镜相关的其它问题包括降低的反差敏感性(contrast sensitivity)。反差敏感性是评估视觉功能的标准之一，并且其是关于区分亮度的微小差
3异的能力的量度标准。降低的反差敏感性可能导致，例如，意外事故，因为人在行走时难以 区分路面和障碍物之间的反差，或者导致运动(特别是球类运动)的不便，因为人难以感知 球和背景之间的反差。已知反差敏感性的减低是由眼科手术诸如使用准分子(excimer)激 光的角膜屈光手术、和衰老以及佩戴隐形眼镜引起的。据报道由于佩戴隐形眼镜导致的反 差敏感性的降低与长期佩戴变焦隐形眼镜或软性隐形眼镜或使用延长佩戴的隐形眼镜相 关。作为对这些问题的解决方案，试图改变隐形眼镜本身，然而，反差敏感性可以通过眼科 用组合物提高还是未知的。同时，眼科用溶液，如滴眼液、洗眼液或隐形眼镜润滑液，具有本质上不同的使用 目的，且它们在使用中独立操作。因此，隐形眼镜使用者需要分开保存，例如，隐形眼镜润滑 液和滴眼液，并且独立地使用它们。然而，这些溶液，尽管使用(应用)目的不同，但是由于 剂量等原因，通常在外观上是相似的，因此，存在误用的危险。对于销售者，由于在提供信息 或产品混放的错误认识也存在诱使消费者误用的危险。因此，存在来自使用者和销售者二 者的对于开发可以方便和安全的使用、没有误用危险的产品的广泛需求。

发明内容
本发明要解决的问题如前述，眼科用溶液诸如滴眼液和隐形眼镜润滑液独立地进行操作。尽管已经研 究了这些制剂的各自性能，但是尚未充分研究滴眼液和隐形眼镜润滑液的组合的适合性。 本发明人已经惊讶地发现，当用常规隐形眼镜润滑液佩戴隐形眼镜，并然后施用另一种滴 眼液时，未获得充分稳定泪膜、减轻眼疲劳和提高反差敏感性的作用，并且甚至可以在使用 中产生不适感觉如收敛(astringency)或干燥的感觉。因此，本发明的一个目的是提供一种眼科用组合物，其可以在佩戴着隐形眼镜的 期间内稳定泪膜且抑制眼干，并还解决眼疲劳和降低的反差敏感性，且在使用中赋予舒适 的感觉。本发明的另一个目的是提供高度便利无误用危险且高度安全的眼科用组合物。本发明的另一个目的是提供在从制备、配送至销售的过程中的任一步骤均表现出 高效和安全性的眼科用组合物。解决问题的方式作为解决上述问题的深入研究的结果，本发明人发现所有上述问题可以通过使用 隐形眼镜润滑-滴眼液(wetting solution-eye drops forcontact lenses)解决，其包括 (A)选自由基于纤维素的聚合物、基于乙烯基的聚合物、聚乙二醇和葡聚糖组成的组的一种 或多种成员；和(B)萜类化合物。因此，本发明提供下述[1]隐形眼镜润滑-滴眼液，其包括(A)选自由基于纤维素的聚合物、基于乙烯基 的聚合物、聚乙二醇和葡聚糖组成的组的一种或多种成员；和(B)萜类化合物。[2] [1]所述的隐形眼镜润滑-滴眼液，其中所述成分(A)是基于纤维素的聚合物。[3] [2]所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其中所述基于纤维素的聚合物是选自由羟 乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、及其盐组成的组的一种或多种成员。[4] [1]至[3]中任一项所述的隐形眼镜润滑-滴眼液，其包括量为0.0001-25 (w/的所述成分(A)。[5] [1]至[4]中任一项所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其中所述萜类化合物是薄荷醇。[6] [1]至[5]中任一项所述的隐形眼镜润滑-滴眼液，其包括量为0. 0001-0. 1 (w/ 的所述成分⑶。[7] [1]至[6]中任一项所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其还包括非离子表面活性 剂[C]。[8] [7]所述的隐形眼镜润滑-滴眼液，其中所述成分(C)是选自由聚氧乙烯山梨 糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物组成的组的一种或多 种成员。[9] [7]或[8]所述的隐形眼镜润滑-滴眼液，其中所述成分(C)是聚山梨醇酯80。[10] [7]至[9]中任一项所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其包括量为0. 001-5 (w/ 的所述成分(C)。[11] [1]至[10]中任一项所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其中所述隐形眼镜是软 性隐形眼镜。[12] [11]所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其中所述软性隐形眼镜基本是软性隐形 眼镜组IV中的。[13] [11]所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其中所述软性隐形眼镜是由硅氧烷水凝 胶制成的软性隐形眼镜。[14] [1]至[13]中任一项所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其用于抑制眼睛干燥或 干眼。[15] [1]至[13]中任一项所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其用于减轻眼疲劳或提 高反差敏感性。发明效果本发明的隐形眼镜润滑_滴眼液可以在佩戴着隐形眼镜的期间内有效稳定泪膜， 并且可以有效抑制眼干、眼疲劳、或反差敏感性降低。本发明的隐形眼镜润滑_滴眼液还具有减轻由佩戴着隐形眼镜引起的对眼睛的 压力的作用。据认为在佩戴着隐形眼镜的期间内的眼干或眼疲劳还与对角膜细胞的压力相 关，并且因此由本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液改善眼干或减轻眼疲劳的作用伴有减轻由 佩戴着隐形眼镜引起的压力的作用。另外，本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液在使用中赋予舒适的感觉，并且不必再保 持隐形眼镜润滑液和滴眼液分开，并且因此该溶液非常便利且便于携带，没有误用的危险， 并且也安全。此外，本发明的隐形眼镜润滑_滴眼液具有这样的优点，包括制备阶段的成本减 少，配送阶段的运输和陈列的效率，诸如减少运输成本，和在销售阶段增加处理产品的安全 性。因此，本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液还可以有助于减少耗能，并且因此有效用于节 能，这意味着其可以减轻对环境的损害。如上述，本发明提供润滑-滴眼液，其在佩戴着隐形眼镜的期间内发挥实现抑制 眼干、减轻眼疲劳和提高反差敏感性的有利作用，并且是安全和便利的，且其可以使得可能在从制备到销售过程中确保安全性和提高效率。因此，本发明可以同时实现提高对隐形眼 镜使用者的便利性和安全性，和在从制备、运输到销售每个阶段中的效率。附图简述

图1是显示本发明的隐形眼镜润滑_滴眼液对在佩戴着隐形眼镜的期间内降低的 反差敏感性的改善作用的图。实施发明的最佳方式
下文更详细地描述本发明。下述是本说明书、权利要求和附图所用的术语的定义。用于本文时，术语“佩戴”是指“将隐形眼镜佩戴在眼睛上”的行为(或动作)，术 语“佩戴着”用在本文中是指隐形眼镜“存在于角膜之上”的状态。除非另外指明，术语"%丨'用在本文中是指，即，溶解在100mL溶液中的每 种成分(溶质)的重量。当用于本文时，术语“隐形眼镜润滑_滴眼液”指同时具有作为隐形眼镜润滑液和 作为佩戴着隐形眼镜的期间内适用的滴眼液的两种功能的眼科用组合物。此外，本发明的 润滑_滴眼液是这样一种眼科用组合物，其中同一种制剂可以在佩戴隐形眼镜时用作润滑 液，并且然后可以用作对佩戴着隐形眼镜的眼睛的滴眼液。在本说明书中，术语“隐形眼镜 润滑_滴眼液”可以仅称为“润滑_滴眼液”。此外，术语"隐形眼镜"在用于本文时意欲包括任何类型的隐形眼镜，诸如硬性、 可透氧硬性和软性隐形眼镜，除非另外指明。此外，术语“软性隐形眼镜的种类”在用于本文时，指基于题目为“Regarding a Method of Classification of Soft Contact lens(关于软性隐形眼镜的分类方法)”的文 献的SCL种类，该文献在第645号通知中指定，“How to Deal with a Data to be Attached for Application for Manufacturing(Import)Approval of Soft Contact lens and Disinfectant for Soft Contact lens (如何处理关于软性隐形眼镜的制造(进口)许可 和软性隐形眼镜的消毒剂的应用所附的数据)”，EValuati0n and Licensing Division(评 ^古禾口i午胃司)，Pharmaceutical and Medical Safety Bureau-Ministry of Health, Labor andWelfare (制药和医药安全署-保健、劳动和福利部)(前健康和福利部)，1999年3月 31日。在该分类中，属于组IV的SCL具有共有的特征，其中水分含量比率为50%以上，含 有负离子的单体与总起始聚合物的组成单体的摩尔％比率为以上。该分类遵循FDA(美 国食品及药物管理局)确定的软性隐形眼镜分类。术语“基本上”意欲包括可以由本领域技术人员理解为在材料、功能等方面等价于 属于所述种类的那些的任何软性隐形眼镜。由硅氧烷水凝胶材料制成的隐形眼镜是指使用这样的材料生产的隐形眼镜， 所述这样的材料中含硅氧烷的材料(例如，作为硅氧烷与丙烯酸酯的聚合物的TRIS、或 TRIS衍生物)与亲水单体(例如，甲基丙烯酸羟乙酯、二甲基丙烯酰胺)共聚，并且按照 USAN(United State AdoptedName (美国适用名))的材料名称包括，例如，Lotraf ilconA， LotrafilconB, BalafilconA, GalyfilconA, SenofilconA。本发明所述的隐形眼镜润滑_滴眼液的特征在于，其包括㈧选自由基于纤维素 的聚合物、基于乙烯基的聚合物、聚乙二醇和葡聚糖组成的组的一种或多种成员；和(B)萜类化合物。包含这些成分可以在佩戴着隐形眼镜的期间内稳定泪膜，因此可以抑制眼干，因 此有效用于减轻眼疲劳和提高反差敏感性且同时提高使用的感觉。此外，当本发明的同一 制剂用作隐形眼镜润滑液和/或滴眼液时，具有不同特性的医药溶液不必须通过隐形眼镜 在角膜和结膜上混合。尽管这一机制尚未详细解释，但是认为医药溶液和隐形眼镜之间的 相互作用对眼睛或泪液的影响可以被减至最小，且因此泪膜可以保持稳定，或者可以减轻 眼疲劳，可以提高反差敏感性，或者可以提高使用的感觉，如上所述。本发明的隐形眼镜润滑_滴眼液包括选自由基于纤维素的聚合物、基于乙烯基的 聚合物、聚乙二醇和葡聚糖组成的组的一种或多种成员(以下可以简单称为成分(A))。可以使用的基于纤维素的聚合物包括可以通过用其它官能团取代纤维素的羟基 获得且可以赋予水性组合物粘性、且因此可以适用于隐形眼镜的基于纤维素的聚合化合 物。可以取代纤维素的羟基的官能团包括甲氧基，乙氧基，羟基甲氧基，羟基乙氧基，羟基丙 氧基，羧基甲氧基，羧基乙氧基等。基于纤维素的聚合物的典型实例包括甲基纤维素、乙基 纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、 羧乙基纤维素以及它们的盐。所述盐优选是药用盐，其中更优选碱金属盐，且特别优选诸如 钠盐或钾盐的盐。尽管对取代基的取代程度或用于本发明的基于纤维素的聚合物的分子量 没有限制，但是所述聚合物可以具有例如，约5000-1，000, 000，优选约10，000-500, 000且 更优选约 10，000-100，000 的重均分子量(weight-average molecular weight)。这些基于 纤维素的聚合物可以是商购的，并且可以单独或以其两种或多种类型的任意组合使用。从 进一步提高本发明的作用的观点来看，所述基于纤维素的聚合物是优选选自由下列各项组 成的组的一种或多种化合物甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维 素，羧甲基纤维素以及它们的盐。更优选的实例包括羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素和羧 甲基纤维素钠，特别优选的实例是羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素。对所述基于纤维素的聚合物在本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液中的含量没 有限制，原因在于取决于化合物的种类或其分子量，该含量也是可变的，但是通常为 0. 0001-25 %，优选0. 001-10 %，更优选0. 001-7 %，甚至更优选0. 005-5 %，特别优选 0. 01-1%，其为这些化合物的总量与隐形眼镜润滑-滴眼液的总量的比率。可以使用的基于乙烯基的聚合物包括可以赋予水性组合物粘性且因此可以适用 于隐形眼镜的聚合物。所述基于乙烯基的聚合物的典型的实例包括乙烯醇聚合物，诸如聚 乙烯醇(完全或部分皂化的)、乙烯吡咯烷酮聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、和羧基乙烯基聚 合物等。尽管对在本文所用的基于乙烯基的聚合物的分子量没有限制，但是所述基于乙烯 基的聚合物可以具有例如约5，000-1, 000, 000,优选约10，000-500, 000且甚至更优选约 10, 000-400, 000的重均分子量。这些基于乙烯基的聚合物可以是商购的，并且可以单独或 以其两种或多种类型的任意组合使用。从进一步提高本发明的作用的观点来看，优选聚乙 烯吡咯烷酮K25，聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙烯吡咯烷酮K90，聚乙烯醇(部分皂化的)和羧 基乙烯基聚合物，更优选聚乙烯醇(部分皂化的)和羧基乙烯基聚合物，并且特别优选聚乙 烯醇(部分皂化的)。对所述基于乙烯基的聚合物在本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液中的含量 没有限制，原因在于取决于化合物的种类或其分子量，该含量也是可变的，但是通常 为0. 001-25 %，优选0. 001-10%,更优选0. 005-5%,甚至更优选0. 01_5 %，特别优选0. 1_3%，其为这些化合物的总量与隐形眼镜润滑-滴眼液的总量的比率。葡聚糖是一种水溶性聚合化合物，其可以通过由某些乳酸菌部分水解以蔗糖为起 始材料产生的多糖而获得。可以用在本发明中的葡聚糖可以具有约5，000-1，000，000，优 选约10，000-500, 000且更优选约10，000-100, 000的重均分子量。这些葡聚糖可以是商购 的，并且可以单独或以其两种或多种类型的任意组合使用。从进一步提高本发明的作用的 观点来看，优选葡聚糖、葡聚糖70和葡聚糖40，特别优选葡聚糖70。所述葡聚糖在本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液中的含量通常为0. 001-25%，优 选0. 001-10%，更优选0. 01-10%，甚至更优选0. 01-5%,特别优选0. 01-1%,更特别优选 0.01-0. 1%，其为这些葡聚糖的总量与隐形眼镜润滑-滴眼液的总量的比率。可以用于本发明中的聚乙二醇(polyethylene glycol)还可以称为聚乙二醇 (macrogol)。尽管对取代基的取代程度或聚乙二醇分子量没有限制，但是聚乙二醇的重均 分子量可以为约100-50，000，优选约400-20，000，且更优选约2000-10，000。此外，这些聚 乙二醇可以是商购的，并且可以单独或以其两种或多种类型的任意组合使用。其中，从进一 步提高本发明的作用的观点来看，优选聚乙二醇6000，聚乙二醇4000和聚乙二醇400，特别 优选聚乙二醇6000和聚乙二醇4000。聚乙二醇在本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液中的含量通常为0.001-25%，优选 0. 001-10 %，更优选0. 01-10 %，甚至更优选0. 05-5 %，特别优选0. 05-2 %，其为这些聚乙
二醇的总量与隐形眼镜润滑_滴眼液的总量的比率。本发明的成分(A)可以单独或以其两种或多种类型的任意组合使用。从进一步提 高本发明的作用的观点来看，所述成分(A)优选是基于纤维素的聚合物，其中，特别优选羟 丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素。所述成分(A)在本发明的隐形眼镜润滑_滴眼液中的含量通常为0. 0001-25%, 优选0. 001-10%，更优选0. 005-10%，进一步优选0. 01-7%,特别优选0. 01-5%,其为这些 (A)成分的总量与隐形眼镜润滑_滴眼液的总量的比率。本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液还包括萜类化合物(下文可以简单称为成分 ⑶)。用于本发明的隐形眼镜润滑_滴眼液中的萜类化合物包括薄荷醇(1-薄荷醇， dl-薄荷醇，等)，薄荷酮，樟脑(d_樟脑，dl_樟脑，等)，冰片(d_冰片，dl_冰片，等)，香叶 醇，桉树脑(cineol)，柠檬醛(citrale)，里哪醇，茴香脑，苧烯，丁子香酚等。这些化合物可 以是d-型，1-型或dl-型，然而，从进一步提高本发明的作用的观点来看，优选使用1-薄荷 醇，d-樟脑，dl-樟脑，d-冰片，dl-冰片或香叶醇。其中，优选1-薄荷醇，d-樟脑，dl-樟 脑和香叶醇，其中更优选1-薄荷醇。此外，上述萜类化合物还可以包含在精油中，且优选的精油包括薄荷油、椒薄荷 油、桉树油、佛手柑油、茴香油、肉桂油、玫瑰油等。这些萜类化合物可以单独或以其两种或 多种类型的任意组合使用。从进一步提高本发明的作用的观点来看，优选地，所述萜类化合物在本发明的隐 形眼镜润滑-滴眼液中的含量通常为0. 0001-0. 1%，其为萜类化合物的总量与隐形眼镜润 滑-滴眼液的总量的比率。更优选0. 0001-0. 07%，甚至更优选0. 0005-0. 05%，且特别优 选 0. 0005-0. 01%。
当将含萜类化合物的精油用作成分(B)时，确定精油的掺合比率，以便萜类化合 物在掺合的精油中的含量可以满足上述比率。另外，如果需要，本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液可以包括适当的非离子表面活 性剂(下文简单称为成分(C))。用在本发明中的非离子表面活性剂可以包括可以由本领域技术人员应用于隐形 眼镜的眼科用组合物的表面活性剂，例如，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(下文还称为聚 氧乙烯聚氧丙烯共聚物)如泊洛沙姆407，泊洛沙姆235和泊洛沙姆188 ；乙二胺的P0E-P0P 嵌段共聚物加合物如poloxamine ；P0E山梨糖醇酐脂肪酸酯诸如P0E(20)山梨糖醇酐单月 桂酸酯(聚山梨醇酯20)，P0E (20)山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)，P0E山梨糖醇酐 单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)，P0E山梨糖醇三硬脂酸酯(聚山梨醇酯65) ；P0E氢化蓖麻 油如P0E氢化蓖麻油5，P0E氢化蓖麻油10，P0E氢化蓖麻油20，P0E氢化蓖麻油40，P0E氢 化蓖麻油50，P0E氢化蓖麻油60，P0E氢化蓖麻油100 ；P0E烷基醚如P0E(9)十二烷基醚； P0E POP烷基醚如P0E(20)P0P(4)十六烷基醚；P0E烷基苯基醚如P0E(10)壬基苯基醚。 此处，P0E表示聚氧乙烯，POP表示聚氧丙烯，且在括号中所示的数字表示加入的摩尔数。其中，优选聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，P0E山梨糖醇酐脂肪酸酯和P0E氢化 蓖麻油，特别优选泊洛沙姆407，聚山梨醇酯80和P0E氢化蓖麻油60。非离子表面活性剂在本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液中的含量不能统一限 定，因为取决于表面活性剂的种类等，该含量是可变的，但是通常为0. 001-5%，优选 0. 001-1. 5 %，更优选0. 001-1 %，甚至更优选0. 005-0. 5 %，特别优选0. 05-0. 3 %，其为这 些表面活性剂的总量与隐形眼镜润滑_滴眼液的总量的比率。优选地，如果需要，本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液包括适当的缓冲剂。用于本 发明中的缓冲剂包括硼酸缓冲剂，磷酸缓冲剂，碳酸缓冲剂，柠檬酸缓冲剂，乙酸缓冲剂， HEPES缓冲剂，M0PS缓冲剂等。更具体的缓冲剂实例包括选自由下列各项组成的组的化合 物硼酸，硼酸钠，四硼酸钾，硼砂，偏硼酸钾，磷酸，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸二氢钾， 碳酸，碳酸氢钠，碳酸钠，柠檬酸，柠檬酸钠，柠檬酸钾，乙酸，乙酸钠，HEPES，M0PS,以及它们 的水合物，和选自上述试剂的两种或多种化合物的组合。优选的缓冲剂实例包括硼酸缓冲剂，磷酸缓冲剂，碳酸缓冲剂和柠檬酸缓冲剂。特 别优选的缓冲剂是硼酸缓冲剂或磷酸缓冲剂。更特别地，特别优选的缓冲剂包括硼酸缓冲 剂，例如，硼酸，硼酸盐如碱金属硼酸盐和碱土金属硼酸盐，以及硼酸和硼酸盐的组合，其中 硼酸或硼砂是特别优选的，和磷酸缓冲剂，例如，磷酸，磷酸盐如碱金属磷酸盐或碱土金属 磷酸盐，它们的水合物，和磷酸与磷酸盐的组合，其中磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及它们的 水合物是特别优选的。缓冲剂在本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液中的含量不能统一限定，原因在于 取决于缓冲剂的种类等，该含量可变，但是通常为0. 001-5 %，优选0. 001-3 %，更优选 0. 005-2. 0 %，甚至更优选0. 005-1. 5 %，特别优选0. 05-1. 5 %，其为这些缓冲剂的总量与 隐形眼镜润滑_滴眼液的总量的比率。优选地，如果需要，本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液包括适当的无机盐。所述无机 盐包括氯化钾，氯化钠，碳酸氢钠和碳酸钠，并且可以单独或以其两种或多种类型的任意组 合使用。
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无机盐在本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液中的含量不能统一限定，原因在于 取决于无机盐的种类等，该含量可变，但是通常为0. 001-5 %，优选0. 01-1. 5 %，更优选 0. 1-0. 7%，其为这些无机盐的总量与隐形眼镜润滑-滴眼液的总量的比率。优选地，如果需要，本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液包括适当的乙二胺乙酸衍生 物或其盐。典型的乙二胺乙酸衍生物或其盐的实例包括乙二胺四乙酸(edetic acid)(乙 二胺四乙酸，EDTA)，乙二胺二乙酸(EDDA)，二乙三胺五乙酸(DTPA)，N-(2-羟乙基)乙二胺 三乙酸(HEDTA)或它们的盐。乙二胺乙酸衍生物的盐包括药学或生理学可接受的盐，例如， 碱金属(钠、钾等)盐或碱土金属(钙等)盐。其中，优选乙二胺四乙酸或其盐，如乙二胺 四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钠 二水合物(下文还称为乙二胺四 乙酸钠)，特别优选乙二胺四乙酸二钠 二水合物。这些可以单独或以其两种或多种的任意 组合使用。乙二胺乙酸衍生物或其盐在本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液中的含量不能统 一限定，因为取决于其分子量、种类等，该含量是可变的，但是优选为0. 0001-1%，更优选 0. 0005-0. 5%，甚至更优选0. 001-0. 3%，特别优选0. 001-0. 05%，其为这些乙二胺乙酸衍 生物或其盐的总量与隐形眼镜润滑_滴眼液的总量的比率。也从进一步提高本发明的作用的观点来看，更优选地，本发明的隐形眼镜润 滑_滴眼液包括组合的乙二胺乙酸衍生物或其盐、非离子表面活性剂、无机盐和缓冲剂。乙二胺乙酸衍生物或其盐、非离子表面活性剂、无机盐或缓冲剂在本发明的隐形 眼镜润滑_滴眼液中的含量优选为0. 01_5%，特别优选0. 05_3%，其为这些成分的总量与 隐形眼镜润滑_滴眼液的总量的比率。优选地，本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液特别用于隐形眼镜组中的软性隐形眼 镜。这是因为软性隐形眼镜倾向于引起干燥感且因此使眼睛疲劳。还因为其有效用于特别 倾向于引起干燥感的高水分含量软性隐形眼镜，所以其特别有效用于SCL组IV中的软性隐 形眼镜。另外，出乎意料地，本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液对由硅氧烷-水凝胶制成的软 性隐形眼镜表现出显著的优点作用，且因此优选用于所述软性隐形眼镜。本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液适当地包括彼此组合的多种成分(包括药物活性 成分或生理活性成分)。可以举例通常用于眼科用组合物的减充血药，用于调节眼肌的药物，消炎药或收 敛剂，抗组胺药或抗过敏药，维生素，氨基酸或局部麻醉剂。特别地，可以举例下述成分。减充血药例如，a -肾上腺药(a -adrenergic drugs)如肾上腺素 (epinephrine)，盐酸肾上腺素(epinephrine hydrochloride)，盐酸麻黄素(ephedrine hydrochloride)，盐酸轻甲唑啉(oxymetazoline hydrochloride),盐酸四 fi 唑啉 (tetrahydrozoline hydrochloride),盐酸蔡甲 P坐 H|木(naphazolinehydrochloride),盐 酸去氧肾上腺素(phenylephrine hydrochloride),盐酸甲麻黄碱(methyl印hedrine hydrochloride)，酒石酸1If 上腺素(epinephrinebitartrate)，石肖酸蔡甲P坐H|木(naphazoline nitrate)等，所有这些可以是d_型，1-型或dl_型的任何形式；用于调节眼肌的药物例如，具有与乙酰胆碱的活性中心相似的活性中心的胆碱 脂酶抑制剂，如甲硫酸新斯的明(neostigmine methylsulfate)，托吡卡胺(tropicamide)， 硫酸土木香脑阿托品(helenien atropine sulfate)等；
消炎药或收敛剂例如，硫酸锌，乳酸锌，尿囊素(allantoin)，氨基己酸 (e-aminocaproic acid), 口引哚美辛(indomethacin),溶菌酶氯化物(lysozyme chloride), 石肖酸银，普拉洛芬(pranoprofen)，石黄酸甘菊环I内(sodium azulene sulfonate)，甘草酸 二钟(dipotassium glycyrrhizinate)，双 芬酸 I内(diclofenac sodium)，夕臭芬酸 I内 (bromfenac sodium)，小檗喊氯(berberine chloride)，硫酸小檗喊(berberine sulfate) 等；抗组胺药或抗过敏药例如，阿扎司特(acitazanolast)，氨来咕诺(amlexanox)， 异 丁司特(ibudilast)，曲尼司特(tranilast)，盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)，盐酸左卡巴斯汀(levocabastinehydrochloride)，延胡索酸酮替芬 (ketotifen fumarate),色甘酸钠(sodiumcromoglycate), 口比啼司特钾(pemirolast potassium)，马来酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)等；维生素例如，乙酸视黄醇酯(retinol acetate)，棕榈酸视黄醇酯(retinol palmitate)，盐酸吡哆素(pyridoxine hydrochloride)，黄素钠腺嘌呤二核苷酸 (sodium flavin adenine dinucleotide),憐酸 口比 口多酸(pyridoxalphosphate),维生 素 B12 (cyanocobalamin),泛酉享(panthenol),泛酸 丐(calcium pantothenate),泛酸 钠(sodium pantothenate),抗坏血酸(ascorbic acid),生育酚乙酸酉旨(tocopherol acetate)等；氨基酸例如，天冬氨酸钾，天冬氨酸钠，天冬氨酸镁和钾，谷氨酸，谷氨酸钠，氨基 乙磺酸等；酸性粘多糖例如，硫酸软骨素钠(sodium chondroitin sulfate)等；局部麻醉剂例如，氯代丁醇，盐酸奥布卡因(oxybuprocainehydrochloride)， 盐酸可卡因(cocaine hydrochloride)，cornecainehydrochloride,盐酸二 丁卡因 (dibucaine hydrochloride)，盐酸四卡因(tetracaine hydrochloride)，二乙基M基乙基 对丁基氨基苯甲酸盐酸盐(diethylaminoethyl p-butylaminobenzoate hydrochloride), 盐酸1M罗卡因(piperocaine hydrochloride)，盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride), 盐酸丙美卡 13 (proparacaine hydrochloride), hexothiocaine hydrochloride，盐酸禾多 卡因(lidocaine hydrochloride)等；此外，在没有不利影响的范围内还可以按照常规方法，根据应用或形式，适当选择 多种成分或添加剂，然后其一种或多种可以包含在本发明的隐形眼镜润滑_滴眼液中。这 些成分或添加剂包括，例如，通常用于制备半固体剂型或液体剂型的载体(例如，水，水性 溶剂或水性或油性基质等)，或多种添加剂，如增稠剂，糖类，糖醇，酸性粘多糖，表面活性 剂，防腐剂，消毒剂或抗菌药，PH调节剂，张力剂和稳定剂等。用于本发明的隐形眼镜润滑_滴眼液的成分的代表性实例是下述这些，但不限于 其；即糖类例如，葡萄糖，环糊精；糖醇例如，木糖醇，山梨糖醇，甘露醇；酸性粘多糖藻酸，藻酸钠；表面活性剂例如，除上述非离子表面活性剂之外的表面活性剂，例如，甘氨酸 型-两性表面活性剂，如烷基二氨基乙基甘氨酸(alkyldiaminoethylglycine)；烷基四烷基铵盐(alkyl tetraalkylammoniumsalts)(例如，阳离子表面活性剂如氯化亚苄鐺 (benzalkonium chloride),氯化苯并鐵(benzethonium chloride))；防腐剂，消毒剂或抗菌药例如，烷基二氨乙基甘氨酸盐酸化物，苯甲酸钠，乙醇， 氯化亚节鐵(benzalkonium chloride)，氯化苯并鐵(benzethonium chloride)，葡萄糖酸 氯己定(chlorhexidine gluconate)，氯代丁醇，山梨酸，山梨酸钾，去氢乙酸钠(sodium dehydroacetate)，对羟基苯甲酸甲酯(methyl parahydroxybenzoate)，对羟基苯甲酸乙酯 (ethylparahydroxybenzoate)，)(寸胃甲 St丙酉旨(propyl parahydroxybenzoate)，)(寸胃 基苯甲酸丁酉旨(butyl parahydroxybenzoate),硫酸氧喹啉(oxyquinolinesulfate),苯乙 醇(phenethyl alcohol)，苯甲醇(benzyl alcohol)，双月瓜(biguanide)(例如，聚环己缩 二月瓜(polyhexamethylene biguanide)或其盐酸盐)，polidronium chloride,Glokill (Rhodia)等；pH调节剂例如，盐酸，硼酸，e -氨基己酸，乙酸，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，硼 砂，三乙醇胺，单乙醇胺等；张力剂例如，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，氯化镁，醋酸钾，醋酸钠，硫代硫酸钠，硫酸 镁，甘油，丙二醇等；稳定齐[J:例如，dibuthyl hydroxytoluene, trometamol,甲酸次硫酸纳(sodium formaldehyde sulfoxylate) (Rongalite),生育酚(tocopherol),焦亚硫酸钠(sodium pyrosulfite)，单乙醇胺(monoethanolamine)，单硬脂酸铝等。本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液的粘度可以在开始时调整为适当的水平，以获 得需要的作用，并且所述水平可以长期保持稳定。当设定用于隐形眼镜的眼科用组合 物的粘度时，在20°C的粘度值优选被设计为保持1. ImPa s以上，且可以被设计为通常 1. l-300mPa s，优选 1. 3-100mPa s，特别优选 1. 5_80mPa s。粘度可以按照使用圆锥盘型旋转粘度计的方法(记述在 45. ViscosityDetermination(粘度石角定法)，Method II Viscosity measurement by rotationalviscometer (通过旋转粘度计测量粘度的方法II)，“ (3)Cone-flat plate-typerotational viscometer (圆锥平盘型旋转粘度计)“在 General Tests (通用 检测)，The Japanese Pharmacopoeia(日本药典)第十四版中的一种方法)进行测量，具 体地，其可以通过商购的圆锥盘型旋转粘度计和适当选择的转子进行测量。例如，在20°C 的粘度可以通过使用商购E型粘度计(由T0KIMEC公司制备，且由日本东京三洋有限公司 (T0KI SANGY0, Co.，Ltd.，Japan)供应)和适当选择的转子进行测量，并且通过用源自石 油的烃油(牛顿流体(Newtonian fluid))进行校准，其由JIS(日本工业标准(Japanese Industrial Standards)) Z8809定义为关于测试样品每次确定的校准标准。具体地，粘度按 照JP 2006-348055A中所述的粘度确定法进行测量(下文描述测量条件)。如果需要，调节本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液具有在生物学可接受范围内的 重量克分子渗透浓度。所述重量克分子渗透浓度通常为0. 3-4. 1，优选0. 4-4. 1，更优选 0. 3-2. 1，特别优选0. 5-1. 4，其为与生理盐水的重量克分子渗透浓度的比率。重量克分子渗 透浓度比率通过参照在Osmolality Determination(重量克分子渗透浓度确定)，General Tests (通用检测)，The Japanese Pharmacopoeia (日本药典)第十五版中所述的方法测 量。
如果需要，将本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液的pH调节至使得本发明的溶液适用 于人体的范围内的值。所述pH通常为4. 0-9.0，优选5. 0-8. 5，特别优选5. 5-8. 5。pH可以 用上述缓冲剂或PH调节剂进行调节。本发明的隐形眼镜润滑-滴眼液可以通过本领域已知的方法制备，并且如果需 要，可以包括过滤除菌步骤，将溶液充入容器的步骤等。应用本发明的隐形眼镜润滑_滴眼液的方法包括，例如，[在佩戴隐形眼镜时(即 将佩戴之前)通过直接向隐形眼镜逐滴加入隐形眼镜润滑_滴眼液，用适当量的该隐形眼 镜润滑_滴眼液湿润隐形眼镜的两面或一面(例如，适当地，一次一或两滴)，和然后佩戴上 所述隐形眼镜的应用]方法(在括号中解释的应用还可以记述为“作为隐形眼镜润滑液的 应用”)。还包括[在佩戴着隐形眼镜的期间内通过向眼睛施用适当量(例如，适当地，一次 一或两滴)隐形眼镜润滑-滴眼液的应用]方法(括号中解释的应用还可以记述为“作为 滴眼液的应用”)。一天中滴至眼中的次数没有限制，但是通常在1-10次范围内，优选1-6 次，特别优选5-6次。隐形眼镜润滑_滴眼液的特别推荐的应用是这样的应用，其中在上述作为隐形眼 镜润滑液的应用和在戴上隐形眼镜后第一次向眼睛施用之间的时间间隔是在5小时内，优 选2小时内，更优选1小时内，甚至更优选30分钟内，特别优选10分钟内，更特别优选2分 钟内。此后的施用与滴眼液的常规应用相似进行。本发明还可以包括下述处理隐形眼镜的步骤(1)在佩戴隐形眼镜时(即将佩戴 之前)逐滴直接向隐形眼镜加入隐形眼镜湿润滴眼液的步骤，以用适量(例如，适当地，一 次一或两滴)的该隐形眼镜润滑-滴眼液湿润隐形眼镜的两面或一面；(2)向眼睛佩戴隐 形眼镜的步骤；(3)在佩戴着隐形眼镜的期间内通过向眼睛施用所述溶液而湿润隐形眼镜 的步骤。此外，本发明可以包括下述处理隐形眼镜的步骤(4)在取下隐形眼镜时(即将取 下之前)将所述溶液施用于眼睛以湿润隐形眼镜的步骤；(5)从眼睛取下隐形眼镜的步骤； (6)即将佩戴隐形眼镜之前将隐形眼镜润滑-滴眼液施用于眼睛的步骤。为了处理隐形眼 镜，如果需要，可以从上述步骤选择适当的步骤。同时，从进一步提高本发明的作用的观点来看，本发明的目的是使所述隐形眼镜 润滑-滴眼液优选既用作隐形眼镜润滑液，也用作在佩戴着隐形眼镜的期间内的滴眼液， 然而，本发明的溶液也可以仅用于任一种应用。
实施例通过测试实施例和实施例更详细地示例本发明，但是不应该解释为局限于此。在测试实施例中，尽可能连续地进行测试，以保持测量条件，特别是受试者的条件 几乎恒定。每个测试实施例独立地进行。每个实施例和比较实施例中的粘度通过使用TVE-20L圆锥盘型粘度计(由 T0KIMEC公司制备，且由日本东京三洋有限公司(TOKI SANGY0，Co.，Ltd.，Japan)供应)，在 以下按照供应商使用说明的测量条件下来确定，所述TVE-20L圆锥盘型粘度计是一种E-型 粘度计。除非另外指明，测量按照JP A 2006-348055中所述的粘度确定法进行。所用的测 量条件如下。测量条件旋转频率100rpm(由于可接受的旋转频率范围取决于粘度而不同，因此粘度以
13取决于每种制剂的可测量旋转频率中的最高旋转频率进行测量。)样品量lmL温度20°C时间3分钟后的粘度定义为测量值。测试1 用干眼观察仪(DR-1，Kowa Company, Ltd. (Kowa有限公司))评估(测试方法)通过按照滴眼液及其它的常规制备方法(常规方法)由表1的配方制备实施例 1-6和比较实施例1-3的每种隐形眼镜润滑_滴眼液，并且充入聚乙烯对苯二酸酯容器中 (体积10mL)，并且用管嘴和帽塞紧。使用软性隐形眼镜(商品名:,Ciba Vision K. K.，软 性隐形眼镜组I(硅氧烷-水凝胶镜片，主要材料LotrafilconAM下文也称为〃 SCL1") 和软性隐形眼镜(商品名，Johnson&Johnson K. K.，软性隐形眼镜组IV(主要材料 EtafilconA)(下文也称为"SCL2")。在用一滴每种配方的润滑-滴眼液湿润这些隐形 眼镜的两面后，戴上隐形眼镜，并且在戴上后两分钟，将同一配方的润滑-滴眼液施用于眼 睛。然后，按照每种测试(1)_(3)的条件进行评估。三名受试者选自通常佩戴着隐形 眼镜且具有干燥感的人群(倾向于干眼的人)。在受试者用一种测试溶液检验之后，他充分 休息其眼睛，然后用下一种测试溶液对他进行检验。(1)评估干点面积-1隐形眼镜润滑-滴眼液在上述条件下用作隐形眼镜润滑液，然后，在佩戴着隐形 眼镜的期间内将该溶液施用于眼睛，然后在下述条件下评估干点数目。在干眼观察仪(DR-1，Kowa Company, Ltd. (Kowa有限公司))上观察干点，所述干 眼观察仪用于观察泪液脂质层的干扰色。具体地，在施用至眼睛后约两分钟观察到的眨眼 开始后一秒钟测量在眼睛表面上干点的数目和尺寸。分析A:将针对实施例1和比较实施例1和2的每种润滑_滴眼液观察到的干点按照表2 分成三种尺寸类型，然后，计数每种尺寸的点数。表2中每种尺寸的得分乘以点数。最后， 对每种尺寸的得分小计求和，以获得每种配方的“干点总得分”。按照表3评估三名受试者 的平均“干点总得分”，结果显示在表4中。分析B:对于实施例1-6和比较实施例1-2的每种隐形眼镜润滑-滴眼液观察到的每个干 点，由获得的图像计算面积值，然后计算面积值的总和作为每种配方的总面积。然后，对三 名受试者的结果进行平均，通过将实施例1的总面积定义为数值1，而计算实施例和比较实 施例的每种配方的总面积的每一相对值，结果在表5中，显示为“干点总面积的相对评估”。[表1]
14 1)羟丙基甲基纤维素 2906 (商品名65SH-4000(Shin-Etsu Chemical. Co.，Ltd. (Shin-Etsu化学有限公司))[表 2] [表 3] [表 4] [表 5] 认为干点是眼科领域表示干眼或眼睛干燥的指标。因此，如果干点的起始时间 (直至干点出现经过的时间)很短，观察到许多干点，干点的尺寸很大，等等，则可以认为眼 睛比较干燥。这一检测的结果表明，关于实施例配方的干点的总面积显著小于关于比较实 施例配方的干点的总面积。因此，通过实施例的配方，可以认为在隐形眼镜表面上的泪膜得 到稳定，并且难以形成干点。此外，这一事实表明眼睛干燥得到显著抑制，因此改善了干眼 症状。(2)评估干点面积_2隐形眼镜润滑-滴眼液在上述条件下用作隐形眼镜润滑液，然后，在佩戴着隐形 眼镜的期间内将该溶液施用于眼睛，然后在下述条件下评估干点面积。在于眼观察仪(DR-1)中，在施用至眼睛后约11分钟时眨眼开始和在下一次眨眼 开始之间观察到的最大尺寸的干点面积通过图像分析仪进行分析，然后计算与在眼睛表面 上观察到的总面积的面积比(％)。在施用滴眼液后约11分钟，特别是在比较实施例的配 方的情形中，眼干进一步发展，因此干点作为干燥区域的单一汇聚(comprehensive)形式 来观察。通过将实施例1的面积比定义为数值1，而计算三名受试者的平均总得分和每种配 方的面积比的相对值。结果在表6中，显示为“干点面积评估-2”.[表 6] 如前述，当干点尺寸大时，可以认为眼睛处于更加干燥的状况。这一检测的结果表 明，即使从施用于眼睛开始经过足够的时间后，关于实施例配方的干点的面积比很小，这意 味着在隐形眼镜表面上的泪膜得到稳定，且眼干得到显著抑制。此外，该结果表明干眼症状的改善。(3)评估泪液的稳定性隐形眼镜润滑-滴眼液在上述条件下用作隐形眼镜润滑液，然后，在佩戴着隐形 眼镜的期间内将该溶液施用于眼睛，然后在下述条件下评估泪液的稳定性。在干眼观察仪(DR-1)上观察泪液脂质层在施用于眼睛后约3分钟时眨眼开始和 下一次眨眼之间的运动，然后按照表7所述标准的得分来评估该运动。类似地，用得分来评 估在施用于眼睛之前的泪液脂质层运动。此处，较高的得分表示泪膜脂质层变薄或不均勻， 因此泪膜变得不稳定。认为在施用至眼睛之前和之后的得分的差别是泪液稳定性改善程 度，并且按照表8所述的标准评估。三名受试者的评估得分的结果显示在表9中。[表 7] [表 8] [表 9] 按照上述测试的结果，发现对于实施例的配方，泪膜的脂质层几乎没有紊乱，并且 因此保持稳定，而对于比较实施例的配方，泪膜的脂质层容易紊乱且变得不稳定。如前述， 已知当泪膜的脂质层变薄时，增进泪液挥发，且眼睛倾向于变干。因此，上述结果表明，与比 较实施例的配方相比较，对于实施例的配方，眼睛的干燥得到显著抑制。此外，这一结果显 示对干眼症状的改善。测试2 评估使用该溶液时的感受用下述标准评估10名受试者。在用各一滴润滑_滴眼液湿润隐形眼镜的两面后， 然后佩戴上隐形眼镜。在佩戴后两分钟时施用同一种润滑-滴眼液，并且分别按照表10、11 和12所述的标准对使用过程中的感受进行计分，包括收敛(adstriction)感(粗糙感)、对 清凉感的喜好度和干燥感。基于表13所述的标准评估受试者的平均得分，然后将结果显示 在表14中。[表10]
无收敛感4分[表 11] [表12] [表13] [表14] 按照上述测试结果，对于实施例的配方，收敛感(粗糙感)和干燥感作为主观症状 得到显著的抑制，并且关于清凉感的喜好度也很高。测试3 对配方组合的有效性的验证分析配方1、2和3的滴眼液、隐形眼镜润滑液或隐形眼镜润滑_滴眼液分别通过表15 的配方按照滴眼液等的普通制备方法(常规方法)制备，并且充入聚乙烯对苯二酸酯容器 (体积为10mL)中，并用管嘴和帽塞紧。除非另外指明，测试方法与上述测试1和测试2相 似，然后进行配方组合的有效性的验证分析。结果显示在表16中。此处，配方1和配方3 是本发明的眼科用组合物的配方，并且特别地，相同的配方分别用于表1的配方1和实施例 1，且还用于表1的配方3和实施例4。此外，相同的配方用于表1的配方2和比较实施例 3。[表15] 1)羟丙基甲基纤维素 2906 (商品名65SH-4000(Shin-Etsu Chemical. Co.，Ltd. (Shin-Etsu化学有限公司))[表 16]
形进行比较时，实际测试实施例1和2表现出较高的泪液脂质层稳定性和在干点面积评估 中显著更低的得分，这导致对眼干产生显著更高的抑制。另外，在作为主观症状的收敛感和 干燥感方面发现有利的效果。此外，在关于清凉感的喜好度方面表现出有利的效果。此外， 即使所用的制剂在本发明组合物的范围之内，其中将同一种组合物在佩戴时和施用至眼睛 时用作用于同一副隐形眼镜或眼球的隐形眼镜润滑_滴眼液的情形(实际测试实施例1和 2)与其中在佩戴和施用至眼睛时使用不同组合物的情形(比较测试实施例4和5)进行比 较，实际测试实施例1和2表现出显著的有利效果。测试4 评估对眼疲劳的改善作用(测试方法)使用表15中配方1的隐形眼镜润滑_滴眼液评估对眼疲劳的改善作用(其与实 施例1相同)。闪光融合阈值(Flicker fusion threshold)用作评估指标。具体地，使已经在一周内佩戴着隐形眼镜五天以上并易于眼疲劳的四名受试者在 一天内佩戴着隐形眼镜8小时以上，且此后检测在佩戴着隐形眼镜的条件下的闪光融合阈 值(在给药之前的闪光融合阈值)。所述受试者所用的隐形眼镜为(1)软性隐形眼镜组IV Johnson&Johnson K. K.(强生)，主要材料:Senofilcon A(硅氧烷-水凝胶材料)；⑵软 性隐形眼镜组IV Johnson&Johnson K. K.(强生)，主要材料Etaf ilcon A ；和(3)可透氧 硬性隐形眼镜。然后在经过足够的时间之后，将隐形眼镜从两只眼睛上摘下后，并且向隐形眼镜 的凹面(内面，其与角膜接触)直接逐滴滴加各一滴制剂1的隐形眼镜润滑-滴眼液，将 该隐形眼镜再戴到两只眼睛上，在15分钟后，向两只眼睛施用各一滴制剂1的隐形眼镜润 滑_滴眼液，然后测量闪光融合阈值(给药后的闪光融合阈值)(实际测试实施例3)。在另一天，以相似方式测量给药前的闪光融合阈值，并且在佩戴着隐形眼镜时向 两只眼睛中施用各一滴制剂1的滴眼液，15分钟后，再向两只眼睛中施用各一滴制剂1的 隐形眼镜滴眼液，然后测量闪光融合阈值(给药后的闪光融合阈值)(比较测试实施例6)。 按照下述提供的方程1，利用获得的闪光融合阈值计算闪光融合阈值的提高率。闪光融合阈值表示很重要的频率，当光的闪烁频率逐渐升高时，在该频率下闪烁 光似乎对眼睛是稳定的。闪光值可以用作确定眼疲劳或感觉功能丧失的指标。换言之，闪 光融合阈值的提高是眼疲劳(特别是伴随着感觉功能丧失的、由身体或精神疲劳引起的眼 疲劳)或弱视改善的指标。在本测试中，用下述仪器和条件测量闪光融合阈值。仪器Roken数字闪烁仪 RDF-1 (Roken digital flicker RDF-1) (ShibataScientif ic Technology Ltd. (Shibata 禾4 技有P艮公司))；照度照度设置为可以由检测者容易观察到的数值；距离距离设置为可以由检测者容易观察到的位置(在该位置处检测者可以最清 楚地看到〃 K"字母)；SCAN knob (下降的初始闪烁频率):60Hz ；MANU-AUT0 设置为自动。获得的闪光融合阈值用来按照下述方程1计算眼疲劳改善的数值(闪光融合阈值 的提高率)
[方程1]闪光融合阈值的提高率(％ )=(给药后的闪光融合阈值(Hz)_给药前的闪光融 合阈值(Hz))/给药前的闪光融合阈值(Hz)XlOO关于4名受试者的结果平均值显示在表17中。按照该结果，对于所有4名受试者， 与比较测试实施例6相比，在实际测试实施例3中，观察到闪光融合阈值的提高率的显著增 加。在该技术领域中，通常认为作用(清楚的改变)是否存在是基于闪光融合阈值提高率 的约3%水平来判断的。按照上述结果，验证了当与仅作为滴眼液的应用如滴眼液的常规用 途相比较时，本发明的隐形眼镜佩戴_润滑_滴眼液在对眼疲劳、弱视、或身体或精神疲劳 的改善效果是显著优越的，并且因此是非常有效的。[表17] 实施例7至11按照表18所述的配方制备隐形眼镜润滑_滴眼液(实施例7-11)。在表18中要 混合的每种成分的单位是g/100mL。所有这些实施例表现出与上述测试1-4中实施例1相 似的本发明的作用。[表18]
1)羟丙基甲基纤维素(商品名65SH-4000 (Shin-Etsu Chemical. Co.，Ltd. (Shin-Etsu化学有限公司))2)商品名:CF-V Sumitomo Seika Chemicals Co.，Ltd.测试5 评估对反差敏感性的改善作用(测试方法)使用表1和表18中的实施例1-11的隐形眼镜润滑_滴眼液，评估对反差敏感性 的改善作用。具体地，使用视力反差测试系统(Vision Contrast Test System) (VCTS(商标)) 制图测试(作为空白)，对于八名已经在一周内佩戴着隐形眼镜五天以上的受试者在佩戴 着隐形眼镜的条件下测量反差敏感性。详细的评估方法参考VCTS制图测试所包装的使用 说明(VCTS制图检验方法，VistechConsultants, Inc.)。此外，利用在所述使用说明中的 反差敏感性数值密码表计算反差敏感性数值。得分包括5分A(1. 5cpd(即周期/度))， B (3cpd)，C (6cpd)，D (12cpd)和 E (18cpd)。首先，将表15中的配方1的隐形眼镜润滑_滴眼液(其与实施例1相同)用作 隐形眼镜润滑液，两分钟后，在佩戴着隐形眼镜时将同一种溶液施用于眼睛，然后在1分钟 后，测量反差敏感性(实际测试实施例4)。四名受试者佩戴着上述SCL1的隐形眼镜，另外 四名受试者佩戴着SCL2。由八名受试者获得的结果平均值显示在图1中。按照该结果，对于所有八名受试 者，与空白相比较，其中使用配方1作为隐形眼镜润滑-滴眼液的实际测试实施例4在反差 敏感性方面表现出显著的改善。类似地，对于按照实施例2-11制备的隐形眼镜润滑-滴眼液，测量B分(3cpd) 处的反差敏感性，在此处实施例和空白之间存在最大差别，并且结果的平均值显示在表19 中。10名受试者佩戴着上述SCL1的隐形眼镜，另外10名受试者佩戴着SCL2。[表19] 如从上述结果清楚地，与空白相比较，实施例2-11的隐形眼镜润滑_滴眼液的应 用还以与实施例1相同的方式表现出对反差敏感性的显著改善。配方实施例1至10按照表20所述的处方制备隐形眼镜润滑_滴眼液(配方实施例1-10).在表20 中混合的每种成分的单位是g/100mL。[表 20-1]
1)羟丙基甲基纤维素(商品名:65SH-4000 (Shin-Etsu Chemical. Co.，Ltd. (Shin-Etsu化学有限公司))2)商品名:CF-V Sumitomo Seika Chemicals Co.，Ltd.[表 20-2] 1)羟丙基甲基纤维素(商品名65SH-4000(Shin-Etsu Chemical. Co.， Ltd(Shin-Etsu化学有限公司) )2)商品名:CF-V Sumitomo Seika Chemicals Co.，Ltd. 3)商品名AG Gum M Dai—ichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.4)商品名SM8000 Shin-Etsu Chemical. Co.，Ltd. (Shin-Etsu 化学有限公司)工业适用性本发明的眼科用组合物可以在佩戴着隐形眼镜的期间内稳定泪膜，抑制眼干，在 使用中赋予舒适感，非常方便，没有误用的危险，且在从制备到销售的过程中表现出高效 性，因此其在工业中是非常有用的。
3权利要求
隐形眼镜润滑-滴眼液，其包括(A)选自由基于纤维素的聚合物、基于乙烯基的聚合物、聚乙二醇和葡聚糖组成的组的一种或多种成员；和(B)萜类化合物。
2.权利要求1所述的隐形眼镜润滑-滴眼液，其中所述成分(A)是基于纤维素的聚合物。
3.权利要求2所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其中所述基于纤维素的聚合物是选自由 羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、及其盐组成的组的一种或多种成员。
4.权利要求1至3中任一项所述的隐形眼镜润滑-滴眼液，其包括量为0.0001-25 (w/ ν) %的所述成分(A)。
5.权利要求1至4中任一项所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其中所述萜类化合物是薄荷醇。
6.权利要求1至5中任一项所述的隐形眼镜润滑-滴眼液，其包括量为0.0001-0. l(w/ ν) %的所述成分(B)。
7.权利要求1至6中任一项所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其还包括(C)非离子表面 活性剂。
8.权利要求7所述的隐形眼镜润滑-滴眼液，其中所述成分(C)是选自由聚氧乙烯山 梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物组成的组的一种或 多种成员。
9.权利要求7或8所述的隐形眼镜润滑-滴眼液，其中所述成分(C)是聚山梨醇酯80。
10.权利要求7至9中任一项所述的隐形眼镜润滑-滴眼液，其包括量为0.001-5 (w/ ν) %的所述成分(C)。
11.权利要求1至10中任一项所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其中所述隐形眼镜是软 性隐形眼镜。
12.权利要求11所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其中所述软性隐形眼镜基本是软性隐 形眼镜组IV中的。
13.权利要求11所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其中所述软性隐形眼镜是由硅氧烷水 凝胶制成的软性隐形眼镜。
14.权利要求1至13中任一项所述的隐形眼镜润滑_滴眼液，其用于抑制眼睛干燥或 干眼。
全文摘要
本发明提供一种眼科用组合物，其在佩戴着隐形眼镜的期间内稳定泪膜，防止眼干，在使用过程中赋予舒适感受，非常方便没有误用的危险，并且在制备到销售过程中表现出高效率。更具体地，本发明提供隐形眼镜润滑-滴眼液，其包括(A)选自由基于纤维素的聚合物、基于乙烯基的聚合物、聚乙二醇和葡聚糖组成的组的一种或多种成员；和(B)萜类化合物。
文档编号A61K31/045GK101854939SQ20088011540
公开日2010年10月6日 申请日期2008年9月11日 优先权日2007年9月14日
发明者松村泰子, 福岛一宏 申请人:乐敦制药株式会社