专利名称：5-[(3，3，3-三氟-2-羟基-1-芳基丙基)氨基]-1h-喹啉-2-酮、它们的制备方法和它们作为 ...的制作方法
5- [ (3，3，3-三氟-2-羟基-1 -芳基丙基)氨基]-1 H-喹 啉-2-酮、它们的制备方法和它们作为抗炎药的用途本发明涉及式I的化合物、它们的制备方法和它们作为抗炎药的用途。
最常见的抗炎药仍是糖皮质激素(GC)，它们是具有甾体结构的小分子，无论是内 源性的如皮质醇，还是合成的如地塞米松等，它们与糖皮质激素受体(GR)相互作用。然而， 施用高效GC，特别是在长期治疗过程中，导致出现不期望的作用。许多这些作用是严重的 并且有时是不可逆的，诸如糖尿病、骨质疏松、皮肤和肌肉萎缩、青光眼(SchScke等，2002 Pharmacol. &Therapeutics (2002) 96(1) :23-43,Miner ^A, 2005 Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14 (12) : 1527-1545.)。GC有效地抑制给药部位的促炎细胞因子和趋化因子， 然而，它们仅引起有限的全身效应(0，Connel 1，2003 Clin. Ther. (2003) 25 (Supp 1. C) C42-60 ;Welker 等人 Int. Arch. Allergy Immunol. (1996) 109(2) :110_115，1996，Gunther 等人，1998. Skin Pharmacol. Appl Skin Physiol. (1998) 11(1) :35_42)。虽然局部活性的 GC似乎是理想的抗炎药，但是，由于局部副作用和在严重的疾病状态中效力不够，它们的应 用受到限制。因此，医疗上非常需要具有类似于市售GC的抗炎/免疫调节活性并且较不可能产 生不期望的作用的新型化合物。从现有技术DE 100 38 639和WO 02/10143已知具有下列通式的抗炎药 其中Ar基团包括苯酞、硫代苯酞、苯并嗯嗪酮或2，3_ 二氮杂萘酮 (phthalazinone)。在实验中，这些化合物显示出抗炎作用与不期望的代谢作用之间的分 离，并优于以前描述的非留体糖皮质激素或显示至少优良的作用。在WO 2005/035518中公开了在结构上与本专利申请中描述的化合物类似的化合物。 由于制备方法，这些化合物都包含下列基团 其中a与b之间或b与c之间的键可以是不饱和的，因此所述化合物必定含有选 自-CH2-CH(CH3)2、-CH = C(CH3)2或-CH2-C(CH3) = CH2的基团。本申请明确放弃了这样的 组成的化合物。尽管付出了所有努力，但仍需要改善现有技术的化合物对糖皮质激素受体(GR) 相对于其他类固醇受体的选择性以及它们的功效或效力。因此，本发明的目的是提供显示至少上述的一个方面的改进的化合物。已通过权 利要求的化合物实现了该目的。因此，本发明涉及通式I的化合物
其中R1和R2相互独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-Cltl)-烷基、任选 取代的(C1-Cltl)-烷氧基、(C1-Cltl)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或者，R1和R2 —起表示选自下列的基团-0-(CH2) p-0-、-0-(CH2) P-CH2-、-O-CH = CH_、_ (CH2) p+2_、_NH_ (CH2) p+1、-N (C1-C3-烷 基)-(CH2)p+1 和-NH-N = CH-，其中ρ = 1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子 连接，或者NR6R7,其中R6和R7相互独立地表示氢、C1-C5-烷基或(CO)-(C1-C5)-烷基，R3表示氢原 子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-Cltl)-烷基、(C1-Cltl)-烷氧基、(C1-Cltl)-烷硫基或 (C1-C5)-全氟烷基，R4表示氢、卤素、羟基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)-烷硫基、(C1-C5)-全 氟烷基、氰基、硝基、NR6R7、COOR9、(CO)NR6R7 或(C1-C5-亚烷基)-0-(CO) -(C1-C5)烷基，R5表示除-CH (CH3) 2或_C (CH3) = CH2外的选自下列的基团可任选地被部分或完全卤化的-(C1-Cici)-烷基、-(C2-Cici)-烯基、-(C2-Cici)-炔基、(C3-C7)环烷基-(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C8)烯基、(C3-C7)环烷基-(C2-C8)炔基、杂环基-(C1-C8)烷基、
杂环基-(C1-C8)烯基、杂环基-(C2-C8)炔基、-R8、 R8-(C1-C8)烷基、R8-(C2-C8)烯基、R8-(C2-C8)炔基、-S-(C1-Cltl)-烷基、-SO2-(C1-Cltl)-烷基、-S-R8、-SO2-R8、-CN、-Hal、-O-(C1-Cltl)-烷基、其中R6和R7具有以上定义的意义的_NR6R7、-O-R8、-OH,R8表示可任选地被1-3个羟基、卤素、C1-C5烷基、C1-C5-烷氧基、氰基、CF3、硝基、 COCKC1-C5-烷基)或C(O)OCH2-苯基取代的芳基，或杂芳基，其中所述杂芳基可包含1-3个 杂原子并可任选地被1-3个烷基、羟基、卤素、氰基或C1-C5-烷氧基取代，以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。本发明的一个方面涉及通式I的化合物，其中R1和R2相互独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-Cltl)-烷基、任选 取代的(C1-Cltl)-烷氧基、(C1-Cltl)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或者R1和R2 —起表示选自下列的基团-0-(CH2) p-0-、-0-(CH2) P-CH2-、-O-CH = CH_、_ (CH2) p+2_、_NH_ (CH2) p+1、-N (C1-C3-烷 基)-(CH2)p+1 和-NH-N = CH-，其中p = l或2，并且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子连接，或者NR6R7,其中R6和R7相互独立地表示氢、C1-C5-烷基或(CO) - (CrC5)-烷基，R3表示氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-Cltl)-烷基、(C1-Cltl)-烷氧 基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R4表示氢原子、羟基、卤素原子，R5表示除-CH (CH3) 2或-C (CH3) = CH2外的选自下列的基团可任选地被部分或完全卤化的-(C1-Cici)-烷基、-(C2-Cici)-烯基、-(C2-Cici)-炔基、(C3-C7)环烷基-(C1-C8)烷基、
(C3-C7)环烷基-(C2-C8)烯基、(C3-C7)环烷基-(C2-C8)炔基、杂环基-(C1-C8)烷基、
杂环基-(C2-C8)烯基、杂环基-(C2-C8)炔基、-R8、R8-(C1-C8)烷基、R8-(C2-C8)烯基、R8-(C2-C8)炔基、-S-(C1-Cltl)-烷基、-S-R8,-SO2-R8、-SO2-(C1-Cltl)-烷基、-CN >-Hal、-O-(C1-Cltl)-烷基、其中R6和R7具有以上定义的意义的_NR6R7、-O-R8、-OH，R8表示可任选地被1-3个烷基、羟基、卤素、氰基或C1-C5-烷氧基取代的芳基，或杂芳基，其中所述杂芳基可包含1-3个杂原子并可任选地被1-3个烷基、羟基、卤 素、氰基或C1-C5-烷氧基取代，η表示选自1、2、3、4、5的整数，以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。本发明的另一个方面是权利要求1的通式I的化合物，其中，R1和R2相互独 立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-Cltl)-烷基、任选取代的(C1-Cltl)-烷 氧基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、或NR6R7,其中R6和R7相互独立地表示氢、CfC5-烷基或 (CO)-(C1-C5)-烷基，R3表示氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-Cltl)-烷基、 (C1-Cltl)-烷氧基或(C1-C5)-全氟烷基，R4表示氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、卤素， R5表示除-CH(CH3)2或-C(CH3) = CH2外的选自下列的基团可任选地被部分或完全卤化 的-(C1-C10)-烷基、-(C2-C10)-烯基、-(C2-C10)-炔基、-(C3-C7)环烷基-(C1-C8)烷基、-(C3-C7) 环烷基-(C2-C8)烯基、-S- (C1-C10)-烷基、-SO2- (C1-C10)-烷基、-CN、-Hal、-0- (C1-C10)-烷 基、其中R6和R7具有以上定义的意义的-NR6R7、-0H，以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的 盐。本发明的另一个方面是权利要求1的通式I的化合物，其中，R1、! 2和R3相互独立地是 氢、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基，R4是氢、C1-C3-烷基、卤素，R5是羟基、氯、-S-CH3 、-S-CH2-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-O-CH3 或-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-N- (CH3) 2、-N- (CH2-CH3) 2，以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。本发明的再一个方面是权利要求1的通式I的 化合物，其中，R1 > R2和R3相互独立地是氢、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基，R4是氢、 C1-C3-烷基、卤素，R5 是羟基、氯、-S-CH3、-S-CH2-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-0-CH3、-0-CH2-CH3、-0-ch2-ch2-ch3或n-(ch3)2，以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。本发明的又一个方面是权利要求1的通式i的化合物，其中，r1、! 2和r3相互独立 地是氢、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基，r4是氢、cfq-烷基、卤素，r5是羟基、氯、-s -ch3、-s-ch2-ch3、-s-ch2-ch2-ch3、-0-ch3 或-o-ch2-ch3、-o-ch2-ch2-ch3 ,以及它们的盐、溶剂 合物或溶剂合物的盐。本发明的一个方面是权利要求1的通式i的化合物，其中，r1和r2相互独立地是 氢、氟、氯、甲氧基、羟基，R3是氢、氟、氯或甲氧基，R4是氢或氟，R5是羟基、氯原子、-S-CH3、-S-CH2-CH3、-O-CH3、-0-CH2-CH3或N-(CH3)2，以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。本发 明的再一个方面是权利要求1的通式i的化合物，其中，r1和r2相互独立地是氢、氟、氯、甲 氧基，R3是氢、氟、氯或甲氧基，R4是氢或氟，R5是羟基、氯原子、-S-CH3、-S-CH2-CH3、-0_CH3 或-O-CH2-CH3，以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。本发明的另一个方面是对映体纯形式的权利要求1-4中至少一项的化合物以及 它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。本发明的另一个方面是权利要求1的化合物，其选自 下列5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-([甲硫基]甲基)丙 基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[2-([乙硫基]甲基)-1_ (2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基] 氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-([甲硫基]甲 基)丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-([乙硫基]甲基)_3，3，3_三氟_2_羟 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_三氟_2_羟基_2_ (甲氧基甲基) 丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)_3，3，3_三氟_2_羟基丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_三氟_2_羟基_2_ (羟基甲基)丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_3，3，3_三氟-2-羟基-2-(羟基甲基)丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮 5- {[1- (5-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_{[3，3，3_三氟-2-羟基_2-([甲氧基甲基)-1-苯基丙基]氨基}_1H-喹 啉-1-酮5- {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2- ( 二氨基甲基)_3，3，3_三氟_2_羟基丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-(甲氧基甲基) 丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)_3，3，3_三氟-2-羟基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-羟基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-(羟基甲基)丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。本发明的又一个方面是对映体纯的权利要求1的化合物，其选自下列5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-([甲硫基]甲基)丙 基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[2-([乙硫基]甲基)-1_ (2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基] 氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[1-(2_氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3_三氟-2-羟基-2-([甲硫基]甲 基)丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-([乙硫基]甲基)-3，3，3-三氟-2-羟 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-(甲氧基甲基) 丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-(羟基甲基)丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-(羟基甲基)丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {[1- (5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_{[3，3，3_三氟-2-羟基_2-([甲氧基甲基)-1-苯基丙基]氨基}_1H-喹 啉-1-酮，以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。本发明的另一个方面是对映体纯的权利要求1的化合物，其选自下列5_{(1S，2R) [1-(2_氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3_三氟-2-羟基-2-([甲硫基]甲 基)丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5_{(1S，2R) [2-([乙硫基]甲基)(2_ 氟 _4_ 甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟 基丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{(lS，2R) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟基 _2_ ([甲硫 基]甲基)丙基]氨基}_1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2R) [1-(2_ 氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2_([乙硫基]甲基)_3，3，3_ 三 氟-2-羟基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟基 _2_ (甲氧基 甲基)丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{(lS，2S)[l_(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_2_(乙氧基甲基)_3，3，3_ 三 氟-2-羟基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮
5- {(IS, 2S) [1-(2-氯-3-氟 ~4~ 甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟基 _2_ (羟基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟基 _2_ (羟基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5-{(lS，2R) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_2_ (氯甲基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [3,3,3-三氟_2_羟基_2_([甲氧基甲基)_1_苯基丙基]氨 基}-lH-喹啉-1-酮5- {(1S，2R) [1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2- ( 二氨基甲基)-3，3，3-三 氟-2-羟基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟 _4_ 羟基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟基 _2_ (羟基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。本发明的再一个方面是对映体纯的权利要求1的化合物，其选自下列5_{(1S，2R) [1-(2_氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3_三氟-2-羟基-2-([甲硫基]甲 基)丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5_{(1S，2R) [2-([乙硫基]甲基)(2_ 氟 _4_ 甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟 基丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{(lS，2R) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟基 _2_ ([甲硫 基]甲基)丙基]氨基}_1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2R) [1-(2_ 氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2_([乙硫基]甲基)_3，3，3_ 三 氟-2-羟基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟基 _2_ (甲氧基 甲基)丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{(lS，2S)[l-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_2_(乙氧基甲基)_3，3，3_ 三 氟-2-羟基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮 5- {(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟-2-羟基-2-(羟基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟基 _2_ (羟基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5-{(lS，2R) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_2_ (氯甲基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羟 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [3,3,3-三氟_2_羟基_2_([甲氧基甲基)_1_苯基丙基]氨 基}-lH-喹啉-1-酮，以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。本发明的一个优选的实施方案是其中R1、! 2或R3中的至少一个不为氢的通式I的 化合物。本发明的一个优选的实施方案是其中R1、! 2或R3中的至少一个不为氢的权利要求 1-7的通式I的化合物。
在另一个实施方案中，权利要求1或权利要求1-7的R1、! 2或R3中的两个不为氢。在再一个实施方案中，权利要求1或权利要求1-7的R1、R2或R3三个全部都不为
So在本发明的一个方面，式(I)的化合物的烷基具有1-5个碳原子。在另一个方面，式(I)的化合物的烷基具有1-3个碳原子。式I的喹诺酮环可以被选自卤素、羟基、(Q-Q) _烷基、(Q-Q)-烷氧基、 (C「C5)-烷硫基、(C「C5)-全氟烷基、氰基、硝基、NR7R8C00R9 (CO) NR7R8 或(C「C5_ 亚烷 基^-((^-(Ci-Q)烷基的基团R4取代，优选R4选自CfCf烷基、Ci-Cf烷氧基、羟基、卤 素。在本发明的另一个方面，R4选自氢、C「C3-烷基、商素、羟基，优选地选自氢或商素，更优 选地选自氢、氯或氟。本发明的另一个主题是式1的化合物，其中R4是氢或氟。本发明的另一个主题是式1的化合物，其中R4是氟。更具体地，式I的化合物，其中R4是7-氟-取代基或氢，并且R1、! 2和R3中的至少 一个选自氯、氟、甲氧基、羟基，R5 选自 S-CH2-CH3、-O-CH2-CH3、-S-CH3、-0-CH3-、N(CH3) 2、-OH 和-ci。本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R4是7-氟-取代基或氢，并且R1、R2 和 R3 中的至少一个选自氯、氟、甲氧基，R5 选自 S-CH2-CH3、-0-CH2-CH3、_S_CH3、_0_CH3、-OH 和-CI。本发明优选的方面是实施例中公开的所有基团的亚组合。本发明的一个方面是通式I的化合物，其中，苯基被1-3个相同的或不同的取代基 R1、! 2和R3取代。R1和R2相互独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的沁-;)-烷 基、任选取代的(Q-CJ-烷氧基、(Q-CJ-烷硫基、(Q-Q-全氟烷基、氰基、硝基，或者 R1 和 R2 — 起表示选自下列的基团-0-(CH2)p-0-、-0-(CH2)p-CH2-、-0-CH = CH_、-(CH2) p+2-、-NH- (CH2) P+1、-N (CrC3-烷基)-(CH2) P+1 和-NH-N =，其中，p = 1 或 2，且末端氧原子和 /或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子连接，或者R1和R2是NR6R7，其中R6和R7相 互独立地表示氢、Ci-Q-烷基或(COP^-Q)-烷基。第三个取代基R3表示氢原子、羟基、卤 素原子、氰基、任选取代的(Q-Q。)-烷基、(CrC1Q)-烷氧基、(CrC1Q)-烷硫基或(CrC5)_全 氟烧基。在另一个方面，任意的其它苯基可以被选自以下的基团取代A-Cf烷氧基、羟基 和卤素，具体地烷氧基、羟基、氟、氯或溴。在本发明的另一个方面，权利要求1-6的化合物的R5选自除_CH(CH3)2或-C(CH3) =ch2外的下列基团可任选地被部分或完全卤化的-(Ci-;)-烷基、-(c2-c10)-烯 基、-(c2-c1Q)-炔基、-(c3-c7)环烷基-(CfC8)烷基、-(c3-c7)环烷基-(c2-c8)烯基、-(c3-c7) 环烷基-(Ci-Q)炔基、杂环基-(Ci-Q)烷基、杂环基-(C2-C8)烯基、杂环基-(C2-C8)炔基-R8、 ^-(CrQ)烷基、r8-(C2-C8)烯基、R8-(C2-C8)炔基、-s-KrCj-烷基、-sojCi-Cio)-烧 基-S-R8、-S02-R8、-CN、-Hal、_0_(CrC1(1)-烷基、_NR6R7(其中 R6 和 R7 具有以上定义的意 义)、-0-R8、-0H。在又一个方面，R5选自除-CH(CH3)2或_C(CH3) = CH2外的下列基团可 任选地被部分或完全卤化的_ (CrCj -烷基、-(C2-C10)-烯基、-(C2-C10)-炔基、-(c3-c7)环 烷基-(CrQ)烷基、-(c3-c7)环烷基-(c2-c8)烯基、-s-KfCi。)-烷基、-sojCi-Cio)-烧 基、-CN、-Hal、-0- (Ci-Cj -烷基、-NR6R7 (其中R6和R7具有以上定义的意义)、-0H,优选地r5 是除-ch(ch3)2 或-c(ch3) = ch2 外的-oh、ci，-s-ch3、-s-ch2-ch3、-s-ch2-ch2-ch3、-o-ch
3、-0-CH2-CH3、-0-CH2-CH2-CH3、N (CH3) 2、NHCH3，最优选地 R5 是-OH、_S_CH3、-S_CH2-CH3、-0_CH3、 -O-CH2-CH3 或 N(CH3)2。在本发明的另一个方面，权利要求1-6的化合物的R5选自_(C3-C7)环烷 基-(crc8)烷基、-(c3-c7)环烷基-(c2-c8)烯基、-(c3-c7)环烷基-(crc8)炔基、杂 环基-(CfQ)烷基、杂环基-(C2-C8)烯基、杂环基-(C2-C8)炔基-R8、^-(Ci-Q)烷基、 R8- (C2-C8)烯基、R8- (C2-C8)炔基、-S- (CrCio)-烷基、-S02- (CrCio)-烷基-S-R8、_S02_R8、-C N、-Hal、-0-(C1-C1Q)-烷基、-NR6R7 (其中R6和R7具有以上定义的意义)、_0_R8和-OH。在又一个方面，权利要求1 -6的化合物的R5选自下列基团-(C3-C7)环烷 基-(c「c8)烷基、-(c3-c7)环烷基-(c2-c8)烯基、-s- (c「c10)-烷基、-so2- (c「c10)-烷 基、-CN、-Hal、-0-(C1-C1Q)-烷基、-NR6R7(其中R6和R7具有以上定义的意义)、-0H ；优选 地 R5 是-OH、ci, -s-ch3、-s-ch2-ch3、-S_CH2-CH2-CH3、-o_ch3、-o-ch2-ch3、-o-ch2-ch2-ch3、 n(ch3)2、nhch3，最优选地 R5 是-oh、-s-ch3、-s_ch2-ch3、-o_ch3、-o_ch2-ch3 或 n(ch3)2。本发明的另一个方面涉及权利要求1-6的化合物，其中，R5选 自-R8、-S- (C「C10)-烷基、-S02- (C「C10)-烷基、-S-R8、-S02-R8、-CN、-Hal、-0- (C「C10)-烷 基、其中R6和R7具有权利要求1中定义的意义的_NR6R7、-0-R8或-0H。本发明的另一个方面涉及权利要求1-6的化合物，其中，R5选自-S-^-Cj-烷 基、-502-((1-(1(1)-烷基、-^-他1、-0-((1-(1(1)-烷基、其中R6和R7具有权利要求1中定义 的意义的-NR6R7或-0H。本发明的另一个方面涉及权利要求1-6的化合物，其中，R5选自-S-^-Cj-烷 基、-(HCi-C^)-烷基、其中R6和R7具有权利要求1中定义的意义的-NR6R7或-0H。本发明的一个方面是权利要求1-7的化合物，其中，R5不是-(Q-CJ-烷基 或-(c2-c1(1)-烯基。本发明的另一个方面是权利要求1-7的通式I的化合物，其中R5不是-(Q-;)-烷 基或-(c2-c1(l)-烯基，且r7r2/r3中至少两个不是氢，或r7r2/r3都不是氢，并且R4是卤素。 此外，本发明涉及通式I的化合物用于制备药剂的用途以及它们用于制备治疗炎性疾病的 药剂的用途。^JL除非另有说明，术语“烷基”指直链的或支链的、取代的或未取代的链。例如，术语 丙基包括正丙基和异丙基，术语丁基包括正丁基、异丁基和叔丁基。所述烷基可以是直链或支链的并表示例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基、或者正戊基、或2，2_ 二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。优选甲基 或乙基。它们可以任选地被1-3个羟基、氰基、卤素、1-3个烷氧基和/或1-3个 COCKCi-C^-烷基或苄基)基团取代。优选羟基。取代基的总数取决于所述链的碳原子的数 目。通常，除了卤素以外，取代基的数目不超过碳原子的数目，卤素达到取代基的最大数量 时形成例如全氟化烷基。对于部分或完全氟化的Q-Q-烷基，考虑下述部分或完全氟化的基团氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1- 二氟乙基、1，2- 二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基和五 氟乙基。对于后者，优选三氟甲基或五氟乙基。
Ri、R2、R3和R5中的C1-C5-烷氧基可以是直链或支链的并表示甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、或者正戊氧基、2，2_ 二甲基丙氧基、2-甲 基丁氧基或3-甲基丁氧基。优选甲氧基或乙氧基。它们可以任选地被C1-C5-烷基、氰基或 卤素取代。C1-C5-烷硫基可以是直链或支链的并表示甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正 丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、或者正戊硫基、2，2_ 二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基 丁硫基。优选甲硫基或乙硫基。术语卤素原子、Hal或卤素表示氟、氯、溴或碘原子。优选氟、氯或溴原子。所述NR6R7 基团包括例如NH2、N (H) CH3、N (CH3) 2、N (H) (CO) CH3、N (CH3) (CO) CH3、 N [ (CO) CH3] 2、N (H) CO2CH3、N (CH3) CO2CH3 或 N (CO2CH3) 2。 术语C2-C8-烯基是直链的或支链的、取代的或未被取代的链，包括具有E-或Z-构 型的双键的异构体，诸如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁 -1-烯-1-基、 丁 -1-烯-2-基、丁 -2-烯-1-基、丁 -2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲 基-丙-1-烯-1-基、丁 -1-烯-3-基、丁 -3-烯-1-基。如果所述烯基位于其它两个基团 之间，那么术语烯基表示亚烯基，诸如亚乙烯基、亚丙-1-烯基、亚丙-2-烯基(亚烯丙基)、 亚丁 -1-烯-1-基、亚丁 -1-烯-2-基、亚丁 -2-烯-1-基、亚丁 -2-烯-2-基、2-甲基-亚 丙-2-烯-1-基、2-甲基-亚丙-1-烯-1-基、亚丁 -1-烯-3-基、亚丁 -3-烯-1-基。术语C2-C8-炔基表示直链或支链，例如-C = CH、-CH2-C = CH,-C = C-CH3、-CH (CH3) -C ξ CH,-C = C-CH2 (CH3)、“C (CH3) 2~C = CH、-C = C-CH(CH3)2^-CH(CH3) -C = C-CH3^-CH2-C = C-CH2 (CH3)， 或者，如果所述炔基位于其他两个基团之间时，那么术语炔基表示亚炔基，诸如-C ε C-、-CH 2-C = C-、"C = C-CHi-^-CH(CH3) -c = C-、~C = C-CH(CH3) -,-C(CH3) 2~C = C-、~C = C-C- (CH3) 2-、_CH (CH3) -C = C-CH2-、-CH2-C = C-CH (CH3)-。术语C3-C7-环烷基表示取代的或未被取代的选自环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基的基团。可能的取代基可以选自羟基、卤素、(C1-C5)-烧基、(C1-C5)-烷氧基、 NR4R5、COO(C1-C5)-烷基、CHO、氰基。术语C3-C7-环烷基-(C1-Cltl)-烷基-表示例如-(CH2)-环烷基、-(C2H4)-环烷 基、-(C3H6)-环烷基、-(C4H8)“环烷基、“(C5H10)“环烷基，其中所述环烷基表示例如环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基。术语C3-C7-环烷基-(C2-C8)-烯基表示例如_ (CH = CH)-环烷基、-[C (CH3)= CH]-环烷基、-[CH = C (CH3)]-环烷基、-(CH = CH-CH2)-环烷基、-(CH2-CH = CH)-环烷 基、-(CH = CH-CH2-CH2)-环烷基、-(CH2-CH = CH-CH2)-环烷基、-(CH2-CH2-CH = CH)-环烷 基、-(C(CH3) = CH-CH2)-环烷基、-(CH = C (CH3)-CH2)-环烷基，其中术语环烷基在以上已定义。术语杂环基表示例如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩 基、咪唑烷基或吡咯烷基，其中，可以通过任意可能的环原子来连接所述杂环基。所述杂环 基可以被C1-C5-烷基(任选取代的)、羟基^C1-C5-烷氧基-、NR4R5-、卤素、氰基-、C00R8-、 CHO-取代。如果可能，这些取代基还可以与一个自由氮原子(若有的话)连接。在该定义 中还包括N-氧化物。术语杂环基-(C1-Cltl)-烷基_表示与所述杂环基连接的如上定义的亚烷基，所述杂环基也已经在以上定义。术语杂环基_ (C2-C8)-烯基_表示与所述杂环基连接的如上定义的亚烯基，所述杂环基也已经在以上定义。从本发明的意义上说，术语芳基表示具有6-14个碳原子的芳香性的或部分芳香 性的碳环，例如苯基，且其还可具有稠合的第二个或第三个环，诸如萘基或蒽基。其它例子 是苯基、萘基、四氢萘基(tetralinyl)、蒽基、苯并嗯嗪酮、二氢吲哚酮、茚满基和茚基。所述芳基可以在任意位置被一个或几个取代基(例如1-3个取代基，所述取代基 诸如羟基、卤素、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、氰基、cf3、硝基、coo (C1-C5-烷基或苄基)、或者 杂芳基)取代以形成稳定的分子，优选地被1-3个C1-C5-烷基、羟基、卤素、氰基或C1-C5-烷 氧基取代。本发明的一个方面是任选取代的苯基。又一个方面是其中R8不是苯基的式I的 化合物。术语杂芳基表示具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的芳香性环体系，对于五元 环，最大的杂原子数目是三，其中，仅允许两个氧或硫原子，条件是这两个原子不是彼此直 接相连的。可能的杂芳基环是例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、嗯唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑 基、异嗯唑基、异噻唑基、嗯二唑基、三唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑、 苯并嗯唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪 基、氮杂吲嗪基、苯并吡啶基、苯并哒嗪基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并三嗪基、喹啉基、 异喹啉基、酞基、硫代苯酞基(thiophthalidyl)、吲哚酮基(indolonyl-)、二氢吲哚酮基、 异吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并呋喃基或苯并咪唑基。本发明的化合物，根据如式I中定义的它们的结构和基团，可以立体异构的形式 诸如非对映体的对映体存在。因此，在本发明的一个方面，包括所有这些对映体、非对映体 或它们的混合物。对映体纯的或非对映体纯的异构体的分离可以通过现有技术的方法来进 行，例如使用具有手性固定相的柱色谱法。如果本发明的化合物还可能以互变异构的形式存在，那么这些化合物也是本发明 的方面。在本发明的一个方面，式I中定义的所有化合物以及它们的盐、溶剂合物和盐的 溶剂合物都被包括，特别地，实施例中公开的化合物的盐、溶剂合物和溶剂合物的盐是本发 明的一个方面，只要所公开的化合物本身并非已经是盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。从本发明的意义上说，盐不仅是生理学上不反对的盐，而且是对于药物使用可能 是反对的但在例如分离或纯化的过程中有用的盐。术语生理学上不反对的盐包括无机酸、碳酸、磺酸的加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒 石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、特戊酸、马来酸、琥珀酸和苯甲酸的盐。此外，术语生理学上不反对的盐包括通常适合的碱的盐，例如碱金属的盐(例如 钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和得自NH3或具有1-16个碳原子的有机胺 的铵盐，所述有机胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙 醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙 二胺和N-甲基哌啶。
从本发明的意义上说，溶剂合物是此类形式的本发明组合的化合物，其通过液相 或固相中的溶剂分子的配位而构成络合物。水合物是特殊形式的溶剂合物，其中水分子被 配位。从本发明的意义上说，盐不仅是生理学上不反对的盐，而且是对于药物使用可能 是反对的但在例如分离或纯化的过程中有用的盐。可以根据下文(a_b)所述的两种方法制备所述化合物。方法a) 步骤a)
(II)(IV)使用路易斯酸，优选钛醇化物Ti (OR)4(其中！？是^-仏-烷基，诸如原钛酸四乙酯或 原钛酸四叔丁酯)和/或酸性条件(例如有机酸，如乙酸)作为试剂，(II)型的苯甲醛可 与(III)型的取代的氨基喹诺酮缩合形成(IV)型的亚胺。合适的溶剂是例如甲苯、1，4_二 氧六环或它们的混合物。步骤b)
(IV)(VI)步骤c) 在-80°至-100°C的低温下，用锂化的环氧化物(V)处理(IV)型的亚胺，以得 到(VI)型的化合物。合适的溶剂是例如四氢呋喃、己烷、乙醚或它们的混合物。可以通过 R5-Met型的亲核体打开环氧化物(VI)以释放化合物(I)。Met表示金属并包括碱金属例如 钠或锂、碱土金属诸如镁、铯；铝、铜、硅或锡(Sn)，所述金属，根据它们的化合价并根据普 通技术人员的知识，结合R5-Met的亲核基团R5。所得的可能的亲核试剂R5-Met是例如烷 基铜酸盐、乙烯基铜酸盐、硫醇、烯丙基硅烷、乙烯基硅烷、乙烯基锡烷、格氏化合物，其中R5 如权利要求1中定义，所述亲核试剂在路易斯酸(例如8&或々说6341(13)的存在下反应。 合适的溶剂是例如乙醚、二甲基甲酰胺、四氢呋喃。还可以在碱或强质子酸的存在下用氰化 物、醇化物、硫醇化物、卤化物、甚至水或Cs2CO3Al2O直接打开环氧化物(VI)。从本发明的意义上说，合适的碱是例如Cs2C03、K2CO3或NaOH。合适的强质子酸是例如HC104、HCl或HBr。方法b)步骤a) 在-80°至-100°c的低温下，用锂化的环氧化物(V)处理(VII)型的甲氧基甲基 酰胺，以得到(VIII)型的化合物。式(VII)的化合物是可商购的或可根据Branca等人， Chimia 49，10 ； 1995，381-385 合成。步骤b)
(VIII)(IX)可以用R5-Met型的亲核体打开环氧化物(VIII)以释放化合物(IX)。在路易斯 酸如BF3或AlMe3、AlCl3的存在下，可能的亲核体为烷基铜酸盐、乙烯基铜酸盐、硫醇、烯丙 基硅烷、乙烯基硅烷、乙烯基锡烷、格氏化合物，或者，在碱或强质子酸的存在下，用氰化物、 胺、醇、硫醇、卤化物和水直接打开。步骤c) (IX)型的酮可以与(III)型的取代的氨基喹诺酮缩合形成亚胺，并随后或同时， 使用络合氢化物例如 NaBH4 或 LiAlH4 (Katritzky 等人，J. Org. Chem. 1995，60，7631-7640) 或氢，在催化量的钯或钼的存在下通过还原性胺化被还原为氨基醇I，或者通过实施不对称 的有机催化转移氢化(List等人，Angew. Chem. 2005，117，7590-7593)被还原为氨基醇I。可以通过使用式(V)的对映纯的环氧化物，对映选择性地进行上文所述的这些方 法，以得到式(VI)、(VIII)、(IX)和(I)的对映纯的化合物。当对映纯的化合物IX用作原 料时，b)的最后的还原步骤可以非对映选择性的方式进行，以得到对映纯的化合物I。或者，在制备式I的化合物的过程中，在不同阶段，可以进行纯化，以获得对映体 纯的或非对映体纯的中间体，例如可以在获得式VI、VIII、IX的中间体的步骤处纯化这些 中间体，或者可以在完整的级联反应后纯化式I的化合物以获得对映体纯的或非对映体纯 的最终产物。用于获得对映纯的(对映体纯的)化合物的方法的例子在下文中描述。旋光 异构体的分离可以通过分离所述中间体中的一个或多个和/或分离所述最终产物来实施。 通常，中间体的分离和最终产物的分离是备选方案，只要在制备过程中不发生外消旋化。如果本发明的化合物作为外消旋混合物存在，则可以根据本领域技术人员 熟悉的外消旋物分离方法将它们分离成纯的旋光体。例如，通过均勻旋光载体材料(CHIRALPAKAD )上的色谱法，可以将所述外消旋混合物分离成纯异构体。还可以将手性助剂用作旋光纯的酸。出于这一目的，用旋光的酸将游离羟基酯化以得到通式I的外 消旋化合物，并通过分级结晶或通过色谱法分离所得的非对映异构的酯，并在各种情况下， 将分离的酯皂化成旋光纯的异构体。可以使用例如扁桃酸、樟脑磺酸或酒石酸作为旋光的酸。因此，本发明的一个方面是任选地使用色谱法或使用手性助剂获得以非对映体纯 形式的式I的化合物的方法，所述色谱法使用含有手性材料的柱子。本发明的一个方面是合成式I的化合物的各个中间体以及它们用于合成式I的化 合物的用途。本发明的具体方面是用于合成实施例的化合物的具体中间体，无论是作为外 消旋物还是以它们的对映体(具有一个手性中心)或非对映体(具有两个手性中心)纯的 形式。借助于重组制备的受体，检查所述物质与糖皮质激素受体(GR)和其他类固醇激 素受体(盐皮质受体(MR)、孕激素受体(PR)和雄激素受体(AR))的结合。使用Sf9细胞的 胞质溶胶制品进行所述结合研究，所述Sf9细胞已经用编码GR的重组杆状病毒感染过。相 比对照品[3H]-地塞米松，所述物质显示对GR从高至极高的亲合力。对于来自实施例1、4、 5 和 7 的化合物，分别由此测得 IC50(GR) = 6. 8nM、IC50(GR) = 5. 7nM 禾口 IC50(GR) = 3. InM 禾口 IC50(GR) = 7. InM。据认为，GR介导的细胞因子、粘附分子、酶和其他促炎因子的转录的抑制是糖皮质 激素的抗炎作用的基本分子机制。通过GR与其他转录因子如AP-I和NF-κ-B的相互作 用而产生这种抑制(关于概况,参见Cato，Α. C. B.，和Wade，Ε.，BioEssays 18，371-378， 1996)。本发明的通式I的化合物抑制细胞因子IL-8分泌到人类单核细胞系THP-I中， 所述分泌由脂多糖(LPS)触发。通过可商购的ELISA试剂盒测定上清液中细胞因子的浓 度。相比作为对照的地塞米松，来自实施例4、5、7和8的化合物分别显示抑制IC5tl(ILS)= 0. 6lnmol, IC50 (IL8) = 0. 19nmol、IC50 (IL8) = 0. 44nmol 禾口 IC50 (IL8) = 3. Inmol，效力分 别为 97%、98%、98%和 80%。通过在巴豆油诱导的大鼠和小鼠中的炎症试验(J.Exp. Med. 1995，182，99-108)， 在动物实验中测试了通式I的化合物的抗炎作用。为此，将在乙醇溶液中的巴豆油局部施 用至动物的耳朵上。在施用巴豆油的同时或两小时前，将试样也进行局部或全身施用。在 16-24小时后，测量耳朵重量作为炎性水肿的标度，测量过氧化物酶活性作为粒细胞侵润的 标度，并测量弹性蛋白酶活性作为中性粒细胞侵润的标度。在该试验中，在局部给药后和在 全身给药后，通式I的化合物均抑制上述三种炎症参数。糖皮质激素疗法的最常见的不期望的作用之一是所谓“类固醇糖尿病”[参照 Hatz, H. J.，Glucocorticoide Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Thera pierichtlinien[Glucocorticoids -Immunological Bases， Pharmacology and Therapy Guidelines]，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH, Stuttgart，1998]。其原因 是负责该方面的酶的诱导和由蛋白质降解(糖皮质激素的分解代谢作用)所产生的游离 氨基酸刺激了肝内的糖异生。肝内分解代谢的关键酶是酪氨酸氨基转移酶(TAT)。该酶的 活性可以通过光度法由肝均浆测定，并代表糖皮质激素不期望的代谢作用的优良量度。为测量TAT诱导，在给药试样8小时后将动物处死，取出肝，并测量均浆中的TAT活性。在该试 验中，在具有抗炎作用的剂量下，通式I的化合物诱导很少的或不诱导酪氨酸氨基转移酶。因为本发明的通式I的化合物的抗炎作用以及抗过敏作用、免疫抑制作用和抗增 殖作用，它们可以用作用于治疗或预防哺乳动物和人类的下述病理情况的药剂。在该情形 下，术语“疾病”表示下列适应证(i)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的肺病-任何来源的慢性、阻塞性肺病，主要是支气管哮喘_不同来源的支气管炎-成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性呼吸窘迫综合征-支气管扩张-所有形式的限制性肺病，主要是变应性肺泡炎-所有形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿；例如辐射所致的肺炎-结节病和肉芽肿病，尤其是伯克病(ii)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的风湿性疾病/自身免疫疾病/关节病_所有形式的风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛、贝 赫切特病-反应性关节炎-其他来源的炎性软组织疾病-退行性关节病(关节病)情况下的关节炎症状_创伤性关节炎性皮疹-白癜风-任何来源的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病(sclerodermia)、多肌 炎、皮肌炎、舍格伦综合征、斯蒂尔综合征、费尔蒂综合征-结节病和肉芽肿病-软组织风湿病(iii)伴有炎性和/或增殖性过程的变态反应或假性变应性疾病，-所有形式的变态反应，例如昆克水肿、花粉症、虫咬、对药剂、血液衍生物、造影剂 等的变态反应、，过敏性休克、荨麻疹、变应性和刺激性接触性皮炎、变应性血管疾病-变应性血管炎(iv)血管炎症(血管炎病)-结节性全身动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑-结节性多动脉炎-韦格纳肉芽肿病-巨细胞动脉炎(v)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的皮肤病-特应性皮炎(主要在儿童中)_所有形式的湿疹，诸如特应性湿疹(主要在儿童中)-任何来源的皮疹或皮肤病_银屑病和类银屑病类
-毛发红糠疹-由不同病因如辐射、化学品、烧伤等触发的红斑性疾病-大疱性皮肤病，诸如自身免疫性寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮-苔藓样系的疾病_瘙痒症(例如变应性来源的瘙痒症)-脂溢性湿疹-酒渣鼻类-渗出性多形性红斑-阴茎头炎_外阴炎-血管疾病的表现-脱发例如斑秃-皮肤淋巴瘤(vi)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的肾病-肾病综合征_所有肾炎，例如肾小球肾炎(vii)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的肝病-急性肝细胞分解-不同来源，例如病毒性、中毒性、药剂诱导的急性肝炎-慢性活动性肝炎和/或慢性间歇性肝炎(viii)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的胃肠疾病-局限性肠炎(克罗恩病)_溃疡性结肠炎-胃炎-反流性食管炎-其他来源的溃疡性结肠炎，例如先天性口炎性腹泻(ix)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的直肠病-肛门湿疹-肛裂-痔_特发性直肠炎(x)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的眼病_变应性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎-结膜炎-睑缘炎-视神经炎-脉络膜炎-交感性眼炎(xi)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的耳鼻喉部位的疾病
_变应性鼻炎、花粉症_例如由接触性皮炎、感染等引起的外耳炎-中耳炎(xii)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的神经学疾病-脑水肿，主要是肿瘤诱导的脑水肿-多发性硬化-急性脑脊髓炎_脑膜炎-各种形式的惊厥，例如婴儿点头痉挛-急性脊髓损伤-中风(xiii)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的血液疾病，诸如M.霍奇金淋巴瘤或 非霍奇金淋巴瘤、血小板增多症、红细胞增多症-后天性溶血性贫血-特发性血小板减少(xiv)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的肿瘤疾病，诸如癌或肉瘤-急性淋巴性白血病-恶性淋巴瘤_淋巴肉芽肿病-淋巴肉瘤-广泛转移，主要在乳腺癌、支气管癌和前列腺癌中(XV)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的内分泌疾病，诸如—内^>1^、目(Endocrine orbitopathy)-甲状腺毒性危象(-Thyreotoxiccrisis)_德奎尔万氏甲状腺炎_桥本甲状腺炎-巴泽多病-亚急性肉芽肿性甲状腺炎-淋巴瘤性甲状腺肿(xvi)器官和组织移植物，移植物抗宿主病(xvii)严重的休克病症，例如过敏性休克、全身炎症反应综合征(SIRS)(xviii)下列情况中的替代疗法-先天性原发性肾上腺不足，例如先天性副肾生殖器综合征-获得性原发性肾上腺不足，例如艾迪生病、自身免疫性肾上腺炎、感染后的肿瘤、 转移等-先天性继发性肾上腺不足，例如先天性垂体机能减退-获得性继发性肾上腺不足，例如感染后的肿瘤等(xix)伴有炎性、变应性和/或增殖性过程的呕吐-例如5-HT3拮抗剂与细胞抑制剂联用所诱导的呕吐
(xx)炎性来源的疼痛，例如腰痛。(xxi)疾病的其它不同阶段，包括I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、骨性关节 炎、格-巴二氏综合征(Guillain-BarrSsyndrome)、经皮腔内血管成形术后再狭窄、阿尔茨 海默病、急性和慢性疼痛、动脉硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、外伤 后继发的多器官损伤、急性化脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎、和与血液透析、白细胞单采 术和粒细胞输血有关的综合征。此外，本发明的通式I的化合物可用于治疗和预防上文没有提及的目前使用 合成糖皮质激素的其他病理状况(关于这方面，参见Hatz，H. J.，Glucocorticoide Immuno1ogi sche Grundlagen, Pharmako1ogi e undTherapierich11inien, ffissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,1998)。在 Hatz, H.J. , Glucocorticoide :Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, ffissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH, Stuttgart, 1998中更详细地描述了所有先前提及的适应证(i)至(xx)。所有上述疾病具有共同点，即它们被认为是由炎性、变应性、免疫抑制性或抗增殖 性过程引起。因此，本发明还涉及治疗炎性、变应性、免疫抑制性或抗增殖性疾病的方法和 式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗所述疾病的药剂的用途。一个特别的方 面是炎性疾病的治疗。已知炎症过程中涉及糖皮质激素受体。因此，本发明的另一个方面是治疗哺乳动 物的糖皮质激素受体介导的病状的方法以及权利要求1-6所要求保护的式(I)的化合物或 其药学上可接受的盐用于制备用于治疗糖皮质激素受体介导的病状的药剂的用途，所述方 法包括向需要此类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面是用于治疗的权利要求1-6所要求保护的式(I)的化合物或 其药学上可接受的盐。对于在上述病理状况中的治疗作用，合适的剂量不同并取决于例如通式I的化合 物的活性强度、宿主、给药类型和要被治疗的病症的类型和严重性，以及用作预防药还是治 疗药。此外，本发明提供(i)本发明的式I的化合物中的一种或其混合物用于制备治疗疾病的药剂的用 途；(ii)用于治疗疾病的方法，所述方法包括给药一定量的本发明的化合物，其中所 述量抑制所述疾病，并且其中向需要这样的药剂的患者给药所述量的化合物；(iii)用于治疗疾病的药物组合物，所述治疗包括本发明的化合物中的一种或其 混合物和至少一种药用辅剂和/或赋形剂。通常，当每日剂量包括IP g-100，000iig本发明化合物/kg体重的范围时，可 以预期在动物中的满意结果。在较大的哺乳动物如人类的情况中，推荐的每日剂量处于 lu g-100,000u g/kg体重的范围内。优选10 i! g-30, 000 u g/kg体重的剂量，且更优选 10 u g-10, 000 u g/kg体重的剂量。例如，该剂量适合每天给药几次。对于治疗急性休克(例 如过敏性休克)，可以给予显著高于上述剂量的单剂量。通过本领域已知的方式如下配制基于所述新化合物的药物制剂用盖伦制剂中常用的赋形剂、填充剂、影响分解的物质、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂、稀释 剂、矫味剂、着色剂等处理活性成分，并转化成期望的给药形式。在这种情况下，参考 Remington’ s Pharmaceutical Science，15thEdition， Mack Publishing Company, East Pennsylvania(1980)。对于口服给药，片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或 溶液剂是特别合适的。对于胃肠外给药，注射剂和输注制剂是可能的。对于关节内注射，可以使用相应制备的晶体混悬剂。对于肌内注射，可以使用水性和油性注射溶液剂或混悬剂和相应的缓释制剂。对于直肠给药，所述新化合物可以栓剂、胶囊剂、溶液剂(例如灌肠剂的形式)和 软膏剂的形式用于全身和局部治疗。对于所述新化合物的肺部给药，后者可以气雾剂和吸入剂的形式使用。对于局部施用至眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁窦，所述新化合物可以作为在相应 药物制剂中的滴剂、软膏剂和酊剂使用。对于局部施用，以凝胶剂、软膏剂、脂肪软膏剂(fatty ointment)、乳膏剂、糊 剂、散剂、乳剂和酊剂形式的制剂是可能的。通式I的化合物在这些制剂中的剂量应该为 0.01% -20%以获得充分的药理作用。本发明还包括作为治疗活性成分的本发明的通式I的化合物。此外，作为活性成分的本发明的通式I的化合物以及药学相容的和可接受的辅剂 和赋形剂为本发明的部分。本发明还包括药物组合物，其包含本发明的药学活性化合物中的一种或其混合物 或其药学相容的盐和药学相容的盐或药学相容的辅剂和赋形剂。本发明的通式(I)的化合物还可任选地与其他活性成分组合配制和/或联合给药。本发明因此涉及联合疗法或组合的组合物，其中通式(I)的化合物或其药学可接 受的盐、或者包含通式(I)的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，与用于治疗上述 病理状况之一的一种或多种药剂同时(任选地在同一组合物中)或连续给药。例如，对于 类风湿性关节炎、骨性关节炎、C0PD(慢性阻塞性肺部疾病)、哮喘或变应性鼻炎的治疗，可 以将本发明的通式(I)的化合物与用于治疗这样的病症的一种或多种药剂联用。当通过吸 入给药这样的联合时，要联合的药剂可以选自下述列表-PDE4抑制剂，包括PDE4D同工型的抑制剂；_选择性旦2肾上腺素受体激动剂，诸如奥西那林、异丙肾上腺素 (isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙 丁 胺醇(albuterol)、沙 丁 胺醇 (salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或茚 达特罗(indacaterol)；-蕈毒碱性受体拮抗剂(例如Ml、M2或M3拮抗剂，比如例如更具选择性的M3拮 抗剂)，诸如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；-趋化因子受体功能的调节剂(诸如CCR1受体拮抗剂)；或_p38激酶功能的抑制剂。
对于本发明的另一主题，与通式(I)的化合物或其药学可接受的盐的这样的联合 用于治疗C0PD、哮喘或变应性鼻炎，并可通过吸入或口服与也可以通过吸入或口服给药的 黄嘌呤(例如氨茶碱或茶碱(thyeophylline))联合给药。实验部分通过下述实施例说明本申请所述的本发明的不同方面，这些实施例并非意在以任 何方式限制本发明。实施例1 5-{「1-(2_氟-4-甲氧基苯基)-3, 3, 3-三氟-2-羟基-2-(「甲硫基1甲基)丙 基1氨基丨-1H-喹啉-2-酮5-{[(2-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基环氧乙烷基)甲基]氨基}_1H-喹 啉-2-酮向在12ml甲苯中的600mg(3. 9mmol)5-氨基_7_氟-1H-喹啉-2-酮和 624mg(3. 9mmol)2-氟-4-甲氧基苯甲醛中加入18iU乙酸和2g分子筛。将混合物在回流下 加热25小时，并在冷却后通过硅藻土垫过滤。使溶剂蒸发，使残留物与小部分甲苯两次共 沸以定量获得5- {[1- (2-氟-4-甲氧基苯基)亚甲基]氨基}-1H-喹啉-2-酮。将在12ml THF禾口 3. 5ml己烷中的0. 81ml (11. 6mmol) 1,1,1_三氟环氧丙烷冷却到_100°C，并在10分钟 内加入3. 75ml在己烷中的2. 5M正丁基锂溶液(9. 4mmol)，同时温度不超过_95°C。在完成 加入10分钟后，在15分钟内加入在10ml THF中的1. llg(12mmol) 5-{[1-(2-氟-4-甲氧基 苯基)亚甲基]氨基} -1H-喹啉-2-酮，同时温度不超过-95°C。在-100°C保持3小时后，加 入3. 75ml乙醚并在一小时内将反应混合物温热至-10°C。通过加入饱和氯化铵溶液终止反 应。分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，然 后蒸发。在硅胶上进行快速色谱法(0-80%丙酮于己烷中)，得到410mg 5-{[(2_氟-4-甲 氧基苯基)(2-三氟甲基环氧乙烷基)甲基]氨基}-lH-喹啉-2-酮。1H-NMR(CDC13) ； 6 = 2. 59 (dq, 1H) , 3. 15 (d, 1H) , 3. 78 (s, 3H) , 4. 93 (d, 1H), 5. 53 (d, 1H)，6. 21 (d, 1H)，6. 67 (m, 3H)，6. 77 (d, 1H)，7. 13 (t, 1H)，7. 22 (t, 1H)，7. 96 (d, 1H)。向在0.5ml DMF中的50mg (0. 12mmol) 5_ {[ (2-氟_4_甲氧基苯基)(2-三氟甲基 环氧乙烷基)甲基]氨基}-lH-喹啉-2-酮和80mg Cs2C03中加入0. 18ml 1M甲硫醇的DMF 溶液。将混合物剧烈搅拌4小时并添加水。水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机相，经硫 酸钠干燥。除去溶剂后，在硅胶上进行薄层色谱法(50%丙酮于己烷中)，得到27mg标题化 合物。1H-NMR(CDC13) ； 6 = 2. 09(s,3H) ；2. 87(d, 1H) ；3. 06 (d, 1H) ；3. 81 (s,3H)； 5. 24(d，lH) ；5. 88(d，lH) ；6. 22(d，lH) ；6. 68(m，4H) ；7. 23(t，lH) ；7. 38(t，lH) ；7.97 (d， 1H)。实施例2
5- ΙΓ2-(Γ乙硫基1甲基)-1- (2-氟-4-甲氧基苯基)_3, 3, 3_三氟_2_羟基丙基1 氨基丨-IH-喹啉-2-酮 向在0. 5ml DMF中的50mg (0. 12mmol) 5- {[ (2-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基环 氧乙烷基)甲基]氨基}-IH-喹啉-2-酮和80mg Cs2CO3中加入14 μ 1 (0. 18mmol)甲硫醇 的DMF溶液。将混合物剧烈搅拌4小时并添加水。水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机 相，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，在硅胶上进行薄层色谱法(50%丙酮于己烷中)，得到20mg 标题化合物。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 18 (t，3Η)，2. 45 (dq，2Η)，2. 85 (d，1Η)，3. 09 (d，1Η)， 3. 81 (s，3H)，5. 19 (d, 1H)，5. 82 (d, 1H)，6. 21 (d, 1H)，6. 68 (m, 4H)，7. 23 (t, 1H)，7. 38 (t, 1H)， 7. 98 (d, 1H)。实施例3 5-{Tl-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3, 3, 3_三氟羟基(「甲硫基1甲 基)丙基1氨基丨-IH-喹啉-2-酮2-氯-3-氟-4-甲氧基苯甲醛将在20ml THF中的Ig(6. 2mmol)3-氯_2_氟茴香醚冷却到_70°C并加入2. 7ml 在己烷中的2. 5M正丁基锂溶液。在-70°保持1小时后，于-70°下加入在7ml THF中 的3. 93ml DMF,混合物于_70°C下再搅拌1小时。加入15ml IM HCl水溶液并使反应物 在18小时内温热至室温。使反应混合物在乙醚和水之间分配。水相用乙醚萃取，用盐水 洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶上的色谱法纯化粗产物，得到0. 25g 2_ 氯-3-氟-4-甲氧基苯甲酸。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 3. 98 (s，3Η)，6. 98 (dd，1Η)，7. 75 (dd， 1H)，10. 30 (s，1H)。5-氨基7-氟-IH-喹啉_2_酮向在20ml CH2Cl2 中的 2_ 溴 _3_ 氟苯胺(6. 5g，34. 17mmol)和吡啶(2. 7g， 34. 17mmol)溶液中滴加在IOml CH2Cl2中的肉桂酰氯(5. 95g，35. 88mol)，使混合物回流 30分钟。用CH2Cl2稀释反应混合物，有机层用稀HC1、饱和Na2CO3溶液、水洗涤，并干燥 (Na2S04)。在真空中除去溶剂，得到10. 5g N-(2-溴-3-氟苯基)-3_苯基丙烯酰胺。在 130°C，向在70ml氯苯中的N-(2-溴-3-氟苯基)-3-苯基丙烯酰胺(10. 5g,32. 8mmol)溶 液中分批加入AlCl3 (21. 9g，0. 164mol)，在此温度下将混合物搅拌2h并倾入冰水中。过滤出沉淀物并将其干燥。得到6. 05g(76% )。使6g(24. 8mmol)8-溴-7-氟-IH-喹啉-2-酮 在30ml POC13中回流2h，然后倾倒在冰上，用苯萃取。干燥苯萃取物(Na2SO4)，除去溶剂 后得到6. Ig 8-溴-2-氯-7-氟喹啉。向IOml 10% -发烟硫酸和1. 4g(22. 2mmol)发烟 HNO3的混合物中分批加入8-溴-2-氯-7-氟喹啉(4. 8g 18. 5mmol)。将混合物在100°C 加热2小时。加入额外的HNO3(0. 17g)并再搅拌lh。将反应混合物倾入冰水中，用EtOAc 萃取，经硅胶过滤，并在庚烷_甲苯中结晶，得到2. 3g(50% )8-溴-2-氯-7-氟-5-硝基 喹啉。于 100°C将 2. 3g(7. 54mmol)8-溴-2-氯-7-氟-5-硝基喹啉在含有 16ml CH3COOH, 3. 2ml H2O和5ml浓盐酸的溶液中加热5h。将混合物倾入水中，滤出形成的沉淀物，然后在 EtOAc中搅拌并过滤，得到1. 71g 8-溴-7-氟-5-硝基-IH-喹啉-2-酮。向在IOml乙醇 中的 1. 7g (5. 92mmol) 8-溴-7-氟 ~5~ 硝基-IH-喹啉-2-酮和 2. 3g (35. 5mmol) HCOONH4 的 悬浮液中加入0. Ig 10% (1-(，并在601搅拌2小时。固体消失，然后再次形成。滤出沉 淀物，溶解在3mlDMS0中并经硅胶过滤。在洗出液中加入15ml水，滤出沉淀物并干燥，得到 0. 5g (47 % ) 5-氨基-7-氟-IH-喹啉-2-酮。1H-WR (DMS0_d6) ； δ = 6. 14 (dd，1Η)，6. 20 (dd, 1H)，6. 23 (d, 1H)，6. 27 (br, 2H)，8. 06 (d, 1H)，11. 50 (br.，1H)。
5- {[ (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基环氧乙烷基)甲基]氨 基}-7-氟-IH-喹啉-2-酮向在27ml甲苯和8ml 1，4-二氧六环中的1. 6g(9mmol) 5-氨基_7_氟-IH-喹 啉-2-酮和1. 69g (9mmol) 2-氯-3-氟-4-甲氧基苯甲醛中加入1. 96ml乙酸和7ml 原钛酸四丁酯。将混合物在20小时内加热至110°C，冷却至室温并倾入氟化铵水溶 液中。加入乙酸乙酯并将混合物剧烈搅拌1小时。分离各相，重复两次加入乙酸乙 酯并同时在回流下进行搅拌，当各相仍是热的时候将它们分离。浓缩合并的有机相， 残留物在硅胶上通过快速色谱法(乙酸乙酯，然后15-20%甲醇于二氯甲烷中)来纯 化，得到2.17g 5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)亚甲基]氨基}_7_氟-IH-喹 啉-2-酮。用无水THF洗涤465mg NaH(55 %于矿物油中，9. 7mmol)，并将其与 2. 6g (7. 5mmol) 5- {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)亚甲基]氨基} ~7~氟-IH-喹啉-2-酮 一起悬浮在90ml THF中。加入作为固体的叔丁基二甲基氯甲硅烷，将混合物搅拌3. 5小 时，同时其变成澄清的溶液。平行地，将在24ml THF和7ml己烷中的0.96ml 1，1，1_三 氟_2，3-环氧丙烷冷却到-100°C，并在10分钟内加入4. 5ml在己烷中的2. 5M正丁基锂 溶液(9.4mmol)，同时温度不超过-95°C。在完成加入10分钟后，在30分钟内加入之前 制备的1_{叔丁基二甲基甲硅烷基}-5-{[1-(2_氯-3-氟-4-甲氧基苯基)亚甲基]氨 基}-7_氟喹啉-2-酮在THF中的溶液，同时温度不超过_95°C。在_100°C保持3小时后， 加入7. 5ml乙醚并在一小时内将反应混合物温热至室温。通过加入饱和氯化铵溶液终止反 应。搅拌30分钟后，分离各相并用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸 钠干燥，然后蒸发。在硅胶上进行快速色谱法(50-100%乙酸乙酯于己烷中)，得到2. 14g 5- {[ (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基环氧乙烷基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹 啉-2-酮，其用于以下一些实施例中，用于用不同的亲核体打开环氧乙烷环。1H-NMR (DMS0-d6) ； δ = 2. 62 (m，1Η)，3. 29 (d，1Η)，3. 87 (s，3Η)，5. 49 (d，1Η)， 5. 83 (d, 1H)，6. 34 (d, 1H)，6. 37 (d, 1H)，7. 04 (d, 1H)，7. 22 (dd, 1H)，7. 44 (d, 1H)，8. 31 (d, 1H)，11. 63 (s，1H)。
向在 0.5ml DMF 中的 65mg (0. 14mmol) 5_ {[ (2_ 氯 _3_ 氟 _4_ 甲氧基苯基)(2_ 三 氟甲基环氧乙烷基)甲基]氨基}-7_氟-IH-喹啉-2-酮和92mg(0. 28mmOl)Cs2C03中加 入0. 21ml IM甲硫醇的DMF溶液。将混合物剧烈搅拌20小时并添加水。水层用乙酸乙酯 萃取，用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，在硅胶上进行薄层色谱法(乙酸乙 酯)，得到22mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 91 (s，3Η)，2. 68 (d，1Η)，3. 04 (d，1Η)，3. 87 (s，3Η)，5. 21 (d， 1H)，5. 80 (dd, 1H)，5. 94 (d, 1H)，6. 38 (dd, 1H)，6. 57 (d, 1H)，6. 87 (dd, 1H)，7. 24 (dd, 1H)， 7. 84 (d, 1H)。实施例4 5- 「1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_2_(「乙硫基1甲基)-3, 3, 3_三氟羟 某丙某1氨某1 -7-氟-IH-喹啉-2-酮向在0.6ml DMF中的66mg (0. 14mmol)实施例3中获得的5_ {[ (2-氯-3-氟_4_甲 氧基苯基)(2-三氟甲基环氧乙烷基)甲基]氨基}-7_氟-IH-喹啉-2-酮和 93mg (0. 29mmol) Cs2CO3中加入16 μ 1 (0. 22mmol)乙硫醇的DMF溶液。将混合物剧烈搅拌20 小时并添加水。水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，在 硅胶上进行薄层色谱法(乙酸乙酯)，得到14mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 07 (t，3Η)，2. 27 (dq，2Η)，2. 69 (d，1Η)，3. 06 (d，1Η)， 3. 88 (s，3H)，5. 20 (d, 1H)，5. 79 (dd, 1H)，5. 92 (d, 1H)，6. 37 (dd, 1H)，6. 57 (d, 1H)，6. 87 (dd, 1H), 7. 24 (dd, 1H)，7. 84 (d, 1H)。实施例5 5-{Γ -(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3, 3, 3_三氟羟基_2_(甲氧基甲基) 丙基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮将2. 14g(4. 64mmol)实施例3中获得的5_ {[ (2-氯_3_氟_4_甲氧基苯基)(2_三 氟甲基环氧乙烷基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹啉-2-酮与2. 57g (7. 9mmol)碳酸铯在37ml 甲醇中搅拌。3天后加入水并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并经硫酸钠 干燥。除去溶剂后，在硅胶上进行快速色谱法(0-5%甲醇于二氯甲烷中)，得到0.98g标题 化合物。
1H-WR(CD3OD) ； δ = 3. 07 (d，1Η)，3. 23 (s，3Η)，3. 50 (d，1Η)，3. 84 (s，3Η)，5. 33 (s， 1H)，6. 02 (dd, 1H)，6. 29 (dd, 1H)，6. 43 (d, 1H)，7. 05 (dd, 1H)，7. 47 (dd, 1H)，8. 04 (d, 1H)。实施例6 5-{Γ ~(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)~2~(乙氧基甲基)_3, 3, 3_三氟羟基丙 基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮将70mg(0. 15mmol)实施例3中获得的5_ {[ (2-氯_3_氟_4_甲氧基苯基)(2_三 氟甲基环氧乙烷基)甲基]氨基}-7_氟-IH-喹啉-2-酮与84mg(0. 26mmol)碳酸铯在 0. 67ml乙醇中搅拌。40小时后加入水并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相 并经硫酸钠干燥。除去溶剂后，在硅胶上进行制备型薄层色谱法(乙酸乙酯)，得到22mg标 题化合物。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 15 (t，3Η)，3. 39 (dq，1Η)，3. 42 (d，1Η)，3. 51 (dq，1Η)， 3. 69 (d, 1H)，3. 87 (s,3H)，5. 26 (d, 1H)，5. 86 (dd, 1H)，6. 18 (d, 1H)，6. 33 (dd, 1H)，6. 54 (d, 1H)，6. 87 (dd, 1H)，7. 25 (dd, 1H)，7. 80 (d, 1H)。实施例7 5-{Γ -(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3, 3, 3_三氟_2_羟基_2_(羟基甲基)丙 某1氨某丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮将250mg(0. 54mmol)5-{[(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基环氧乙烷 基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹啉-2-酮与353mg(l. Immo 1)碳酸铯在3mlDMF、1. 9ml水和 0.5ml DMSO中搅拌。加入水并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并经硫酸钠 干燥。除去溶剂后，在硅胶上进行快速色谱法(0-5%甲醇于二氯甲烷中)，得到0.98g标题 化合物。1H-NMR(CD3OD) ； δ = 3. 60 (d, 1H) ,3. 71 (d, 1H) ,3. 85(s,3H) ,5. 34 (s, 1H), 5. 96 (dd, 1H)，6. 29 (dd, 1H)，6. 45 (d, 1H)，7. 06 (dd, 1H)，7. 51 (dd, 1H)，8. 04 (d, 1H)。实施例8 5-{Γ -(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3, 3, 3_三氟_2_羟基-2-(羟基甲基)丙基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮5-氯-3-氟-2-甲氧基苯甲醛向在 18ml THF 中的 5g (34mmol) 4-氯-2-氟苯酚和 416mg (3. 41mmol) 4-二甲 基氨基吡啶中加入3.7ml (37. 5mmol)异氰酸异丙酯，混合物在60°C下加热20小时。冷 却至室温后，加入2M HCl并用乙醚萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥 并蒸发，得到7. 2作为粗品的异丙基氨基甲酸4-氯-2-氟苯酯。在室温下向在300ml 乙醚中的7. 2g(31mmol)异丙基氨基甲酸4-氯-2-氟苯酯和5. Iml四亚甲基二胺中加 入5.9!111(32.5讓01)(三甲代甲硅烷基)(三氟甲烷)磺酸酯。30分钟后，将混合物冷却 至-70°C，依次加入10. 2ml四亚甲基二胺和27ml 2. 5M n-BuLi溶液。在-70°C保持1小 时后，于_70°C下加入24ml DMF,混合物于_70°C下再搅拌1小时。加入130ml乙醇和 36ml 2M NaOH水溶液并使反应物在18小时内温热至室温。通过加入100ml 2M HCl水溶 液调节反应混合物为酸性，并使反应混合物在乙醚和水之间分配。水相用乙醚萃取，用盐 水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶上的色谱法纯化粗产物，得到1. Ig 5-氯-3-氟-2-羟基苯甲醛。在Ilml DMF中剧烈搅拌1. Ig (6. Immol) 5-氯-3-氟-2-羟 基苯甲醛和1. 56g(ll. 3mmol)碳酸钾，同时加入0. 7ml碘甲烷。继续搅拌18小时并加入水。 水相用乙醚萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶上的色谱法(0-10%乙酸乙 酯于己烷中)纯化粗产物，得到570mg 5-氯-3-氟-2-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(⑶Cl3) ； δ =4. 10 (d, 3H)，7. 35 (dd, 1H)，7. 59 (m, 1H)，10. 35 (s, 1H)。5-{[(5_氯-3-氟-2-甲氧基苯基)(2_三氟甲基-环氧乙烷基)甲基]氨 基}-7-氟-IH-喹啉-2-酮向在9ml甲苯和2.6ml 1，4_ 二氧六环中的0. 54g (3mmol) 5_氨基_7_氟-IH-喹 啉-2-酮和0. 57g (3mmol) 5-氯-3-氟-2-甲氧基苯甲醛中加入0. 65ml乙酸和2. 4ml原钛酸 四丁酯。混合物在17小时内加热至110°C，冷却至室温并倾入氟化铵水溶液中。加入乙酸乙 酯并将混合物剧烈搅拌1小时。分离各相，重复两次加入乙酸乙酯并同时在回流下进行搅 拌，当各相仍是热的时候将它们分离。浓缩合并的有机相，残留物在硅胶上通过快速色谱法 (乙酸乙酯，然后10-20 %甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到0. 63g 5- {[1- (5-氯-3-氟-2-甲 氧基苯基)亚甲基]氨基}-7-氟-IH-喹啉-2-酮。用无水THF洗涤57mg NaH (55%于矿物 油中，1. 4mmol)，并将其与0. 63g(l. 8mmol) 5-{[1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)亚甲基] 氨基}-7-氟-IH-喹啉-2-酮一起悬浮在22ml THF中。加入作为固体的叔丁基二甲基氯甲 硅烷，将混合物搅拌2. 5小时，同时其变成澄清的溶液。平行地，将在6ml THF和2ml己烷 中的0. 24ml 1，1，1-三氟_2，3-环氧丙烷冷却到-1001，并在10分钟内加入1. Iml在己烷 中的2. 5M正丁基锂溶液，同时温度不超过-95°C。在完成加入10分钟后，在20分钟内加入 之前制备的1_{叔丁基二甲基甲硅烷基}-5-{[1-(5_氯-3-氟-2-甲氧基苯基)亚甲基] 氨基} -7-氟喹啉-2-酮在THF中的溶液，同时温度不超过-95°C。在_100°C保持3. 5小时后，加入2ml乙醚并在一小时内将反应混合物温热至室温。通过加入饱和氯化铵溶液终止 反应。搅拌30分钟后，分离各相并用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并的有机相，经硫 酸钠干燥，然后蒸发。在硅胶上进行快速色谱法(0-100%乙酸乙酯于己烷中)，得到152mg 5- {[ (5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)(2-三氟甲基环氧乙烷基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹 啉-2-酮1H-NMR (CDCl3) ； δ = 2. 48 (m，1Η)，3. 18(d，lH)，4. ll(s，3H)，5. 13 (d，1H)，5. 54 (d， 1H)，5. 86 (dd, 1H)，6. 53 (dd, 1H)，6. 64 (d, 1H)，6. 94 (m, 1H)，7. 14 (d, 1H)，7. 88 (d, 1H))和 87mg 5-{[(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_2_(氯甲基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基]氨 基}-7-氟-IH-喹啉-2-酮。于40°C将50mg(0. llmmol) 5_ {[ (5_氯_3_氟_2_甲氧基苯基)(2_三氟甲基环氧 乙烷基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹啉-2-酮与67 μ 1高氯酸(70 % )在0. 55mlDMF中搅 拌24小时。加入额外的67 μ 1高氯酸(70% )，混合物在40°C下再搅拌48小时。加入饱和 的NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥。除去 溶剂后，在硅胶上进行薄层色谱法(乙酸乙酯)，得到39mg标题化合物。1H-NMR(CD3OD) ； δ = 3. 49 (d, 1H) ,3. 78 (d, 1H) ,4. 14(d,3H) ,5. 48 (s, 1H), 6. 12 (dd, 1H)，6. 34 (d, 1H)，6. 47 (d, 1H)，7. 20 (dd, 1H)，7. 52 (m, 1H)，8. 10 (d, 1H)。实施例9 5-{Γ -(5-氯-3-氟_2_甲氧基苯基)(氯甲基)_3, 3, 3_三氟_2_羟基丙基1 氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮在实施例8的环氧化物合成中，在用氯化铵水溶液进行后处理之后，可以作为产 品将其分离出来。1H-NMR (DMS0_d6) ； δ = 3. 88 (d, 1H)，4. 00 (d, 3H)，4. 19 (d，1H)，5. 49 (d, 1H)， 6. 12 (d, 1H)，6. 37 (d, 2H)，6. 51 (d, 1H)，7. 42 (d, 1H)，7. 66 (s, 1H)，8. 24 (d, 1H)。实施例10 5- 「3,3,3-三氟_2_羟基_2_(「甲氧基甲基)-1-苯基丙基1氨基丨-IH-喹 啉-ι-酮3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲氧基甲基丙酮将在30ml THF和8ml己烷中的2. 3ml (26mmol) 1，1，1-三氟-2，3_环氧丙烷冷却 到-100°c，并在15分钟内加入6. 3ml在己烷中的2. 5M正丁基锂溶液(16mm0l)，同时温度不超过-95°C。在完成加入10分钟后，在15分钟内加入在38ml THF中的2. 0 (12mmol) g N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，同时温度不超过-95°C。在-100°C保持5小时后，加入12ml 乙醚并在14小时内将反应混合物温热至室温。通过加入饱和氯化铵溶液终止反应。分离 各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发， 得到2. 59g苯基-[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲酮。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 3. 07 (dq，1Η)、 3. 38 (d, 1H)、7. 50 (t, 2H)、7. 65 (tt, 1H)、8. 07 (d, 2H)。将2.59g(12mm0l)苯基-[2_(三氟甲基)环氧乙烷基]甲酮与8. 8g(27mmol)碳 酸铯在94ml甲醇中搅拌。3天后通过加入水终止反应。用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤 合并的有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发，得到2. 87g 3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲氧基甲基 丙-1-酮。1H-NMR (CDCl3) ； δ = 3. 42(s，3H)，3· 89 (d, 1H)，4· 23 (d, 1Η)，4· 55 (s, 1Η)，7. 47 (t, 2Η)，7. 60(t，lH)，8. 01(d，2H)。向在4ml甲苯和Iml 1，4-二氧六环中的194mg (1. 2mmol) 5_氨基-IH-喹啉_2_酮 和300mg(l. 2mmol)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲氧基甲基丙酮中加入0. 26ml乙酸和Iml 原钛酸四丁酯。混合物在20小时内加热至110°C，冷却至室温并倾入氟化铵水溶液中。加 入乙酸乙酯并将混合物剧烈搅拌30分钟。分离各相并用乙酸乙酯萃取两次。浓缩合并的有 机相，获得定量的5-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲氧基苯基-1-苯基亚丙基]氨基]-IH-喹 啉-2-酮。将在22ml甲醇中的396mg(Immol)亚胺冷却至5°C，在24小时的时期内分多批 地加入700mg硼氢化钠。通过加入饱和氯化铵溶液终止反应，并用水和乙酸乙酯稀释。分 离各相，水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥。除去溶剂后，在 硅胶上进行快速色谱法(0-80%乙酸乙酯于己烷中)，得到53mg标题化合物。1H-WR(CD3OD) ； δ = 3. 45 (s，3Η)，3. 47 (d，1Η)，3. 64 (d，1Η)，4. 97 (s，1Η)，6. 19 (d， 1H)，6. 58 (t, 2H)，7. 16 (t, 1H)，7. 30 (m, 3H)，7. 50 (d, 2H)，8. 05 (d, 1H)。实施例11 5-丨「1 -(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-( 二氨基甲基)-3, 3, 3-三氟-2-羟基丙 基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮于60 °C在压力容器中，将150mg(0.33mmol)实施例3中获得的 5- {[ (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基环氧乙烷基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹 啉-2-酮与69mg高氯酸锂和分子筛在3. 25ml (6. 5mmol) 2M 二甲胺的THF溶液中搅拌。20 小时后，过滤反应混合物，分离固体，所述固体用乙酸乙酯洗涤。除去溶剂后，在硅胶上进行 快速色谱法(0-100%乙酸乙酯于己烷中)，得到129mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 68 (br, 3H), 2. 30 (d, 1H), 2. 36 (br, 3H), 2. 77 (br, 1H), 3. 87 (s，3H)，5. 09 (d, 1H)，5. 81 (d, 1H)，5. 98 (d, 1H)，6. 35 (d, 1H)，6. 56 (d, 1H)，6. 88 (dd, 1H), 7. 32 (d, 1H), 7. 85 (d, 1H)。
实施例I2 5-{ΓΙ-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3, 3, 3_三氟_2_羟基_2_(甲氧基甲基) 丙基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)[2_(三氟甲基)环氧乙烷基]甲酮将在IOml THF中的Ig(6. 2mmol)3-氯_2_氟茴香醚冷却到_70°C并加入2. 7ml 在己烷中的2. 5M正丁基锂溶液。在_70°C保持1.5小时后，于-70°C加入在6ml THF中的 Ig(6. 9mmol)N,N' -二甲氧基-N，N’-二甲基脲，混合物在_70°C再搅拌1小时。加入7. 5ml 2M HCl水溶液并使反应物在18小时内温热至室温。使反应混合物在乙醚和水之间分配。 水相用乙醚萃取，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶上的色谱法 (0-30%乙酸乙酯于己烷中)纯化粗产物，得到0. 59g 4-氯-3-氟-2，N- 二甲氧基-N-甲 基苯甲酰胺。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 3. 35 (br，3Η)，3. 49 (br，3Η)，3. 98 (s，3Η)，6. 99 (dd，1Η)， 7. 13 (dd, 1H)。将在7.5ml THF 和 2. 2ml 己烷中的 0. 44ml (5. lmmol) 1，1，1_ 三氟 _2，3_ 环氧丙 烷冷却到-100°C，并在15分钟内加入2. 03ml在己烷中的2. 5M正丁基锂溶液(5. lmmol), 同时温度不超过_95°C。在完成加入10分钟后，在15分钟内加入在IOml THF中的 0. 57g(2. 3mmol)4-氯-3-氟-2，N- 二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，同时温度不超过_95°C。 在-100°c保持3小时后，加入2. 3ml乙醚并在14小时内将反应混合物温热至室温。通过 加入饱和氯化铵溶液终止反应。分离各相并用乙醚将水层萃取两次，用盐水洗涤合并的有 机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发，得到570mg(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)[2-(三氟甲基) 环氧乙烷基]甲酮。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 2. 99 (dq，1Η)，3. 37 (d，1Η)，4. 14 (d，3Η)，7. 18 (m， 1H)，7. 19 (m, 1H)。将285mg(0.95mmol) (4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)[2_(三氟甲基)环氧乙烷 基]甲酮与622mg(1.9mm0l)碳酸铯在6. 7ml甲醇中搅拌。1天后通过加入水终止反应。 用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发，得到262mg l-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲氧基甲基丙酮。向在 0.45ml 甲苯和 0. 13ml 1，4-二氧六环中的 27mg (0. 15mmol) 5-氨基-7-氟-IH-喹啉-2-酮 和50mg(0. 15mmol)l-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲氧基甲 基丙-1-酮中加入33 μ 1乙酸和0. 12ml原钛酸四丁酯。混合物在经20小时加热至110°C， 冷却至室温并倾入氟化铵水溶液中。加入乙酸乙酯并将混合物剧烈搅拌30分钟。分离各 相并用乙酸乙酯萃取两次。浓缩合并的有机相，得到定量的5-{[1-(4_氯-3-氟-2-甲氧 基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲氧基甲基亚丙基]氨基} -7-氟-IH-喹啉-2-酮。 将在4. 2ml甲醇中的粗品亚胺冷却至5°C，在72小时的时期内分多批地加入120mg硼氢化 钠。通过加入饱和氯化铵溶液终止反应并用水和乙酸乙酯稀释。分离各相，水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥。除去溶剂后，在硅胶上进行制备型薄层 色谱法(30%丙酮于二氯甲烷中)，得到9. 5mg标题化合物。1H-WR(CD3OD) ； δ = 3. 44 (s，3Η)，3. 65 (m，1Η)，3. 69 (d，1Η)，4. 05 (d，3Η)，5. 44 (s， 1H)，6. 03 (dd, 1H)，6. 30 (dd, 1H)，6. 45 (d, 1H)，7. 12 (dd, 1H)，7. 35 (dd, 1H)，7. 94 (d, 1H)。实施例I3 5-{ΓΙ-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)_3, 3, 3_三氟_2_羟基丙 基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮1-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_3，3，3_三氟_2_乙氧基甲基_2_羟基丙酮将285mg(0. 95mmol)实施例12中获得的(4_氯_3_氟-2-甲氧基苯基)[2_ (三氟 甲基)环氧乙烷基]甲酮与622mg(1.9mm0l)碳酸铯在8ml乙醇中搅拌。1天后通过加入水 终止反应。用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发，得到 173mg 1-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-乙氧基甲基-2-羟基丙-1-酮。 1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 20 (t，3Η)，3. 60 (dq，1Η)，3. 62 (dq，1Η)，3. 79 (d，1Η)，3. 97 (d，3Η)， 4. 09 (d，lH)，4. 72(s，lH)，7. ll(dd，lH)，7. 18(dd，lH)。向在 0. 44ml 甲苯和 0. 13ml 1，4- 二 氧六环中的 26mg(0. 15mmol)5-氨 基-7-氟-IH-喹啉-2-酮和 50mg (0. 15mmol) 1-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三 氟-2-乙氧基甲基-2-羟基丙-1-酮中加入30 μ 1乙酸和0. Ilml原钛酸四丁酯。混合物 在20小时内加热至110°C，冷却至室温并倾入氟化铵水溶液中。加入乙酸乙酯并将混合 物剧烈搅拌30分钟。分离各相并用乙酸乙酯萃取两次。浓缩合并的有机相，得到定量的 5_{[1-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3_三氟-2-乙氧基甲基_2_羟基亚丙基]氨 基}-7_氟-IH-喹啉-2-酮。将在4. 7ml甲醇中的粗品亚胺冷却至5°C，在72小时的时期 内分多批地加入ISOmg硼氢化钠。通过加入饱和氯化铵溶液终止反应并用水和乙酸乙酯稀 释。分离各相，水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥。除去溶剂 后，在硅胶上进行制备型薄层色谱法(30%丙酮于二氯甲烷中)，得到3. 2mg标题化合物。1H-NMR (CD3OD) ； δ = 1. 25 (t，3Η)，3. 58 (dq，1Η)，3. 59 (dq，1Η)，3. 68 (dq，1Η)， 3. 74 (d, 1H)，4. 05 (d, 3H)，5. 47 (s, 1H)，6. 02 (dd, 1H)，6. 30 (dd, 1H)，6. 43 (d, 1H)，7. 13 (dd, 1H), 7. 34 (dd, 1H)，7. 93 (d, 1H)。实施例14 5-{Γ -(2-氯-3-氟羟基苯基)_3, 3, 3_三氟羟基(羟基甲基)丙基1 氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮在氩气下，向_30°C的在8. 6 二氯甲烷中的IOOmg (0. 20mmol)实施例5的 5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基_2_ (甲氧基甲基)丙基]氨 基}-7_氟-IH-喹啉-2-酮中加入1. 6ml IM三溴化硼的二氯甲烷溶液。将反应混合物在 O0C _25°C的温度范围内搅拌16小时。将反应混合物在0°C与饱和碳酸氢钠溶液混合。在 用乙酸乙酯稀释后，使批料达到室温，搅拌10分钟并分离各相。水相用4M HCl酸化并用在 二氯甲烷中的10%甲醇萃取。除去溶剂后，在硅胶上进行制备型薄层色谱法(乙酸乙酯/ 甲醇4 1)，得到16mg标题化合物。1H-NMR(CD3OD) ； δ = 3. 62 (d，1Η)，3. 71 (d，1Η)，5. 32 (s，1Η)，5. 99 (dd，1Η)， 6. 30 (dd, 1H)，6. 45 (d, 1H)，6. 87 (dd, 1H)，7. 38 (dd, 1H)，8. 05 (d, 1H)。
权利要求
通式I的化合物R1和R2相互独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或者，R1和R2一起表示选自下列的基团-O-(CH2)p-O-、-O-(CH2)p-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)p+2-、-NH-(CH2)p+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)p+1和-NH-N＝CH-，其中p＝1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子连接，或者NR6R7，其中R6和R7相互独立地表示氢、C1-C5-烷基或(CO)-(C1-C5)-烷基，R3表示氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R4表示氢、卤素、羟基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基、NR6R7、COOR9、(CO)NR6R7或(C1-C5-亚烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基，R5表示除-CH(CH3)2或-C(CH3)＝CH2外的选自下列的基团可任选地被部分或完全卤化的-(C1-C10)-烷基、-(C2-C10)-烯基、-(C2-C10)-炔基、(C3-C7)环烷基-(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C8)烯基、(C3-C7)环烷基-(C2-C8)炔基、杂环基-(C1-C8)烷基、杂环基-(C1-C8)烯基、杂环基-(C2-C8)炔基、-R8、R8-(C1-C8)烷基、R8-(C2-C8)烯基、R8-(C2-C8)炔基、-S-(C1-C10)-烷基、-SO2-(C1-C10)-烷基、-S-R8、-SO2-R8、-CN、-Hal、-O-(C1-C10)-烷基、其中R6和R7具有以上定义的意义的-NR6R7、-O-R8、-OH，R8表示可任选地被1-3个羟基、卤素、C1-C5烷基、C1-C5-烷氧基、氰基、CF3、硝基、COO(C1-C5-烷基)或C(O)OCH2-苯基取代的芳基，或者杂芳基，其中所述杂芳基可包含1-3个杂原子并可任选地被1-3个烷基、羟基、卤素、氰基或C1-C5-烷氧基取代，以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。FPA00001140358400011.tif
2.权利要求1的通式I的化合物 其中R1和R2相互独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-Cltl)-烷基、任选取代 的(C1-Cltl)-烷氧基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、 或者NR6R7,其中R6和R7相互独立地表示氢、C1-C5-烷基或(CO) - (C1-C5)-烷基， R3表示氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-Cltl)-烷基、(C1-Cltl)-烷氧基或 (C1-C5)-全氟烷基，R4表示氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、卤素，R5表示除-CH(CH3)2或-C(CH3) = CH2外的选自下列的基团可任选地被部分或完全卤化的-(C1-Cltl)-烷基、—(C2-C10)—火布基、—(C2-C10)—块基、-(C3-C7)环烷基-(C1-C8)烷基、-(C3-C7)环烷基-(C2-C8)烯基、_S_ (C1-C10) _ 烧基、_S02_ (C1-C10) _ 烧基、-CN、-Hal、-O-(C1-Cltl)-烷基、其中R6和R7具有以上定义的意义的_NR6R7、 -OH,以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。
3.权利要求1的通式I的化合物 其中R1、R2和R3相互独立地是氢、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基，R4是氢、Crc3-烷基、卤素，r5 是羟基、氯、-s-ch3、-s-ch2-ch3、-s-ch2-ch2-ch3、-o-ch3 或-o-ch2-ch3、-o-ch2-ch2-ch3,以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。
4.对映体纯形式的权利要求1-3中至少一项的化合物以及它们的盐、溶剂合物或溶剂 合物的盐。
5.权利要求1的化合物，其选自下列5_ {[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-([甲硫基]甲基)丙基]氨 基}-lH-喹啉-2-酮5-{[2-([乙硫基]甲基)-1_(2-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3-三氟-2-羟基丙基]氨 基}-lH-喹啉-2-酮5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-([甲硫基]甲基)丙 基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5_ {[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-([乙硫基]甲基)_3，3，3-三氟-2-羟基丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-(甲氧基甲基)丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基] 氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基_2_(羟基甲基)丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基_2_(羟基甲基)丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基]氨 基}-7-氟_111-喹啉-2-酮5- {[3，3，3-三氟-2-羟基-2-([甲氧基甲基)-1-苯基丙基]氨基}-1H-喹啉-1-酮 5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2- ( 二氨基甲基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-(甲氧基甲基)丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-羟基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨 基}-7-氟_111-喹啉-2-酮以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。
6.对映体纯的权利要求1的化合物，其选自下列5-{(lS，2R) [1-(2_氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-([甲硫基]甲基) 丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5- {(1S，2R) [2-([乙硫基]甲基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-lH_喹啉-2-酮5-{(lS，2R) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基_2_([甲硫基] 甲基)丙基]氨基}-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2R) [1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-([乙硫基]甲基)-3，3，3-三氟-2-羟 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_三氟-2-羟基-2-(甲氧基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)_3，3，3-三氟-2-羟 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-(羟基甲基) 丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2S) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-(羟基甲基) 丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2S) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [3，3，3_三氟-2-羟基-2-([甲氧基甲基)-1-苯基丙基]氨基}_1H-喹 啉-1-酮5- {(1S，2R) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2- ( 二氨基甲基)_3，3，3-三氟-2-羟 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-羟基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-(羟基甲基)丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮以及它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。
7.权利要求1-6中至少一项的式I的化合物用于制备药剂的用途。
8.权利要求1-6中至少一项的式I的化合物用于制备治疗炎性疾病的药剂的用途。
9.药物组合物，其包含权利要求1-6定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和 药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
10.用于制备权利要求1的通式I的化合物的方法，其中，实施以下步骤 步骤a) 步骤b) 其中，所有的基团具有权利要求1中给出的定义，R是(「(；-烷基，且Met表示碱金属、 碱土金属、铝、铜、硅或锡。
11.用于制备通式IV的中间体的权利要求10的方法步骤a)，其特征在于，在路易斯酸 的存在下和/或在酸性条件下使通式II的苯甲醛与通式III的取代的喹诺酮胺反应，形成 通式IV的亚胺， 其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1中定义的意义，且R是Ci-C；-烷基。
12.用于制备通式VI的中间体的权利要求10的方法步骤b)，其特征在于，任选地为其 对映体纯形式的金属化的三氟环氧丙烷V与式IV的亚胺在低温下反应，以得到通式VI的 环氧化物， 其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1中定义的意义， 且任选地随后实施非对映体的分离。
13.用于制备通式I的化合物的权利要求10的方法步骤c)，其特征在于，任选地为其 对映体纯形式的通式VI的环氧化物与通式R5-Met的化合物在路易斯酸的存在下反应，其中Met表示碱金属、碱土金属、铝、铜、硅或锡，且R5具有权利要求1中定义的定义， 或者在碱或强质子酸的存在下用氰化物、胺、醇、硫醇、卤化物和/或水直接打开任选地为 其对映体纯形式的通式VI的环氧化物， 以得到通式I的化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1中定义的意义， 且任选地随后实施非对映体的分离。
14.权利要求12的通式VI的化合物，其为外消旋混合物的形式或为对映体纯的异构体
15.用于制备权利要求1的通式I的化合物的方法，其中，实施以下步骤 其中，所有的基团具有权利要求1中定义的意义，Met表示碱金属、碱土金属、铝、铜、硅 或锡，且！？是^-仏-烷基。
16.用于制备通式VIII的中间体的权利要求15的方法步骤a)，其特征在于，通式VII 的N-甲氧基-N-甲基酰胺与任选地为其对映体纯形式的锂化的环氧化物(V)反应，以得到 VIII型的化合物， 其中R1、R2和R3具有权利要求1中定义的意义， 且任选地随后实施对映体的分离。
17.用于制备通式I的化合物的方法中，用于制备通式IX的中间体的权利要求15的 方法步骤b)，其特征在于，任选地为其对映体纯形式的通式VIII的环氧化物与通式R5_Met 的化合物反应， 其中，R1、R2、R3和R5具有权利要求1中定义的意义，且Met具有权利要求13中定义的意义，且任选地随后实施对映体的分离。
18.用于制备通式I的化合物的权利要求15的方法步骤c)，其特征在于，任选地为其 对映体纯形式的(IX)型的酮可与(III)型的取代的氨基喹诺酮缩合形成亚胺，并随后或同 时被还原，以得到式I化合物， 其中，R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1中定义的意义，且R如权利要求11中定义， 且任选地随后可实施非对映体的分离。
19.权利要求16的通式VIII的化合物，其为外消旋混合物的形式或为对映体纯的异构体
20.权利要求17的通式IX的化合物，其为外消旋混合物的形式或为对映体纯的异构体
21.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种选自下列的药剂的联合 PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂； 选择性日2肾上腺素受体激动剂，诸如奥西那林、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异 丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗、 沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或茚达特罗； 蕈毒碱性受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，诸如选择性的M3拮抗剂)，诸如异 丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平； 趋化因子受体功能的调节剂(诸如CCR1受体拮抗剂)；或 P38激酶功能的抑制剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，它们的制备方法和它们作为抗炎药的用途。
文档编号A61P29/00GK101868448SQ200880117330
公开日2010年10月20日 申请日期2008年11月8日 优先权日2007年11月22日
发明者E·迈, H·舍克, H·雷温克尔, J·哈斯菲尔德, M·贝格尔, T·措尔纳 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司;阿斯利康公司