阴道递送系统的制作方法

专利名称：阴道递送系统的制作方法
技术领域：
本发明是关于用于在一段延长期间内控制释放治疗活性物质或其前药的经改 良阴道内递送系统。该递送系统包括一或多个隔间(compartment)，而各隔间包括核心 (core)和包裹该核心的膜，该核心和膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其中至 少一个隔间包括屈螺酮(drospirenone)且至少一个隔间(其可以是与包括屈螺酮的那个 相同或不同的)包括雌激素或屈螺酮与雌激素之混合物，且其中该膜或该膜之表面或至少 一个核心可额外地包括至少一个能够提供和/或提高对细菌和真菌感染的保护，和/或提 高对性传播病的保护的具有治疗活性或促进健康之物质。
背景技术：
先前技术能够在一段延长的期间内以基本上互相恒定的速率释放两个或多个治疗活性物 质的阴道递送系统，对于某些应用是极为有用的，例如避孕和激素置换疗法。目前已经广泛 地使用具有助孕素类活性制剂和具有雌激素活性制剂的同时投药，优选的是以基本上恒定 的比例。避孕的可靠性主要是由助孕素类组分提供，而雌激素组分则作用以增加助孕素的 排卵抑制效果，并确保周期稳定性。文献中已知一些不同结构的阴道环，参见例如美国专利第4，596，576号和美国专 利第4，237，885号。在碱性溶液中，通过使含有药物之聚合物核心成为封闭环的形状，简单 地形成递送系统。其修改为封闭环，其包括被药物基质包围的不含药物之核心，可视需要含 有若干不同的药物此外可视需要还有最外层之聚合物膜。欧洲专利876815是关于优选的环型阴道递送系统，其用于以固定的生理学比例， 在一段延长的期间内，同时释放助孕素类类固醇化合物和雌激素性类固醇化合物。该递送 系统包括至少一个隔间，其包括含有助孕素类与雌激素性化合物之混合物的热塑性聚合物 核心以及热塑性聚合物外皮，助孕素类化合物一开始是以相对较低的过饱和度溶解于聚合 物核心材料中。药物递送装置只有储存在低于室温下时，才是在物理上稳定的。如同在欧 洲专利876815中指示的，助孕素类最后可能在阴道环的外表面上结晶出来。如此在装置外 皮上之助孕素类的结晶，可能导致不受控制且高量突发的释放。欧洲专利836473是关于环型的装置，其包括第一个隔间，该隔间具有未掺药物的 乙烯乙酸乙烯酯共聚物核心，被装载类固醇激素的乙烯乙酸乙烯酯共聚物层围绕，以及未 掺药物的乙烯乙酸乙烯酯共聚物外层；第二个隔间，该隔间包括装载类固醇激素的乙烯乙 酸乙烯酯共聚物核心和未掺药物的乙烯乙酸乙烯酯聚合物外层；其可视需要的热塑性材料 安慰剂隔间，其隔开第一和第二个隔间。在优选的具体实施方案中，该发明是关于两个隔间 的阴道环，其中第一个隔间包括结晶状的依托孕烯(etonogestrel)而第二个隔间包括依 托孕烯与乙炔雌二醇的(亚)饱和混合物，两个隔间可视需要以高密度聚乙烯的安慰剂隔 间彼此隔开。W0 1995000199是关于阴道内递送系统，其包括弹性支撑工具(mean)，以及由支 撑工具携带并含有活性剂的递送工具。该支撑工具由一基本上为开环形式的核心构件构成，而该递送工具由至少一个像袖子的聚合物本体构成，该本体以像腰带之方式，沿着核心 构件的一部分长度围绕着该核心构件。WO 2005089723是关于药物递送系统，其由一或多个隔间构成并包括溶解于热塑 性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中之助孕素类化合物，藉此，若该递送系统由一个隔间组成，则 该隔间包括(i)热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的核心，其包括助孕素类化合物，该助孕 素类化合物以达25°C之饱和水平以下的浓度溶解于聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中，和雌激素 性化合物；以及(ii)覆盖该核心之热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外皮，该外皮是可供 这两种化合物通透的；若该递送系统由一个以上隔间组成，则只有一个隔间包括(iii)助 孕素类化合物，如此助孕素类化合物以达25°C之饱和水平以下的浓度溶解于热塑性聚乙烯 乙酸乙烯酯共聚物之核心中，和雌激素性化合物；以及(iv)覆盖该核心之热塑性聚乙烯乙 酸乙烯酯共聚物的外皮，该外皮是可供这两种化合物通透的。欧洲专利862396是关于含有由第一个聚合材料制造之主体的阴道环，该主体具有至少一个中空的内部通道，其限定了往该主体外面的开口且该通道系用于于通过该开口 接受含有药物的核心，而该核心含有至少一个可经阴道投与之药物，该药物分散在配置在 该信道中的第二个聚合材料中。在使用之前，将核心适当地放置在阴道环主体中，以基本上 避免药物一开始冲入个体之组织内以及结果带来的副作用，如反胃和呕吐。阴道环之优点通常是妇女可免于每天服用片剂的需要。环型的结构使用简单，可 良好地容忍，且在任何时间均可由妇女自己轻易地移除并再插入该装置。这些装置的一项 缺点为其等并未提供任何针对细菌和真菌感染和/或针对性传播病的保护。因此，对于可用于屈螺酮(尤其是以足够高的每日剂量)与雌激素一起阴道内投 药，以用于避孕或激素置换疗法的经改良阴道内递送系统，仍有需求。优选的是，这类递送 系统亦可释放足量能够提供和/或促进针对细菌和真菌感染的保护，和/或促进针对性传 播病的保护的具有治疗活性或促进健康之物质。已知居留性微生物是维持和稳定阴道中之生理环境的主要因素。乳杆菌 (Lactobacilli)是阴道细菌中的优势微生物，且其等在维持健康的泌尿生殖道方面，扮演 着主要角色。其等经由似乎涉及分泌抗黏连因子、过氧化氢、使病原体致死的细菌素，并使 衍生自萎缩阴道黏膜衰退之糖原发酵成乳酸，释放出氢离子，最后之结果为最佳PH值的机 制，而能够预防病原性微生物的黏着和生长(Microb. Infect. 4，319 324(2002))。根据在妇女生命中发生的卵巢类固醇改变，阴道pH值经历从出生到停经的生理 改变。足够水平的雌激素在阴道黏膜的营养作用上扮演一角色，且雌激素增加了细胞的糖 原含量。数个因素，如性活动、口服避孕药或全身或局部治疗，可经由不同的机制增加阴道 的PH值。pH值的改变亦会指出在阴道环境中出现不平衡，如全身性疾病或阴道感染。阴道 PH值增加超过4. 0-4. 5，对乳杆菌属细菌的存活是有害的，但对其他微生物则否，尤其是病 原性微生物，其等的复制反而因缺少由乳杆菌施加的限制而有利。已经使用益生菌剂调节或维持正常的阴道pH值。例如，国际专利申请案WO 2006/65873是关于纤维强化复合环，其含有作为活性成分的葡萄糖酸亚铁或抗坏血酸亚 铁，以及酸，如抗坏血酸和乙醇酸，以维持阴道PH值低于6，且优选的是在3-4. 5。国际专利申请案WO 2002/15832是关于非激素阴道内装置，并通过在基质水凝胶 中添加抗坏血酸，将阴道维持在大约5-6之pH值。W02006/17341是关于通过以含有治疗剂和健康促进剂(如抗坏血酸)之黏膜附着组合物部分或完全涂覆，或被其覆盖，或与其结合 的阴道装置。生物物质(如益生菌和细菌)的递送是在例如W0 2003/26687、美国专利 20050152966和美国专利20030096002 (其基于可膨胀之聚合物基质)、在W02002/94224(其 基于与牛奶蛋白结合的生物可兼容之碳水化合物聚合物)、以及在W0 2005/74976 (其基于 未经交联之淀粉)中一般地描述。

发明内容发明目的本发明之目的是提供供在一段延长期间内控制释放治疗活性物质或其前药之用 的经改良阴道内递送系统。该递送系统包括至少一个隔间，该一或每个隔间均包括核心和 包裹该核心的膜，该核心和膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其中至少一个隔 间包括屈螺酮且至少一个隔间(其可以是与包括屈螺酮的那个相同或不同的)包括雌激
o本发明之另一目的是提供供控制释放屈螺酮(drospirenone)和雌激素，以及额 外的一或多个具有治疗活性或促进健康之物质(其能够提供和/或提高针对细菌和真菌感 染之保护，和/或提高针对性传播病之保护)之用的经改良阴道内递送系统。一个这类的 递送系统包括至少一个隔间，该一或每个隔间均包括核心和包裹该核心的膜，其中至少一 个隔间包括屈螺酮且至少一个隔间(其可以是与包括屈螺酮的那个相同或不同的)包括雌 激素，且其中该膜的表面、该膜或至少一个核心包括该具有治疗活性或促进健康之物质。本发明特别提供一种阴道内递送系统，其用于同时投与足够高每日剂量的屈螺酮 (6^,7^ ； 15 3 ； 163-二亚甲基-3-0X0-17 a-preg-4-ene-21，17_carbolactone)、雌激 素，优选的是雌二醇、雌二醇半水合物、雌二醇酯或乙炔雌二醇，并可视需要还有至少一个 能够提供和/或促进针对细菌和真菌感染的保护，和/或促进针对性传播病的保护(优选 的是代表性之乳杆菌物种)的具有治疗活性或促进健康之物质。根据本发明之药物递送系统特别适合用在女性避孕和激素置换疗法的领域上。该 递送系统亦可用来治疗与例如妇女之自然停经、围停经期(peri-menopause)、停经后期、生 殖腺机能不良或原发性排卵失败有关的疾病、病症和症状，其中雌激素的量足以治疗与雌 激素之内源水平缺陷有关的疾病、病症和症状，且屈螺酮的量足以保护子宫内膜免于受到 雌激素之副作用。更可进一步使用该递送系统，基于内源之性类固醇产生的压抑，结合外 源之助孕素类之效果，来治疗子宫内膜异位症(endometriosis)和子宫纤维样(uterine fibroids)。而且，本发明也提供供用在雌性动物中的便利且极能适应的药物递送系统，。除了避孕或激素置换疗法，本发明可视需要提供给予和/或提高针对细菌和真菌 感染之保护，和/或针对性传播病之保护的方法，其包括将本发明之递送系统放置在雌性 阴道内，并使该系统长期保持在阴道内的步骤。因此，本发明是关于如下在申请专利范围独 立项中叙述的递送系统以及方法。


通过下列的实施例进一步解释本发明，其描述各种根据本发明之阴道内递送系统
7的结构。图1为阴道内递送系统，其包括不含活性剂之支撑环或含有治疗活性剂之第一个 隔间(1)、涂布在1之外表面并含有治疗活性剂的第二个隔间(2)，以及包裹整个递送系统 或其一部分的膜层(3)。支撑环或隔间1可能有沟槽，其至少在部分的环状表面上，并适合 与相对应之隔间2配对。图2a是阴道内递送系统，其包括两个隔间4和5，将一个放在另一个上。隔间4具 有一沟槽，其至少在部分的环状表面上，并适合与相对应之隔间5配对。可额外地通过相同 或不同的膜(3)包裹每个隔间。图2b解释在图2a中描述之递送系统横切面的一些实例。图3为阴道内递送系统，其包括通过膜3包裹的两个隔间4和5，该隔间之位置为 彼此相邻。
图4为阴道内递送系统，其包括通过膜3包裹的三个隔间4、5和6，通过隔离膜a 和b将隔间4与其它隔间分开，而隔间5和6之位置为彼此相邻。图5为阴道内递送系统，其包括通过膜3包裹的三个隔间4、5和6。惰性安慰剂隔 间c隔开隔间4和6，隔间4和5，以及5和6之位置彼此相邻。在本设计中，隔间4、5或6 可以含或不含相同或不同的治疗活性物质。图6为阴道内递送系统的一般设计，其包括核心7和包裹该核心的膜3。图7为另一型阴道内递送系统的一般设计，其包括核心8、包裹该核心的膜3和惰 性支撑构件9。图8为另一型阴道内递送系统的一般设计，其包括两个隔间(4、5)。隔间5围绕隔 间4。每个隔间可额外地被相同或不同的膜包裹。详细说明本发明之优点是通过由一或多个隔间组成的阴道内递送系统而获得，其中一或每 个隔间均包括核心，以及包裹该核心的膜，该核心和膜基本上由相同或不同的聚合物组合 物组成，其中至少一个该隔间包括屈螺酮，且至少一个隔间(其可以是与包括屈螺酮的那 个相同或不同的)包括雌激素。通过根据本发明之阴道内递送系统获得更多的优点，其中 至少一个核心或膜或膜的表面额外地包括能够提供和/或提高针对细菌和真菌感染之保 护，和/或促进针对性传播病的保护的具有治疗活性或促进健康之物质。根据本发明之具体实施方案，该阴道内递送系统由包括核心和包裹该核心之膜的 隔间构成，该核心和膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其中该核心包括屈螺酮 与雌激素的混合物，且该膜包括能够提供和/或提高针对细菌和真菌感染之保护，和/或促 进针对性传播病的保护的具有治疗活性或促进健康之物质。根据本发明另一具体实施方案，该阴道内递送系统由至少两个包括核心和包裹 该核心之膜的隔间构成，该核心和膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其中至少 一个核心包括屈螺酮与雌激素的混合物，且一个核心包括该具有治疗活性或促进健康之物 质。根据本发明更进一步之具体实施方案，该阴道内递送系统由至少两个分别包括核 心和包裹该核心之膜的隔间构成，该核心和膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成， 其中一个核心包括屈螺酮，而另一个核心包括雌激素或屈螺酮与雌激素的混合物，且该膜或膜的表面或至少一个核心包括能够提供和/或提高针对细菌和真菌感染之保护，和/或 促进针对性传播病的保护的具有治疗活性或促进健康之物质。根据本发明另一具体实施方案，该阴道内递送系统由至少两个分别包括核心和包 裹该核心之膜的隔间构成，该核心和膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其中一 个核心包括雌激素，而另一个核心包括屈螺酮与雌激素的混合物，且该膜或膜的表面或至 少一个核心包括能够提供和/或提高针对细菌和真菌感染之保护，和/或促进针对性传播 病的保护的具有治疗活性或促进健康之物质。隔间，其包括核心和包裹该核心之膜，可在核心、膜或两者内含有治疗活性物质。 优选的是，将屈螺酮、雌激素或其混合物安置在该核心内。若将具有治疗活性或促进健康之 物质(其能够提供和/或提高针对细菌和真菌感染之保护，和/或提高针对性传播病之保 护)纳入该递送系统内，其优选的是位在膜中、在膜的表面上或在核心之一中。任何适当设计的递送系统，或结构的任何组合都是天然可能的，并在本发明之范 围内。该核心基本上由聚合物组合物组成，即该核心为弹性体(elastomer)基质，使治 疗活性物质分散于其中。因此，即使包裹核心的膜受损，该治疗活性物质也不会完全以未经 控制之方式释出，引起对患者的副作用。因此，优选的是选择核心的聚合物组合物，使得该 膜首先调节治疗活性剂的释放。通常可仅由膜或通过膜与核心一起，来控制释放速率。主 要由核心控制释放速率亦是可能的。根据其中由两个或多个隔间构成之递送系统的具体实施方案，该隔间之位置可彼 此相邻。隔间也可以肩并肩或一个在另一个之上，例如像是由Schering AG在美国专利第 4，822，616号和美国专利第4，012，496号中，或由Leiras 0y在TO 95/00199中描述的，隔 间可组装在另一个隔间的表面上或围绕着另一个隔间的表面，或组装在另一个隔间表面上 的沟槽中。隔间的长度可以是相同或不同的。隔间可以或可以没有通过隔离膜或通过惰性 安慰剂隔间彼此隔开。使用通过膜或惰性安慰剂隔间彼此隔开之数个隔间的优点是更容易 控制释放速率，因为没有在活性物质之间的交互作用。该膜可覆盖整个递送系统，或仅覆盖一部分的系统，藉此可依据若干因素，例如像 是材料的选择和活性剂的选择，而改变延伸的程度。该膜的厚度视所使用之材料和活性剂， 以及想要的释放模式而定，但通常该厚度比核心构件的厚度小。该膜可由一层以上构成，在该情况下，这些层之一或数层可包括能够提供和/或 提高针对细菌和真菌感染之保护，和/或促进针对性传播病的保护的具有治疗活性或促进 健康之物质。每层均具有一定的厚度，且各层之厚度可以是相同或不同的。外表面或膜可进一步具有不同的设计、层次或孔，在该情况下，这些层或孔之一可 包括能够提供和/或提高针对细菌和真菌感染之保护，和/或促进针对性传播病的保护的 具有治疗活性或促进健康之物质。每层均具有一定的厚度，为相同或不同的，且每个孔均可 具有一定的深度。在设计、厚度或材料或两者上不同膜层的组合，提供了更多控制活性剂之 释放速率的可能性。至少一个核心或膜的表面，亦可包括具有治疗活性或促进健康之物质， 为颗粒、微粒、结晶、微晶、粉末、悬浮液或类似者之形式。在该膜中使用的聚合物组合物，使 其得以允许预先决定治疗活性剂的释放速率。核心、膜和可能的隔离膜或惰性安慰剂隔间的聚合物组合物，可以是相同或不同的，并可代表单一的聚合物、聚合物之混合物或聚合物组合物，其可由彼此掺合的聚合物构 成。原则上可使用任何的聚合物(生物可降解或非生物可降解的)，只要其为生物可 兼容的。如同在本领域技术中已知的，从基于聚合物之递送系统中，治疗活性剂的释放动力 学，视治疗活性剂之分子量、溶解度、扩散和电荷，以及聚合物之特性、治疗活性剂之装载百 分比、治疗活性剂必须通过装置本体扩散以到达其表面之距离，和任何基质或膜的特征而定。聚硅氧烷，特别是聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)，极为适合用来作为调节药物之通透 速率的膜或基质。聚硅氧烷在生理学上是惰性的，且有多种药物能够贯穿聚硅氧烷膜，其亦 具有所需之强度特性。可通过以适当之方式(例如通过调整该材料的亲水或疏水性)修饰 该聚合材料，将药物的通透速率调整在想要的水平。例如，已经从文献中得知，将聚(环氧 乙烷)基团或三氟丙基基团加至PDMS聚合物中，可改变药物的通透速率。更多适当材料的实例包括，但不限于二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚 物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、丙烯酸聚合物、乙 烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨酯、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚(甲基丙 烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯_ 丁二烯_苯乙烯嵌段共聚物、聚(甲基丙烯酸羟乙 酯)(pHEMA)、聚乙烯氯、聚乙酸乙烯酯、聚醚类、聚丙烯腈类、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二 烯、聚羟基烷酸酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚酐类、聚原酸酯类、亲水性聚合物，如亲水 性水凝胶、交联的聚乙烯醇、氯丁二烯橡胶、丁基橡胶(copolymers of dimethylsiloxanes and methy1vinylsiloxanes, ethylene/vinylacetate copolymers(EVA), polyethylene, polypropylene, ethylene/propylenecopolymers, acrylic acid polymers, ethylene/ ethyl acrylate copolymers, polytetrafluoroethylene(PTFE), polyurethanes, polybutadiene, polyisoprene, poly (methacrylate), polymethyl methacrylate, styrene-butadiene-styrene blockcopolymers, poly (hydroxyethylmethacrylate) (pHEMA), polyvinyl chloride, polyvinyl acetate, polyethers, polyacrylonitriles, polyethylene glycols, polymethylpentene, polybutadiene, polyhydroxy alkanoates, poly(lactic acid), poly(glycolic acid), polyanhydrides, polyorthoesters, hydrophilic polymers suchas the hydrophilic hydrogels, cross-linked polyvinyl alcohol,neoprene rubber,butyl rubber)、终端为羟基之有机聚硅氧烷-在室温下硫化的 类型，其在室温下硬化成弹性体，接着在固化催化剂的存在下加入交联剂，通过在室温或在 升高之温度下的硅氢化，使一或二组分二甲基聚硅氧烷组合物固化及其混合物。可通过添加微粒材料(如二氧化硅或硅藻土)，提高材料的结构完整性。亦可将弹 性体与其它添加物混合，例如以调节弹性体的亲水性或疏水性，同时考虑所有的添加物必 须对患者是生物可兼容且无害的。该核心或膜亦可包括额外的材料，以便进一步调整一或 数个治疗物质的释放速率，例如复合体形成剂，如环糊精衍生物，以调整该物质一开始的满 溢，至接受或想要的水平。亦可加入辅助物质，例如像是界面活性剂、消泡剂、促溶剂或吸收 阻滞齐[I (tensides, anti-foaming agents, solubilisers or absorptionretarders)，或这 类物质任两个或多个的混合物，以便给与递送系统之本体想要的物理特性。此外，亦可在递 送系统之本体或膜或两者中加入添加物，如色素、光泽剂、消光剂、着色剂、云母(pigments，
10glossing agents, mattingagents, colorants, mica)Migili共 胃胃白勺
视觉外观。根据一具体实施方案，核心和膜是用基于硅氧烷之弹性体组合物制造的，其包括 至少一个弹性体，可能还有非交联聚合物。“弹性体组合物”一词可代表单一的弹性体、通过拉紧引起它可逆的变形，使得该 弹性体的形状在拉紧之后恢复至某种水平。弹性体组合物亦可由两个或多个彼此掺合的弹 性体构成。应了解”基于硅氧烷之弹性体” 一词涵盖由聚(二经取代之硅氧烷) (poly(disubstituted siloxanes))构成的弹性体，其中该取代基主要是低碳数烷基，优选 的是1至6个碳原子的烷基基团，或苯基，其中该烷基或苯基可以是经取代或未经取代的。 这类广泛使用且优选的聚合物为聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)。弹性体组合物亦可选自由下列所组成的组-包括聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)的弹性体组合物，-包括基于硅氧烷之弹性体的弹性体组合物，该弹性体包括与硅氧烷单元之硅原 子附接的3，3，3-三氟丙基基团，_包括聚(环氧烷)基团的弹性体组合物，该聚(环氧烷)基团通过硅-碳键连接 至聚硅氧烷单元且末端为烷氧基的接枝物或嵌段物，或这些形式的混合物，以及-至少其中两者的组合。根据本发明优选之具体实施方案，在基于硅氧烷之弹性体中，附接于硅氧烷单元 之硅原子上的1到大约50%之取代基，为3，3，3-三氟丙基基团。为3，3，3-三氟丙基基团 之取代基的百分比，可以是例如5-40%、10-35%、1-29%或15-49. 5%。可买到一个这类的 聚合物，其中在硅原子上大约50%的甲基取代基被3，3，3-三氟丙基基团置换。”大约50% ” 一词意指3，3，3-三氟丙基取代的程度，实际上多少低于50%，因为聚合物必须含有一定量 (大约0. 15%之取代基)的可交联基团，如乙烯基或乙烯基终端基团。根据本发明优选之具体实施方案，基于硅氧烷之弹性体包括聚(环氧烷)基团，使 得出现在该弹性体中的聚(环氧烷)基团呈聚硅氧烷单元的烷氧基的接枝物或为嵌段物 (block)，该接枝物或嵌段通过硅_碳键与聚硅氧烷单元连接。优选的是，上文提及之聚(环 氧烷)基团是聚(环氧乙烷)(PEO)基团。在核心或膜聚合物组合物中，包括聚(环氧烷) 基团之聚硅氧烷，例如包括聚(环氧乙烷)基团(其通过硅-碳键连接至聚硅氧烷单元且 末端为烷氧基的接枝物或嵌段物)之聚二甲基硅氧烷(PE0-b-PDMS)的比例，可从聚合物总 量的0变化至80%，但可能自然是较高的。在例如国际专利申请案WO 00/00550、WO 00/29464和WO 99/10412 (分别指派给 Leiras Oy)中，提供了制备适当弹性体的方法。当具有治疗活性或促进健康之物质为相对上较大的分子时，像是例如乳杆菌物 种、生物可 降解的聚合物，例如水凝胶，是特别适合的膜或基质材料。除了屈螺酮之外，可使用任何具有助孕素类，足以达到避孕，或可用于激素置换疗 法的治疗活性物质。适当之助孕素类化合物的实例包括诸如环丙孕酮醋酸酯(cyproterone acetate)、脱氧孕烯(desogestrel)、依托孕烯、左炔诺孕酮(Ievonorgestrel)、利奈孕酮 (Iynestrenol)、醋酸甲轻孕酮(medroxyprogesterone)、炔诺酮(norethisterone)、炔诺酮醋酸酯、诺孕酯(norgestimate)或孕二烯酮(gestodene)之类的化合物。代替屈螺酮，在本发明组合物中可使用屈螺酮的酯或前药，例如在W098/24801中 揭示的氧基亚胺基孕留烷碳内酯(oxyiminopregnanecarbolactone)。
雌激素可选自由雌二醇、乙炔雌二醇、雌二醇之酯类，如雌二醇戊酸酯、雌二 醇苯甲酸酯和雌二醇琥珀酸酯、雌二醇半水合物、雌二醇氨基磺酸酯、雌固酮、雌三醇、 雌三醇琥珀酸酯和偶联的雌激素，包括偶联的马雌激素，如雌固酮硫酸酯、17β_雌 二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、马烯雌酮(equilin)硫酸酯、17 β - 二氢马烯雌酮 硫酸酯、17α-二氢马烯雌酮硫酸酯、马萘雌酮(equilenin)硫酸酯、17β-二氢马萘 雌酮硫酸酯和17 α - 二氢马萘雌酮硫酸酯(estradiol，ethinyl estradiol, esters of estradiol such as estradiol valerate, estradiol benzoate and estradiol succinate, estradiol hemihydrate, estradiolsulfamates, estrone, estriol, estriol succinate and conjugated estrogens, includingconjugated equine estrogens such as estrone sulfate,17[beta]-estradiol sulfate,17[alpha]-estradiol sulfate, equilin sulfate,17[beta]-dihydroequilin sulfate,17[alpha]-dihydroequi1 in sulfate, equilenin sulfate, 17 [beta]-dihydroequileninsulfate and 17 [alpha]-dihydroequilenin sulfate)，或其混合物所组成的组。特别感兴趣的雌激素为 选自由雌二醇、雌二醇戊酸酯、雌二醇琥珀酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇半水合物、雌二醇 氨基磺酸酯、雌固酮和雌固酮硫酸酯或其混合物所组成的组的那些。最佳的化合物为乙炔 雌二醇、雌二醇、雌二醇半水合物、雌二醇琥珀酸酯、雌二醇戊酸酯或雌二醇苯甲酸酯。其它适当的治疗活性物质包括，但不限于可用来治疗和/或预防细菌或真菌感染 和/或性传播病的化合物，例如抗微生物剂、抗细菌剂，例如像是甲硝唑(metronidazole)、 克林霉素(clindamycin)、氨节青霉素(ampicillin)、轻氨节青霉素(amoxicillin)、 四环素、多西环素(doxycycline)、抗病毒剂，例如像是阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔 洛韦(famciclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、沙喹那维(saquinavir)、缬元糖鸟 苷(valacyclovir)和AZT，各种抗生素、抗真菌剂，例如像是康唑(conazole)衍生 物，像伊曲康唑(itraconazole)、咪康唑(miconazole)、特康唑(terconazole)、异 康唑(isoconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、氟康唑(fluconazole)、酮康唑 (ketoconazole)、布康唑(butoconazole)禾口益康唑(econazole)、克霉唑(clotrimazole)、 甲硝唑、克林霉素和5-氟尿嘧啶、消炎药以及类似者。“促进健康之剂” 一词意指维持健康之剂或提高健康之剂，或通常是或可用来维持 和/或改善健康或治疗和/或预防疾病的物质或物质之组合。这类化合物广泛地包括，但不 限于维生素、矿物质、酶、辅酶、辅因子、微生物、有机酸、益生细菌(probiotic bacteria), 杀精剂、去垢剂、表面活性剂和各种从天然来源中提取的分子，如氨基酸、多糖类、肽、天然 存在的激素和生化中间物，以及通过化学或生物方法合成的天然存在之分子。优选的物质是，但不限于特别可用来维持并使阴道中生理学环境稳定的化合物， 例如像是天然的氨基酸、乳酸、聚乳酸、乙醇酸、聚乙醇酸、卡伯波(carbopol)、聚卡波菲 (polycarbophil)、抗坏血酸、D-泛酸、叶酸及其还原形式，尤其是四氢叶酸盐和叶酸的代谢 产物，优选的是5-甲基-6 (S)-四氢叶酸及其盐类，特别是其碱土金属盐类，其中钙盐(L-甲 基叶酸盐(metafolin))是优选的、反丁烯二酸、苯甲酸、对-氨基苯甲酸、藻酸、山梨酸、酒石酸、乙二胺四乙酸、这些酸的盐类、烟碱酰胺(lactic acid, polylacticacids，glycolic acid, polyglycolic acids, carbopol, polycarbophil, ascorbic acid, D-pantothenic acid, folic acid and the reduced forms thereof,especiallytetrahydro folates and metabolites of folic acid,preferably5-methyl-6(S)-tetrahydrofolic acid and its salts,especially its earth alkaline salts,of these the calcium salt(Metafolin) being preferred, fumaric acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, alginic acid, sorbic acid, tartaric acid, edetic acid, salts ofthese acids, niacinamide)、双砠 杆菌属(Bifidobacterium)菌种、乳杆菌属物种，例如像是路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、路氏乳杆菌 RC—14、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、力口氏乳杆 菌(Lactobacillus gasseri)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)、链状乳杆菌 (Lactobacillus catenaforme) > ^ "T1 If lif (Lactobacillus paracasei) > ^ "T1 乳杆菌 Lbp PB01、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、嗜酸乳杆菌LbaEBOl、嗜酸乳杆菌Lba EB02、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、卷曲乳杆菌 CTV05、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、短乳杆菌 (Lactobacillusbrevis)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、发酵乳杆菌 RC—14、 发酵乳杆菌B-54、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、植物乳杆菌Lbpl PB02、乳杆 菌Lbxx EB03、乳杆菌Lbxx PB03、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)、鼠李糖乳杆 菌GR-1，以及其它基本上具有相同特性的乳杆菌属和菌种、辛苯聚醇-9(0Ct0Xyn0l-9)、 氯己定(chlorhexidine)、苯扎氯铵、壬苯聚醇-9(nonoxynol-9)、角叉菜胶、蓝藻菌病毒 素-N(cyan0Virin-N)、福忍(fuzeon)、羟乙基纤维素、孟苯醇醚(menfegol)、硫酸葡聚糖和 环糊精衍生物，以及类似者，或其至少两者的组合。优选的是使用至少两种乳杆菌菌种的组
1=1 o并入该递送系统中之治疗活性剂的量，视特殊之治疗活性剂、打算使用之物质、预 期提供治疗之系统所预期的释放速率和时间而改变。因为可调配具有多变尺寸的各种装 置，以投与剂量，故并入该装置中之治疗活性剂的量并没有决定性的上限。下限则视该治疗 活性剂之活性和预期之释放时间而定。本领域技术人员能够迅速地决定递送系统每个特殊 应用所需之治疗活性剂的量。优选的是，在核心中治疗活性剂的量在几乎0到60重量％之间变化，当将其混 合到聚合物内时，优选的量是在10-40重量％之间。治疗活性剂用量的其它可能范围是 0. 5-60重量％、5-55重量％、10-50重量％、25-60重量％、40-50重量％和15-35重量％。在 膜中之治疗活性或健康促进剂的量在几乎0到20重量％之间变化，优选的量是在1-20重 量％之间。治疗活性剂用量的其它可能范围是0. 5-15重量％、1-10重量％、5-20重量％、 8-15重量％。可利用根据本发明之递送系统，达到适合欲治疗之限定疾病和限定物质之治疗活 性物质的每日剂量，特别是通过改变基质或膜或两者的聚合物组合物，例如使该聚硅氧烷 弹性体会含有适量的聚(环氧烷)基团。增加这类基团在弹性体中的浓度，会增加药物通 透性。除了修改弹性体之外，其它参数(如装置的尺寸和形式、药物装载等等)亦会影响从 该装置中释放的每日剂量。会需要一些(但不过度的)实验，以找出最适合每种组合的参 数。
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若通过阴道内路径释放，明显比系统性应用所需之剂量更低的剂量就足够了。 这些较低的剂量必须是在每日口服投与之目的剂量的药理学相等范围内。口服每日剂 量，即避孕所需之每日释放速率是在1-5毫克屈螺酮、0. 005-0. 050毫克乙炔雌二醇和 0. 050-0. 200毫克雌二醇的范围内。优选的每日释放速率，屈螺酮为2. 0-3. 5毫克，而更佳 的释放速率为3毫克。至于激素疗法，相对应之值是在0. 1-10毫克屈螺酮、0. 001-0. 100毫 克乙炔雌二醇和0. 010-0. 500毫克雌二醇的范围内。关于乳杆菌物种，对于现存的泌尿生殖应用，并没有治疗用细胞总数的正式要求。在阴道应用中，细胞总数可能从IO6变化至IO9Cfu/产物，或甚至超过。依据装置的用途，所预期之屈螺酮和雌激素的释放时间，可从一周变化至数个月， 例如从一周到12个月，优选的是从一周到6个月，而更佳的是从21天到3个月。额外之治 疗活性剂或健康促进剂的释放时间可能是较短的，并可从一天变化至高达3个月，优选的 是从一天到1个月，而更佳的是从一天到三周。在本文中提出的阴道内药物递送系统，特别适合用在雌性的避孕、激素置换疗法， 和治疗与例如妇女之自然停经、围停经期、停经后期、生殖腺机能不足或原发性排卵失败有 关之疾病、病症和症状，以及与雌激素之内源水平缺陷有关的病症和症状上。该递送系统可 更进一步基于内源之性类固醇产生的压抑，结合外源之助孕素类之效果，用来治疗子宫内 膜异位症和子宫纤维样。根据本发明之优选的阴道内递送系统，打算用来投与雌激素，尤其是雌二醇、雌二 醇衍生物或乙炔雌二醇，将其与屈螺酮的每日剂量(高得足以用于避孕或激素疗法，和/或 保护子宫内膜免于雌激素的有害影响)混合。该递送系统可视需要包括至少一个具有治疗活性或促进健康之物质，优选的是选 自由叶酸、其还原形式，例如四氢叶酸盐、叶酸之代谢产物，如5-甲基_6(S)_四氢叶酸及 其盐类，尤其是钙盐(L-甲基叶酸盐)、乳杆菌属之菌种，尤其是路氏乳杆菌、路氏乳杆菌 RC-14、加氏乳杆菌、类干酪乳杆菌、类干酪乳杆菌Lbp PB01、嗜酸乳杆菌、嗜酸乳杆菌Lba EB01、嗜酸乳杆菌Lba EB02、卷曲乳杆菌CTV05、发酵乳杆菌RC-14、发酵乳杆菌B-54、植物 乳杆菌、植物乳杆菌Lbpl PB02、乳杆菌Lbxx EB03、乳杆菌Lbxx PB03、鼠李糖乳杆菌、鼠李 糖乳杆菌GR-I所组成的组。在月经结束时，导入该递送系统之后，完成乳杆菌的缓慢释放。因此，会提供使用 这类健康促进物质最有利的时间，以及最适切的治疗效果。此外，这样子周期性地使用这些 物质，会是最有益的，并为最佳的临床惯例。装置的制造可通过任何已知的技术，制造根据本发明之药物递送系统。可将治疗活性剂与核 心或膜材料混合，通过模塑、射出(injection)成形、旋转/射出成形、铸造、挤压，如共挤、 涂布挤压和/或掺挤或其它适当的方法，加工成想要的形状。可根据已知的方法，将膜层施 用在核心上，像是通过机械延伸，或通过加压气体，例如通过空气，在适当的溶剂(例如像 是环己烷、二甘二甲醚(diglyme)、丙醇、异丙醇或溶剂之混合物)中膨胀，延伸预制、形成 管状的膜，或通过挤压、模塑、喷洒或浸渍。可通过使用已知的方法，通过具有治疗活性或促 进健康之物质的颗粒、微粒、结晶、微晶、粉末或悬浮液，将核心的表面和/或膜或膜其中之 一包裹、涂布、洒粉或整平，例如通过以该物质在适当溶剂中之悬浮液喷洒整个递送系统或其一部分，即核心或隔间，或通过将该系统浸在这类悬浮液中。亦可将具有治疗活性或促进 健康之物质混合或悬浮于在技术领域中已知的载剂材料中，例如聚硅氧油或硬脂肪或其它 包胶材料，然后将其涂抹于核心或膜的表面，或核心表面上的沟槽内，而最后，若需要可覆 盖外膜。在芬兰专利FI 97947中揭示了特别适合的制备方法。该专利揭示挤压技术，其中 以外膜涂布含有活性成分之预制棒。将治疗活性剂混合到核心基质聚合物组合物内，并通 过使用已知的挤压方法，加工成想要的形状和大小。然后可通过将核心送进挤压机，将膜层 施用在经预制之核心上，接着是另一个核心或没有任何活性成分的核心，即通过安慰剂隔 间，或通过充满空气的空间，其在挤压加工的期间充满膜材料，而形成隔离膜。亦可通过共 挤同时制备装载药物的核心和膜层。可将通过上述方法获得，并包括核心或被膜包裹之核心的纤维或线，切成具有所 需长度的片段，并可以任何适当的方式组装每一段，形成具有适合放在阴道内之形状、尺寸 的装置。隔间的大小和长度可以是相同或不同的。当该递送系统由两个或多个隔间组成时， 该隔间之位置可以是彼此相邻、肩并肩或一个在另一个上。可将隔间组装在另一个隔间上， 或在另一个隔间的表面上，特别是若前一个隔间相对上比另一个隔间小。隔间可围绕另一 个隔间的表面，或可组装在另一个隔间表面上的沟槽中。可以或可以没有通过膜或通过惰 性安慰剂隔间，将隔间彼此隔开。该装置可具有许多形状，例如各种连续、弯曲的形状，如环 状、环形、卵形、螺旋形、椭圆形、环型以及类似者。该装置之横切面可能有几乎任何形状，且 其可能是例如圆形、卵形、扁平的、椭圆形、星形以及类似者。可使用偶联方法，将纤维或断片的末端连接在一起，形成药物递送装置，该偶联方 法可以是在技术领域中已知用来将材料或结构结合或连接在一起的任何方法、机制、装置 或材料。偶联可包括例如溶剂结合、黏合剂连接、热融合、热结合、压力以及类似者。当使用 溶剂时，以有机溶剂将断片的末端弄湿，使得表面摸起来黏黏的，此时使表面接触，然后结 合并黏合成流动_密封的联合。可通过在断片的至少一端涂抹黏合剂或密封胶，然后使末 端接触，或通过将纤维放在升高温度(例如大约40°C以上的温度)的模型中，在纤维末端之 间注射熔化的高密度聚乙烯，并冷却所制备之环，将纤维的末端连接在一起，或通过焊接将 纤维的末端连接在一起。亦可通过使用以任何惰性、生物可兼容之材料制成的塞子或栓(其不允许活性材 料的运送)，将管状隔间连接成密封的系统。适当之不可通透材料的实例为金属，如金、银或 银合金、玻璃或陶瓷材料，以及适当的聚合物。若需要，可使用生物可兼容的黏合剂，使塞子 或栓与该隔间有优选的密封或优选的黏合。递送系统亦可包括基本上惰性的支撑工具，其由生物可相容，并可在阴道中盛行 的条件下保持足够时间不改变的材料制成。”基本上惰性的” 一词意指在该关系中，活性剂 不能以任何实质的程度扩散，或以任何其它的方式从核心移动至支撑工具。适当的支撑材 料是例如交联橡胶，像是例如天然橡胶、丁基橡胶和聚二甲基硅氧烷弹性体、有弹性之热塑 性树脂，如乙烯乙酸乙酯(EVA)、热塑性聚合物，如苯乙烯共聚物、聚氨酯、热塑性聚烯烃和 惰性、生物可相容之金属。可以简单已知的方式制备支撑工具。例如，可在模型中压紧适当的聚合材料，或挤 出以形成具有适当直径之棒状构件，接着将挤出物切成具有适当长度的小段，然后硫化成想要的、基本上环状的形状。支撑构件可以是实心材料或中空的。亦可在预制之封闭、连续的支撑构件上，以多层或涂膜之形式，组装一或多个环组 件、膜或核心。例如，可通过将经细磨或均勻微粒化的活性物质并入聚合物组合物中，形成 悬浮液，然后通过使用已知的技术，如喷洒、浸渍或多色射出成形技术，将其涂抹在支撑工 具上成为一层，并通过已知的方法硫化，制备含有药物的核心。可以类似之方式组装膜。或者，可将中空、像袖子的核心安置在棒状支撑工具上，优选的是通过先使直径增大至某种程度，随后简单地将其等滑到支撑工具上，或将支撑工具插入中空的核心内。当 该核心为基于聚硅氧之聚合物或交联橡胶时，可通过例如在适当的有机溶剂中膨胀而发生 该增大，然后将已经膨胀的本体套在支撑工具上。此时溶剂蒸发，而核心便紧贴在支撑工具 上。另外，可利用适当的装置，或通过使用例如加压气体，以机械方式拉伸管状的核心，并使 支撑工具穿过拉伸状态的核心。当中断该拉伸力量时，像袖子的本体便紧贴在支撑工具上。 可通过将适当的聚合物管放在个别的核心或棒状的递送系统上，使用例如溶剂膨胀或机械 拉伸来组装膜。最后，通过使用已知的技术，连接如此获得之棒或线的末端。可按照需要制造任何尺寸的根据本发明之递送系统，精确的大小将视哺乳动物和 特殊应用而定。实际上，对于女人，外环直径典型地是从35到70毫米，优选的是从35到58 毫米，或从45到65毫米，而更佳的是从50到58毫米。横切面直径典型地是从1到10毫 米。在特定的具体实施方案中，横切面直径是在2到6毫米之间，在特殊之具体实施方案中， 在大约3. 0到5. 5毫米之间，且在另一具体实施方案中，在大约3. 5到4. 5毫米之间，而在 另一具体实施方案中，在4. 0到5. 0毫米之间。选择药物递送系统之核心的长度，以提供所需的性能。核心长度的比例会视特殊 之治疗应用，包括欲递送之每种药物的想要比例和剂量而定。含有药物之隔间的长度，可能 是例如从3到160毫米，或高达该递送系统的全长。每个隔开含有药物之核心的安慰剂隔 间的长度，通常可在2到110毫米之间改变，并视材料之性质及其防止活性材料渗透的能力 而定。最理想的安慰剂隔间完全防止了活性物质的混合，其可能在其它方面扰乱了释放模 式。隔离膜的厚度可以是大约0. 2到5毫米。含有活性物质的层可具有0. 1到5. 0毫 米之厚度，且优选的是0. 2到3. 5毫米。膜的厚度是从0. 1到1. 0毫米，优选的是0. 2到 0. 6毫米。实验部分药物释放测试如下在试管内测量药物从装置中释放之速率以不锈钢夹垂直夹住递送系统，并 将夹子和装置放在含有250毫升或更少介质的玻璃瓶中。在37°C IOOrpm的振荡水浴中摇 动该玻璃瓶。按照预定的时间间隔，取回溶解介质，并以新鲜的溶解介质代替，然后通过使 用标准HPLC方法，分析经释放药物的量。选择溶解介质的浓度和更换介质(取回和代替) 的时机，而得以在测试期间维持沉降条件。选择采样的频率，以便保持在介质中的沉降条 件。通过下列非限制性实施例，进一步解释本发明以及所测量到的释放速率(其在预 期的水平下)。根据在技术领域中已知并在专利申请案中描述的标准技术，制造本实施例之递送系统。将治疗活性剂混合到聚合物组合物内，并通过使用已知的方法，加工成想要的形状。 根据已知的方法，制造膜并组装在核心上，如通过在适当的溶剂(例如像丙醇、异丙醇)中， 扩展预制、形成管状的膜，或通过使用在芬兰专利FI97947中描述的涂布挤压或共同挤压 方法。根据该方法，将每个核心送进挤压机，接着是充满空气的空间或没有任何活性成分的 另核心。通过使用塞子或密封胶，将所建造之棒(其包括核心和膜)的末端连接在一起。优 选的是使用二氧化硅作为填料。实施例1同时投与屈螺酮、雌二醇和四氢叶酸盐的递送系统制备包括目的释放速率为1. 6毫克/天之屈螺酮，以及目的释放速率为120微克/ 天之雌二醇的装置。含有屈螺酮的核心，由含有PEO-b-PDMS共聚物(聚合物总量的25重 量％ )和PDMS构成，且该核心之长度为100毫米。第二个包括雌二醇的核心，由PEO-b-PDMS 共聚物(聚合物总量的24重量％)和PDMS构成，且长度为25毫米。核心的外径为3.0毫 米。加入两个安慰剂隔间(其由PDMS构成，且长度为20和25毫米)，隔开含有药物的核 心。在核心中屈螺酮和雌二醇的内含量，分别为40重量％和18重量％。以PEO-b-PDMS共 聚物(15重量％)和PDMS(85重量％)制造包括4重量％之四氢叶酸盐的膜。膜管的壁为 0. 25毫米，内径为2. 85-2. 9毫米，且外径为3. 35-3. 4毫米。通过挤压制造核心和形成管状 的膜。通过先在丙醇中使膜膨胀，以该膜涂布核心。通过使用聚乙烯塞子，将递送硅统的末 端连接成环。实施例2同时投与屈螺酮、雌二醇半水合物和聚乳酸的递送系统制备包括目的释放速率为5. 0毫克/天之屈螺酮，以及目的释放速率为150微克/ 天之雌二醇半水合物的装置。第一个包括屈螺酮(38重量％ )之核心，由PEO-b-PDMS(聚 合物总量的45重量％)和PDMS构成，且该核心之长度为130毫米。第二个包括雌二醇(20 重量％ )的核心，由PEO-b-PDMS (聚合物总量的40重量％ )和PDMS构成，且长度为10毫 米。核心的外径为3. 6毫米。加入由PDMS构成的惰性核心，得到具有总长度180毫米之棒 子。以由含有10重量％聚乳酸之PE0-b-PDMS/PDMS(按60 40之比例)构成的膜包裹核 心部分。通过使用共同挤压，将膜层涂抹在预制的核心上。在加工期间，通过以膜材料充满， 在含有药物的核心之间留下3毫米之空间，如此形成隔离膜。膜壁的厚度为0. 3毫米，管的 内径为3. 4毫米，而外径为4. 0-4. 05毫米。实施例3同时投与屈螺酮和雌二醇的递送系统制备包括目的释放速率为3. 0毫克/天之屈螺酮，以及目的释放速率为100微克/ 天之雌二醇的装置。第一个包括屈螺酮(35重量％ )之核心，由PE0-b-PDMS(聚合物总量 的41重量％ )和PDMS构成，且该核心之长度为130毫米。第二个包括雌二醇(18重量％ ) 的核心，由PE0-b-PDMS (聚合物总量的25重量％ )和PDMS构成，且长度为10毫米。核心 的外径为3. 6毫米。加入由PDMS构成的惰性核心，得到具有总长度170毫米之棒子。以 由PE0-b-PDMS/PDMS(按35 65之比例)构成的膜包裹核心部分。通过使用共同挤压，将 膜层涂抹在预制的核心上。在加工期间，通过以膜材料充满，在含有药物的核心之间留下3 毫米之空间，如此形成隔离膜。膜壁的厚度为0. 35毫米，管的内径为3. 45毫米，而外径为4. 15-4. 2 毫米。实施例4 同时投与屈螺酮、乙炔雌二醇和乳杆菌的递送系统制备包括目的释放速率为0. 5毫克/天之屈螺酮，以及目的释放速率为20微克/ 天之乙炔雌二醇的装置。第一个包括屈螺酮(28重量％)之核心，由PEO-b-PDMS(聚合物总 量的34重量％ )、PDMS和二氧化硅构成，且该核心之长度为80毫米。第二个包括乙炔雌二 醇的核心，由PE0-b-PDMS(聚合物总量的10重量％ )和PDMS构成，且该核心之长度为15毫 米。通过惰性安慰剂核心分开这些核心，该惰性安慰剂核心由基于硅氧烷之弹性体构成，其 包括与硅氧烷之硅原子附接的3，3，3-三氟丙基基团(三氟丙基取代的程度为49. 5% )，该 核心之长度为10毫米和60毫米。核心的外径为2. 6-2. 7毫米。以由PEO-b-PDMS/PDMS (按 10 90之比例)构成的膜包裹核心。膜壁的厚度为0.32毫米，管的内径为2. 35毫米，而 外径约为3毫米。利用硅胶将递送系统的末端连接在一起，形成封闭环状的系统。以嗜酸 乳杆菌的薄层涂布膜的外表面。实施例5同时投与屈螺酮、乙炔雌二醇和乳杆菌菌种之组合的递送系统第一个包括屈螺酮(30重量％ )之核心，由PE0-b-PDMS(聚合物总量的34重 量％ )、PDMS(聚合物总量的34重量％ )和二氧化硅构成，且该核心之长度为170毫米。以 由PEO-b-PDMS/PDMS (按50 50之比例)构成的膜包裹该核心。膜壁的厚度为0. 45毫米， 而膜包裹核心之外径为4. 9毫米。通过使用黏合剂，将膜_核心系统的末端连接在一起，成 为封闭的递送系统。第二个核心包括乙炔雌二醇的圆盘，被PDMS膜包裹。该核心之直径为 4毫米，且厚度为2毫米。膜壁的厚度为0.4毫米。通过使用黏合剂，将第二个核心固定在 屈螺酮环的表面上。最后以悬浮于硬脂肪(Witepsol )中之加氏乳杆菌和鼠李糖乳杆菌 GR-I颗粒的混合物轻轻地涂布该递送系统，得到薄涂膜。平均释放速率，屈螺酮为2毫克/ 天，而乙炔雌二醇为14微克/天。实施例6同时投与屈螺酮、乙炔雌二醇和乳杆菌的递送系统制备包括目的释放速率为2. 5毫克/天之屈螺酮，以及目的释放速率为15微克/ 天之乙炔雌二醇的装置。第一个包括屈螺酮(30重量％)之核心，由PEO-b-PDMS(聚合物总 量的45重量％ )和PDMS构成，且该核心之长度为120毫米。第二个包括乙炔雌二醇(10重 量％ )之核心，由PDMS构成，且该核心之长度为20毫米。该核心之外径为3. 5毫米。加入 8毫米和10毫米之惰性核心，其由PDMS构成，以分开含有药物的核心。以由PE0-b-PDMS/ PDMS(按30 70之比例)构成的膜包裹核心部分。膜壁之厚度为0.3毫米，该管之内径 为3. 3-3. 35毫米，且外径为3. 9-3. 95毫米。通过使用玻璃塞子将递送系统之末端连接在 一起，成为封闭的系统，最后将该系统浸于路氏乳杆菌RC-14的悬浮液中，得到薄涂膜。实施例7同时投与屈螺酮、雌二醇半水合物和乳杆菌的递送系统第一个包括屈螺酮(10重量％)之核心，由PE0-b-PDMS(聚合物总量的36重 量％ )、PDMS(聚合物总量的30重量％ )和二氧化硅构成，且该核心之长度为160毫米。第 二个包括雌二醇半水合物(10重量％ )之核心，由PDMS构成。该核心具有160毫米之长度和2毫米之直径，其附接在屈螺酮核心的内表面。以由PEO-b-PDMS/PDMS(按55 45之比 例)构成的膜包裹该核心。膜壁的厚度为0. 45毫米。包裹核心之膜的外径为4. 9毫米。通 过使用聚硅氧黏合剂，将膜-核心系统的末端连接在一起，成为封闭的递送系统。以机械方 式将悬浮于硬脂肪(Witepsol )中的路氏乳杆菌RC-14之颗粒；20毫克悬浮液(其10 重量％包括冷冻干燥之乳杆菌和赋形剂-例如冷冻干燥保护剂的混合物)附接至在该递送 系统表面中的沟槽。平均释放速率，屈螺酮为3毫克/天，而雌二醇为70微克/天。乳杆 菌的释放速率为106CFU。 虽然已经从特殊具体实施方案和申请的观点描述了本发明，但本领域普通技术人 员可根据该教导，在不违背本请求之发明的精神，或超过其范围的额外具体实施方案和修 改。因此，应了解在本文中通过实施例提供的说明，有助于理解本发明，且不应将其解释成 对其范围的限制。
权利要求
一种用于供在一段延长期间内控制释放治疗活性物质或其前药的阴道内递送系统，该系统包括至少一个隔间，该一或每个隔间包括核心和包裹该核心的膜，该核心和膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其特征在于至少一个隔间包括屈螺酮和至少一个隔间包括雌激素，包括雌激素的隔间可以是与包括屈螺酮的那个相同或不同。
2.权利要求1所述的阴道内递送系统，其特征在于该隔间之一包括屈螺酮与雌激素的 混合物。
3.权利要求1所述的阴道内递送系统，其特征在于该递送系统包括至少一种能够提供 和/或促进针对细菌和真菌感染的保护和/或促进针对性传播病的保护的物质。
4.权利要求3所述的阴道内递送系统，其基本上由一个包括屈螺酮与雌激素之混合物 的隔间构成，其中该膜包括至少一种能够提供和/或促进针对细菌和真菌感染的保护，和/ 或促进针对性传播病的保护的物质。
5.权利要求3所述的阴道内递送系统，其基本上由一个包括屈螺酮与雌激素之混合物 的隔间构成，其中该核心包括至少一种能够提供和/或促进针对细菌和真菌感染的保护， 和/或促进针对性传播病的保护的物质。
6.权利要求3所述的阴道内递送系统，其基本上由两或多个隔间构成，其中至少一个 隔间包括屈螺酮而另一个隔间包括雌激素或屈螺酮与雌激素之混合物，或至少一个隔间包 括雌激素而另一个隔间包括屈螺酮与雌激素之混合物，且其中至少一个核心的膜包括至少 一种能够提供和/或促进针对细菌和真菌感染的保护，和/或促进针对性传播病的保护的 物质。
7.权利要求3所述的阴道内递送系统，其基本上由两或多个隔间构成，其中至少一个 隔间包括屈螺酮而另一个隔间包括雌激素或屈螺酮与雌激素之混合物，或至少一个隔间包 括雌激素而另一个隔间包括屈螺酮与雌激素之混合物，且其中至少一个隔间包括至少一种 能够提供和/或促进针对细菌和真菌感染的保护，和/或促进针对性传播病的保护的物质。
8.权利要求1-7所述的阴道内递送系统，其特征在于该雌激素是选自由雌二醇、乙炔 雌二醇、雌二醇酯、雌二醇半水合物、雌二醇氨基磺酸酯、雌三醇琥珀酸酯和偶联的雌激素， 包括偶联的马雌激素，如雌固酮硫酸酯、17 0 -雌二醇硫酸酯、17 a -雌二醇硫酸酯、马烯雌 酮(equilin)硫酸酯、17 0 - 二氢马烯雌酮硫酸酯、17 a - 二氢马烯雌酮硫酸酯、马萘雌酮 (equilenin)硫酸酯、17 0 - 二氢马萘雌酮硫酸酯和17 a - 二氢马萘雌酮硫酸酯及其混合物 所组成的组。
9.权利要求8所述的阴道内递送系统，其特征在于该雌激素为雌二醇、雌二醇半水合 物、雌二醇戊酸酯、雌二醇琥珀酸酯、雌二醇苯甲酸酯、乙炔雌二醇或雌二醇氨基磺酸酯。
10.权利要求3至9中任一项所述的阴道内递送系统，其特征在于该能够提供和/或促 进针对细菌和真菌感染之保护和/或促进针对性传播病之保护的物质是选自由抗微生物 物质、抗真菌物质、抗细菌物质、抗病毒物质、维生素、矿物质、酶、辅酶、辅因子、微生物、有 机酸、益生细菌、以及从天然来源中提取的各种分子，如氨基酸、多糖类、肽、天然存在之激 素和生化中间物所组成的组。
11.权利要求10所述的阴道内递送系统，其特征在于该能够提供和/或促进针对细 菌和真菌感染之保护，和/或促进针对性传播病之保护的物质是选自由乳酸、聚乳酸、乙 醇酸、聚乙醇酸、卡伯波(carbopol)、聚卡波菲(polycarbophil)、抗坏血酸、D-泛酸、叶酸及其还原形式，尤其是四氢叶酸盐和叶酸的代谢产物，优选的是5-甲基_6(S)_四氢 叶酸及其盐类，如碱土金属盐类，尤其是钙盐(Metafolin))、反丁烯二酸、苯甲酸、对-氨 基苯甲酸、藻酸、山梨酸、酒石酸、乙二胺四乙酸及这些酸的盐类、烟碱酰胺、双歧杆菌属 (Bifidobacterium)菌种、乳杆菌属菌种，例如路氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)、路氏 乳杆菌 RC-14、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)、链状乳杆菌(Lactobacillus catenaforme)、类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、类干酪乳杆菌 Lbp PB01、干 酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、嗜酸乳杆 菌Lba EB01、嗜酸乳杆菌Lba EB02、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、卷曲乳杆 菌 CTV05、唾液乳杆菌(Lactobacillussalivarius)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、 发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)、发酵乳杆菌RC-14、发酵乳杆菌B-54、植物乳杆菌 (Lactobacillusplantarum)、植物乳杆菌Lbpl PB02、乳杆菌Lbxx EB03、乳杆菌Lbxx PB03、 鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、鼠李糖乳杆菌GR-1、以及其它基本上具有相同 特性的乳杆菌属或菌种、辛苯聚醇-9(0ct0Xyn0l-9)、氯己定(chlorhexidine)、苯扎氯铵 和壬苯聚醇_9 (nonoxynol-9)、或其至少两者的组合所组成的组。
12.权利要求1-11所述的阴道内递送系统，其特征在于该聚合物组合物是选自由聚二 甲基硅氧烷、经修饰之聚二甲基硅氧烷、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯、聚丙烯、 丙烯酸聚合物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨酯、聚(甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚 (甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)、聚羟基烷酸酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、亲水性聚合物，如 亲水性水凝胶、交联之聚乙烯醇及其组合所组成的组。
13.权利要求1-11所述的阴道内递送系统，其特征在于该聚合物组合物是选自由下列 所组成的组_包括聚(二甲基硅氧烷)的弹性体组合物，_包括基于硅氧烷之弹性体的弹性体组合物，该弹性体包括与硅氧烷单元之硅原子附 接的3，3，3-三氟丙基基团，_包括聚(环氧烷)基团的弹性体组合物，该聚(环氧烷)基团作为通过硅-碳键连接 至聚硅氧烷单元且末端为烷氧基的接枝物或嵌段物(block)存在，和这些形式之混合物，以及_至少其两者之组合。
14.权利要求13所述的阴道内递送系统，其特征在于在该聚合物组合物中，包括聚(环 氧烷)基团之聚二甲基硅氧烷的量为聚合物总量的5到80重量％。
15.权利要求13或14所述的阴道内递送系统，其特征在于该聚(环氧烷)基团为聚 (环氧乙烷)基团。
16.权利要求13所述的阴道内递送系统，其特征在于在该基于硅氧烷之弹性体中，附 接在该硅氧烷单元之硅原子上的1到大约50%取代基为3，3，3_三氟丙基基团。
17.权利要求1-3和6-16中任一所述的阴道内递送系统，其特征在于在该包括两个或 多个隔间的系统中，至少两个该隔间是彼此相邻的。
18.权利要求1-3和6-16中任一所述的阴道内递送系统，其特征在于在该包括两个或 多个隔间的系统中，至少两个该隔间是通过惰性空间隔开的，该惰性空间基本上由相同或不同的聚合物组合物组成。
19.权利要求1至3和6-16中任一所述的阴道内递送系统，其特征在于在该包括两个 或多个隔间的系统中，至少两个该隔间系通过隔离膜隔开，该隔离膜基本上由相同或不同 的聚合物组合物组成。
20.权利要求1-19中任一项所述的阴道内递送系统，其特征在于该膜包括至少两层， 每层由相同或不同的聚合物组合物组成。
21.权利要求3-20项中任一项所述的阴道内递送系统，其特征在于该至少一个膜的表 面包括能够提供和/或促进针对细菌和真菌感染之保护，和/或促进针对性传播病之保护 的物质。
22.提供和/或促进雌性哺乳动物针对阴道细菌和真菌感染之保护，和/或促进针对性 传播病之保护的方法，其通过使用欲以在避孕或激素置换疗法中所需水平控制释放屈螺酮 和雌激素的阴道内递送系统进行，所述方法包括下述步骤在雌性阴道内定位所述递送系 统和在阴道内保持该系统一段延长期间，优选至少约21天，其中所述递送系统还任选地释 放足量的物质，该物质能够提供和/或促进针对细菌和真菌感染之保护，和/或促进针对性 传播病之保护。
全文摘要
本发明是关于用于供控制释放屈螺酮(drospirenone)和雌激素的阴道内递送系统，其可视需要亦包括一或多个能够提供和/或提高对细菌和真菌感染的保护，和/或提高对性传播病的保护的具有治疗活性或促进健康之物质。该递送系统由一或多个隔间(2，4，5)组成，而各隔间包括核心(7)和包裹该核心的膜(3)，该核心和膜基本上是由相同或不同的聚合物组合物组成，其中至少一个隔间包括屈螺酮且至少一个隔间(其可以是与包括屈螺酮的那个相同或不同的)包括雌激素或屈螺酮与雌激素之混合物，且其中该膜或该膜之表面或至少一个核心包括该具有治疗活性或促进健康的物质。
文档编号A61K9/00GK101873850SQ200880117430
公开日2010年10月27日 申请日期2008年11月19日 优先权日2007年11月22日
发明者克里斯丁·塔林, 安迪·凯内南, 弗拉迪米尔·黑尼斯, 斯万特·霍尔姆伯格, 汉努·尼坎德 申请人:拜耳先灵医药公司